Cefalosporinas na era da resistência antimicrobiana: poucas classes de antibióticos representam de forma tão clara a engenhosidade científica e, ao mesmo tempo, a vulnerabilidade da medicina moderna. Desde sua descoberta nas águas da Sardenha, em 1945, até as mais recentes moléculas sideróforos como o cefiderocol, as cefalosporinas foram moldadas para enfrentar patógenos cada vez mais resistentes. Hoje, com o aumento alarmante de Klebsiella pneumoniae e E. coli produtoras de ESBL, e a ameaça constante do MRSA e dos Enterobacterales resistentes a carbapenêmicos, os profissionais de saúde precisam entender não apenas o passado glorioso desta classe, mas sobretudo seus limites e novas fronteiras terapêuticas. Este artigo traz uma análise crítica e prática para apoiar o controle de infecção hospitalar, a decisão clínica no uso racional de antimicrobianos e a preservação da eficácia das cefalosporinas.

As cefalosporinas representam uma das classes de antibióticos mais prescritas e clinicamente indispensáveis em todo o mundo, constituindo uma pedra angular no tratamento de infecções bacterianas, especialmente no ambiente hospitalar (Ref. 1). Desde a sua descoberta, há quase oito décadas, essa família de fármacos tem se expandido e evoluído através de uma engenharia molecular brilhante, adaptando-se para combater um espectro cada vez maior de patógenos. No entanto, essa trajetória de sucesso é hoje confrontada pelo desafio mais premente da medicina moderna: a crescente e implacável onda de resistência antimicrobiana (Ref. 2, 3). O aumento alarmante na prevalência de bactérias resistentes às cefalosporinas de espectro estendido, documentado globalmente e em ascensão nos Estados Unidos e em outras nações, ameaça reverter décadas de progresso terapêutico e coloca em xeque a utilidade clínica desta classe vital de antimicrobianos (Ref. 4, 5).

Este artigo se propõe a realizar uma análise aprofundada e crítica da evolução das cefalosporinas na era da resistência, traçando sua jornada desde a estrutura química fundamental até as inovações terapêuticas mais recentes, como as combinações com inibidores de beta-lactamase e os agentes ativos contra MRSA. Como uma classe de fármacos com uma história tão rica continua a se reinventar para enfrentar os patógenos mais desafiadores do século XXI? Esta é a questão central que guia nossa exploração, destinada a armar os profissionais de saúde com o conhecimento necessário para navegar no complexo cenário das infecções hospitalares contemporâneas.

Perguntas Frequentes sobre Cefalosporinas para Profissionais de Saúde

Questões Gerais e Conceitos Fundamentais

1. O que são cefalosporinas e qual o seu mecanismo de ação? As cefalosporinas são antibióticos beta-lactâmicos que atuam inibindo a síntese da parede celular bacteriana, ligando-se às proteínas de ligação à penicilina (PBPs). Isso resulta na lise e morte da bactéria. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
2. Como as cefalosporinas são classificadas? Elas são classificadas em cinco gerações, com base em seu espectro de atividade antimicrobiana, estabilidade contra beta-lactamases e penetração em diferentes tecidos. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
3. Qual a importância do anel beta-lactâmico na ação das cefalosporinas? O anel beta-lactâmico é a porção central da molécula responsável pela atividade antibacteriana. A sua integridade é essencial para a ligação às PBPs. Enzimas bacterianas chamadas beta-lactamases podem clivar este anel, inativando o antibiótico. Referência: Betalactamases: classificação e opções terapêuticas. – Instituto CCIH+
4. O que significa “geração” no contexto das cefalosporinas? As “gerações” representam uma evolução no espectro de ação. Geralmente, da primeira para a terceira geração, há um aumento da atividade contra bactérias Gram-negativas e uma diminuição da atividade contra cocos Gram-positivos. A quarta geração recupera uma boa ação contra Gram-positivos e amplia o espectro contra Gram-negativos, e a quinta geração tem como principal característica a atividade contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). Referência: Cefalosporinas: um resumo para médicos – Sanarmed
5. Qual a relevância da farmacocinética e farmacodinâmica (PK/PD) na escolha de uma cefalosporina? A análise de PK/PD é crucial para otimizar a eficácia e minimizar a resistência. Para os beta-lactâmicos, como as cefalosporinas, o parâmetro mais importante é o tempo em que a concentração do fármaco no local da infecção permanece acima da Concentração Inibitória Mínima (CIM) do patógeno (%T>CIM). Referência: Terapia antimicrobiana sem segredos: os princípios que salvam vidas e evitam resistência
6. As cefalosporinas são consideradas bactericidas ou bacteriostáticas? As cefalosporinas são agentes bactericidas, pois causam a morte das bactérias ao interferir na síntese da parede celular. Referência: Cefalosporinas – Doenças infecciosas – Manuais MSD edição para profissionais

Primeira Geração

7. Quais são os principais representantes das cefalosporinas de 1ª geração? Os principais exemplos são a Cefalexina (via oral) e a Cefazolina (via parenteral). Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
8. Qual o espectro de ação da 1ª geração? Possuem excelente atividade contra cocos Gram-positivos (como Staphylococcus aureus sensível à meticilina e Streptococcus spp.) e atividade modesta contra alguns bacilos Gram-negativos, como E. coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis de origem comunitária. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
9. Quais as principais indicações clínicas para as cefalosporinas de 1ª geração? São indicadas para profilaxia cirúrgica, infecções de pele e partes moles não complicadas e infecções do trato urinário (ITU) não complicadas causadas por patógenos sensíveis. Referência: Cefalosporinas: um resumo para médicos – Sanarmed
10. Por que a Cefazolina é a droga de escolha para profilaxia cirúrgica em muitos procedimentos? Devido ao seu espectro de ação focado nos principais patógenos de sítio cirúrgico (cocos Gram-positivos da pele), meia-vida adequada, baixo custo e menor indução de resistência quando comparada a cefalosporinas de espectro mais amplo. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
11. As cefalosporinas de 1ª geração penetram no Sistema Nervoso Central (SNC)? Não, elas não atingem concentrações terapêuticas no líquido cefalorraquidiano (LCR) e, portanto, não devem ser utilizadas para tratar meningites. Referência: Cefalosporinas.pdf – Cremal

Segunda Geração

12. Quais são os principais exemplos de cefalosporinas de 2ª geração? Cefuroxima (parenteral e oral) e Cefoxitina (parenteral). Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
13. Qual a principal diferença no espectro da 2ª geração em relação à 1ª? Elas mantêm a atividade contra Gram-positivos (embora um pouco menor que a 1ª geração) e possuem um espectro ampliado contra Gram-negativos. Algumas, como a Cefoxitina, também possuem atividade contra bactérias anaeróbias, como o Bacteroides fragilis. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
14. Em que situações clínicas as cefalosporinas de 2ª geração são utilizadas? São usadas em infecções polimicrobianas leves a moderadas, como pé diabético, e em profilaxia de cirurgias colorretais e ginecológicas (Cefoxitina) devido à sua cobertura anaeróbica. A Cefuroxima é uma opção para infecções respiratórias comunitárias. Referência: Cefalosporinas – Doenças infecciosas – Manuais MSD edição para profissionais
15. A Cefoxitina pode ser usada no tratamento de infecções por enterobactérias produtoras de AmpC? Não, a Cefoxitina é um forte indutor da enzima AmpC e é hidrolisada por ela, sendo ineficaz. No entanto, a resistência à Cefoxitina no antibiograma pode ser um indicador fenotípico da produção de AmpC. Referência: Como tratar infecções por bactérias produtoras de ESBL ou AmpC? atualidade e perspectivas – Instituto CCIH+

Terceira Geração

16. Quais são as cefalosporinas de 3ª geração mais utilizadas? Ceftriaxona e Cefotaxima (sem atividade anti-Pseudomonas) e Ceftazidima (com atividade anti-Pseudomonas). Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
17. Qual a principal característica do espectro de ação da 3ª geração? Possuem um espectro de ação ainda mais amplo contra bacilos Gram-negativos, incluindo maior estabilidade contra algumas beta-lactamases. No entanto, a atividade contra Staphylococcus aureus é significativamente menor que a da 1ª geração. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
18. Para quais tipos de infecções as cefalosporinas de 3ª geração são indicadas? São usadas para tratar infecções graves, como pneumonias hospitalares, meningites bacterianas (Ceftriaxona, Cefotaxima), pielonefrite e sepse de foco não definido. A Ceftazidima é uma opção para infecções por Pseudomonas aeruginosa. Referência: Resumo sobre Cefalosporinas: definição, gerações e mais! – Estratégia MED
19. Por que o uso indiscriminado de cefalosporinas de 3ª geração é uma preocupação para a CCIH? O uso excessivo seleciona bactérias produtoras de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL) e AmpC, além de poder levar a surtos de Clostridioides difficile. A pressão seletiva é um dos principais motores da resistência antimicrobiana no ambiente hospitalar. Referência: Como tratar infecções por bactérias produtoras de ESBL ou AmpC? atualidade e perspectivas – Instituto CCIH+
20. Ceftriaxona pode ser usada em neonatos? Não, a Ceftriaxona não deve ser usada em neonatos, especialmente prematuros, devido ao risco de deslocamento da bilirrubina da albumina sérica, podendo causar kernicterus, e pela formação de precipitados com soluções contendo cálcio. A Cefotaxima é uma alternativa mais segura nesta população. Referência: Análise da Diretriz Nacional para Implantação de Programa de Gerenciamento de Antimicrobianos em Serviços de Neonatologia e Pediatria (2025)
21. Qual a diferença de espectro entre Ceftriaxona e Ceftazidima? A Ceftriaxona tem melhor cobertura para pneumococos e outros Gram-positivos, sendo preferida em pneumonias e meningites. A Ceftazidima tem atividade fraca contra Gram-positivos e pneumococo, mas é ativa contra Pseudomonas aeruginosa, sendo uma opção para infecções causadas por este agente. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana

Quarta Geração

22. Qual é o principal representante das cefalosporinas de 4ª geração? O Cefepime. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
23. Quais as vantagens do espectro do Cefepime? Combina a boa atividade contra Gram-positivos da 1ª geração com o amplo espectro contra Gram-negativos da 3ª geração, incluindo atividade anti-Pseudomonas. Além disso, é mais estável à hidrólise por beta-lactamases cromossômicas do tipo AmpC. Referência: IDSA 2024 – Antibióticos indicados contra Enterobacterales produtoras de ampC – Instituto CCIH+
24. Quando o Cefepime é uma boa escolha terapêutica? É uma excelente opção para o tratamento empírico de infecções hospitalares graves, como neutropenia febril, pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) e sepse, especialmente quando há risco de infecção por Pseudomonas aeruginosa ou enterobactérias produtoras de AmpC. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
25. O Cefepime é eficaz contra bactérias produtoras de ESBL? Apesar de alguns estudos mostrarem sensibilidade in vitro, o uso de Cefepime para tratar infecções graves por bactérias produtoras de ESBL é controverso devido ao “efeito inóculo”, onde a eficácia pode ser reduzida em infecções com alta carga bacteriana. Geralmente, os carbapenêmicos são preferidos. Referência: Como tratar infecções por bactérias produtoras de ESBL ou AmpC? atualidade e perspectivas – Instituto CCIH+
26. Quais os principais efeitos adversos associados ao Cefepime? A neurotoxicidade é um efeito adverso notável, especialmente em pacientes com insuficiência renal e em doses elevadas. Pode manifestar-se como confusão mental, mioclonias e até estado de mal epiléptico não convulsivo. O ajuste de dose para a função renal é mandatório. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana

Quinta Geração

27. Quais são as cefalosporinas de 5ª geração? A Ceftarolina e o Ceftobiprole. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
28. Qual a característica mais marcante da 5ª geração? A sua atividade contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), devido à alta afinidade pela PBP2a, que é a proteína alterada que confere resistência aos demais beta-lactâmicos. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
29. Em que cenários clínicos a Ceftarolina é indicada? É aprovada para o tratamento de infecções de pele e partes moles complicadas e pneumonia adquirida na comunidade (PAC). É uma alternativa à vancomicina ou linezolida para infecções por MRSA. Referência: Resumo sobre Cefalosporinas: definição, gerações e mais! – Estratégia MED
30. A Ceftarolina tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa? Não, a Ceftarolina não possui atividade significativa contra Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter spp. Seu espectro para Gram-negativos é semelhante ao da Ceftriaxona. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
31. O que são as novas combinações de cefalosporinas com inibidores de beta-lactamase? São novas drogas que combinam uma cefalosporina com um inibidor de beta-lactamase de nova geração, como Ceftazidima-Avibactam e Ceftolozano-Tazobactam. Elas foram desenvolvidas para combater bactérias multirresistentes, especialmente as produtoras de carbapenemases (KPC) e Pseudomonas aeruginosa com mecanismos de resistência complexos. Referência: A Era Pós-Carbapenêmicos: Novos Inibidores, Novas Esperanças no Combate à Resistência Bacteriana – Instituto CCIH+

Resistência Antimicrobiana

32. Qual o principal mecanismo de resistência às cefalosporinas? A produção de enzimas beta-lactamases, que hidrolisam o anel beta-lactâmico, é o mecanismo mais comum e clinicamente significativo. Referência: Betalactamases: classificação e opções terapêuticas. – Instituto CCIH+
33. O que são beta-lactamases de espectro estendido (ESBL)? São enzimas que conferem resistência a penicilinas, cefalosporinas de 1ª, 2ª e 3ª geração e ao aztreonam. Bactérias produtoras de ESBL, como E. coli e K. pneumoniae, são um grande desafio no ambiente hospitalar. Referência: Principais bactérias relacionadas às IRAS – YouTube
34. O que são beta-lactamases do tipo AmpC? São cefalosporinases cromossômicas (embora também possam ser plasmidiais) que, quando superexpressas, conferem resistência a cefalosporinas de 1ª, 2ª e 3ª geração, e cefamicinas (ex: Cefoxitina). São tipicamente produzidas por bactérias do grupo “SPACE” (Serratia, Providencia, Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter). Referência: IDSA 2024 – Antibióticos indicados contra Enterobacterales produtoras de ampC – Instituto CCIH+
35. Cefalosporinas de 3ª geração podem ser usadas para tratar infecções por bactérias produtoras de AmpC? Não. As cefalosporinas de 3ª geração são indutoras fracas de AmpC, mas são facilmente hidrolisadas pela enzima. Seu uso pode selecionar mutantes que superexpressam a AmpC, levando à falha terapêutica. Referência: IDSA 2024 – Antibióticos indicados contra Enterobacterales produtoras de ampC – Instituto CCIH+
36. Por que o Cefepime dentre as cefalosporinas é uma opção melhor para tratar infecções por bactérias produtoras de AmpC? O Cefepime é um indutor fraco da AmpC e, mais importante, é mais estável à hidrólise por essa enzima em comparação com as cefalosporinas de 3ª geração. Referência: IDSA 2024 – Antibióticos indicados contra Enterobacterales produtoras de ampC – Instituto CCIH+
37. O que são carbapenemases e como elas afetam o uso de cefalosporinas? Carbapenemases, como a KPC, são beta-lactamases potentes que inativam não apenas os carbapenêmicos, mas também quase todas as cefalosporinas. Infecções por bactérias produtoras de carbapenemases (CPE) exigem terapias com novas drogas, como Ceftazidima-Avibactam. Referência: A Era Pós-Carbapenêmicos: Novos Inibidores, Novas Esperanças no Combate à Resistência Bacteriana – Instituto CCIH+
38. Além da produção de enzimas, existem outros mecanismos de resistência? Sim, outros mecanismos incluem a alteração das PBPs (como no caso do MRSA), a redução da permeabilidade da membrana externa (porinas) e a presença de bombas de efluxo que removem o antibiótico de dentro da célula bacteriana. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana

Uso Clínico e Stewardship

39. Qual o papel do farmacêutico clínico no uso de cefalosporinas? O farmacêutico é fundamental no ajuste de dose para função renal e hepática, na monitorização de reações adversas (como neurotoxicidade do Cefepime), na verificação de interações medicamentosas e na orientação sobre a estabilidade e diluição dos medicamentos parenterais. Referência: Implementação de um programa de stewardship de antimicrobianos – YouTube
40. Qual a responsabilidade da enfermagem na administração de cefalosporinas? A enfermagem é responsável pela administração correta do medicamento (dose, via, horário), monitorização do paciente para detecção precoce de reações alérgicas ou adversas, e por garantir a correta diluição e tempo de infusão, que é crucial para a eficácia dos beta-lactâmicos. Referência: GUIA DE ANTIMICROBIANOS – Portal Saude Direta
41. Como o médico pode otimizar a prescrição de cefalosporinas? O médico deve escolher a cefalosporina com o espectro mais estreito possível que seja eficaz contra o patógeno suspeito ou identificado, prescrever a dose e o intervalo corretos, e reavaliar a terapia em 48-72 horas (timeout), com o objetivo de descalonar para um antibiótico de espectro mais estreito ou suspender, se não houver infecção bacteriana. Referência: Análise da Diretriz Nacional para Implantação de Programa de Gerenciamento de Antimicrobianos em Serviços de Neonatologia e Pediatria (2025)
42. O que é “descalonamento” e por que é importante? Descalonamento é a prática de substituir um antibiótico de largo espectro, usado na terapia empírica inicial, por um de espectro mais estreito assim que os resultados da cultura e do antibiograma estiverem disponíveis. Isso reduz a pressão seletiva, o risco de resistência, os efeitos colaterais e os custos. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
43. Qual o papel do gestor hospitalar no controle do uso de cefalosporinas? O gestor deve apoiar a implementação e manutenção de um programa de Gerenciamento do Uso de Antimicrobianos (Antimicrobial Stewardship), garantindo recursos para a CCIH e o laboratório de microbiologia, e promovendo uma cultura de uso racional de antimicrobianos na instituição. Referência: Implementação de um programa de stewardship de antimicrobianos – YouTube
44. Como o perfil de sensibilidade local (epidemiologia hospitalar) influencia a escolha da cefalosporina? Conhecer o perfil de sensibilidade dos patógenos mais comuns no hospital é essencial para a escolha da terapia empírica. Por exemplo, se a taxa de E. coli produtora de ESBL for alta, uma cefalosporina de 3ª geração pode não ser uma boa escolha empírica para sepse urinária. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
45. O que a classificação AWaRe da OMS diz sobre as cefalosporinas? A classificação AWaRe (Acesso, Observação, Reserva) busca orientar o uso racional. Cefalosporinas de 1ª geração (Cefalexina, Cefazolina) estão no grupo Acesso. As de 3ª e 4ª geração (Ceftriaxona, Cefepime) estão no grupo Observação, indicando que devem ser usadas com cautela para evitar o desenvolvimento de resistência. As novas combinações (Ceftazidima-Avibactam) estão no grupo Reserva. Referência: Classificação OMS de antibióticos – Lista AWaRe (Acesso, Observação, Reserva) – Instituto CCIH+
46. É necessário ajustar a dose das cefalosporinas em pacientes com insuficiência renal? Sim, a maioria das cefalosporinas é excretada primariamente pelos rins. Portanto, em pacientes com disfunção renal, a dose deve ser ajustada de acordo com o clearance de creatinina para evitar acúmulo e toxicidade (especialmente a neurotoxicidade do Cefepime). A Ceftriaxona é uma exceção parcial, pois possui dupla excreção (renal e biliar), não necessitando de ajuste na maioria dos casos. Referência: Cefalosporinas – Doenças infecciosas – Manuais MSD edição para profissionais

Segurança e Efeitos Adversos

47. Qual a incidência de alergia cruzada entre penicilinas e cefalosporinas? Historicamente, a taxa era estimada em 10%, mas estudos mais recentes mostram que é muito menor, em torno de 1-3%. O risco é maior entre penicilinas e cefalosporinas de 1ª geração devido à semelhança nas cadeias laterais. Para cefalosporinas de 3ª a 5ª geração, o risco é mínimo. Uma história de reação não-anafilática à penicilina não contraindica o uso de uma cefalosporina. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
48. Quais são os efeitos adversos mais comuns das cefalosporinas? Os mais comuns são reações gastrointestinais (diarreia, náuseas) e reações de hipersensibilidade (erupção cutânea). Referência: Cefalosporinas – Doenças infecciosas – Manuais MSD edição para profissionais
49. O uso de cefalosporinas pode levar à infecção por Clostridioides difficile? Sim, como outros antibióticos de amplo espectro, as cefalosporinas (especialmente as de 3ª geração) podem alterar a microbiota intestinal e são um fator de risco significativo para o desenvolvimento de diarreia e colite associadas ao C. difficile. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
50. Existe risco de toxicidade hematológica com o uso de cefalosporinas? Sim, embora raras, podem ocorrer leucopenia, trombocitopenia e anemia hemolítica (teste de Coombs positivo). Esses efeitos são mais comuns com o uso prolongado e em altas doses. Referência: Cefalosporinas – Doenças infecciosas – Manuais MSD edição para profissionais
51. O que é a reação tipo dissulfiram associada a algumas cefalosporinas? Algumas cefalosporinas que contêm uma cadeia lateral N-metiltiotetrazol (NMTT), como a Cefoperazona (não comumente usada no Brasil), podem inibir a enzima aldeído desidrogenase, causando uma reação semelhante à do dissulfiram (náuseas, vômitos, flushing facial, taquicardia) se o paciente consumir álcool. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana

Questões Específicas e Avançadas

52. Qual a melhor forma de administrar cefalosporinas para otimizar o parâmetro PK/PD (%T>CIM)? Para pacientes graves, a infusão estendida ou contínua (especialmente para Cefepime e Ceftazidima) pode ser uma estratégia para maximizar o tempo acima da CIM, melhorando os desfechos clínicos, especialmente contra patógenos com CIM elevada. Referência: Terapia antimicrobiana sem segredos: os princípios que salvam vidas e evitam resistência
53. As cefalosporinas têm ação contra enterococos? Não. Os enterococos possuem resistência intrínseca a todas as cefalosporinas devido à presença de PBPs de baixa afinidade. O uso de cefalosporinas pode selecionar enterococos e levar a superinfecções. Referência: Cefalosporinas – Doenças infecciosas – Manuais MSD edição para profissionais
54. E contra bactérias atípicas (ex: Mycoplasma, Chlamydophila, Legionella)? Não, as cefalosporinas são ineficazes contra patógenos atípicos, pois estes não possuem parede celular de peptidoglicano, que é o alvo desses antibióticos. Referência: Terapia antimicrobiana em xeque: estratégias de sobrevivência na era da multirresistência
55. O que um membro da CCIH deve monitorar em relação ao consumo de cefalosporinas? Deve monitorar o consumo total de cefalosporinas (em Dose Diária Definida – DDD), o percentual de uso de cada geração, as taxas de resistência dos principais patógenos a essas drogas e a adequação das prescrições em relação aos protocolos institucionais e resultados de culturas. Referência: Implementação de um programa de stewardship de antimicrobianos – YouTube
56. Pode-se usar Ceftriaxona para tratamento de ITU não complicada causada por enterobactérias produtoras de AmpC? Embora não seja recomendada para infecções invasivas, para cistite não complicada, a Ceftriaxona pode ser uma opção se o antibiograma mostrar sensibilidade, pois ela atinge altas concentrações na urina. No entanto, agentes de espectro mais estreito são geralmente preferidos. Referência: IDSA 2024 – Antibióticos indicados contra Enterobacterales produtoras de ampC – Instituto CCIH+
57. Por que a Cefazolina é preferível à Ceftriaxona para tratar bacteremia por S. aureus sensível à meticilina (MSSA)? Estudos mostram que a Cefazolina está associada a melhores desfechos e menor mortalidade em comparação com a Ceftriaxona para bacteremia por MSSA, possivelmente devido a um menor “efeito inóculo” e maior atividade intrínseca contra o MSSA. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
58. O que o laboratório de microbiologia pode fazer para ajudar no uso racional de cefalosporinas? O laboratório deve realizar testes de sensibilidade acurados, reportar os resultados de forma clara e, idealmente, implementar testes fenotípicos ou moleculares para detecção de mecanismos de resistência como ESBL, AmpC e carbapenemases, além de suprimir a divulgação de resultados de sensibilidade a cefalosporinas de amplo espectro para infecções não complicadas, quando um antibiótico de espectro mais estreito for ativo. Referência: Cefalosporinas de 1ª a 5ª Geração: O que a CCIH Precisa Saber na Era da Resistência Antimicrobiana
59. Qual o futuro das cefalosporinas? O futuro está nas novas combinações com inibidores de beta-lactamase (ex: Cefepime-Enmetazobactam) e no desenvolvimento de “sideróforos”, como o Cefiderocol, que utiliza os sistemas de captação de ferro da bactéria para entrar na célula, sendo uma nova esperança contra patógenos multirresistentes. Referência: A Era Pós-Carbapenêmicos: Novos Inibidores, Novas Esperanças no Combate à Resistência Bacteriana – Instituto CCIH+
60. Onde posso encontrar mais informações e cursos sobre o uso racional de antimicrobianos? O site CCIH.med.br e seu canal no YouTube oferecem uma vasta gama de artigos, notícias e cursos de curta duração para profissionais que desejam se atualizar sobre o uso racional de antimicrobianos, controle de infecção e resistência bacteriana. Referência: Instituto CCIH+

A Saga das Cefalosporinas: Uma Perspectiva Histórica e Molecular

A história das cefalosporinas é uma narrativa de acaso, engenhosidade científica e uma busca incessante pela superação dos mecanismos de defesa bacterianos. Compreender essa evolução não é apenas um exercício acadêmico; é fundamental para apreciar a lógica por trás do desenvolvimento de novos agentes e para utilizar de forma racional o arsenal terapêutico disponível.

Da Sardenha ao Mundo: A Gênese de uma Classe Terapêutica

A jornada das cefalosporinas começa em 1945, nas águas costeiras da Sardenha, Itália. O médico e pesquisador italiano Giuseppe Brotzu, ao observar o efeito inibitório de amplo espectro do esgoto lançado ao mar, iniciou uma investigação que culminaria em uma das descobertas mais importantes da antibioticoterapia. Brotzu isolou o fungo Cephalosporin acremonium (hoje reclassificado como Acremonium chrysogenum) e demonstrou que os filtrados de sua cultura possuíam atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. De forma notável, ele não se limitou ao laboratório; demonstrou a atividade in vivo desses extratos em modelos animais e, de forma pioneira, em alguns pacientes, antecipando a moderna pesquisa translacional do laboratório para a prática clínica(Ref. 1). Uma década depois, pesquisadores em Oxford, incluindo os renomados Florey e Abraham, que haviam sido cruciais no desenvolvimento da penicilina, isolaram e caracterizaram quimicamente as substâncias ativas. Dentre os compostos identificados (cefalosporinas P, N e C), a Cefalosporina C destacou-se por sua estabilidade em meio ácido e na presença de penicilinases, além de seu espectro de atividade. Esta molécula se tornou a fundação sobre a qual toda a classe de cefalosporinas seria construída, levando à introdução clínica da primeira cefalosporina farmacêutica, a cefalotina, em 1964 (Ref. 1).

A Arquitetura da Atividade: Decifrando o Núcleo Cefem

O sucesso e a versatilidade das cefalosporinas residem em sua arquitetura molecular, especificamente no núcleo cefem. Esta estrutura é composta por um anel beta-lactâmico fundido a um anel diidrotiazínico de seis membros contendo um átomo de enxofre. Essa configuração é quimicamente distinta do núcleo penam das penicilinas, que possui um anel tiazolidínico de cinco membros (Ref. 1, 6). A molécula de partida para o desenvolvimento dos fármacos modernos é o ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA). A genialidade da química medicinal aplicada a esta classe reside na compreensão de que modificações em posições específicas deste núcleo poderiam alterar drasticamente as propriedades do fármaco.

A evolução das cefalosporinas pode ser entendida como um processo de design racional focado em duas posições principais:

• Posição R1 (no carbono C7): As modificações na cadeia lateral acil ligada a esta posição são o principal determinante do espectro de atividade antimicrobiana e da estabilidade contra a hidrólise por beta-lactamases. Por exemplo, a introdução de um grupo metoxiimino nesta posição foi um avanço crucial que levou ao desenvolvimento das cefalosporinas de terceira e quarta gerações, conferindo-lhes maior resistência à inativação enzimática por muitas beta-lactamases produzidas por bactérias Gram-negativas (Ref. 1, 7). Outras alterações em R1 afetam a afinidade do fármaco por seus alvos, as Proteínas Ligadoras de Penicilina (PBPs).
• Posição R2 (no carbono C3): As alterações no substituinte nesta posição governam primariamente as propriedades farmacocinéticas e o metabolismo do composto. A ceftriaxona é o exemplo paradigmático: a substituição de um grupo heterocíclico tiometil em R2 resulta em alta ligação a proteínas plasmáticas e aumento da secreção biliar. Essa modificação prolonga drasticamente sua meia-vida de eliminação, permitindo a conveniente administração em dose única diária para muitas infecções (Ref. 1). Em contraste, cefalosporinas com um grupo acetoxi nesta posição, como a cefotaxima, são metabolizadas no fígado a um derivado desacetil menos ativo e tendem a ter uma meia-vida mais curta (Ref. 1).

Esta dicotomia funcional entre R1 e R2 demonstra que a evolução das cefalosporinas não foi um processo aleatório, mas uma demonstração brilhante de química medicinal, onde cada modificação estrutural foi intencionalmente projetada para superar uma limitação específica — seja um mecanismo de resistência bacteriana, um perfil farmacocinético desfavorável ou um espectro de ação limitado. É a personificação da “corrida armamentista” químico-biológica travada no nível molecular.

Uma Classificação Funcional: As Cinco Gerações

A classificação mais amplamente aceita das cefalosporinas as divide em cinco “gerações”. Esta divisão não é estritamente cronológica, mas sim funcional, baseada na progressão do espectro de atividade antimicrobiana (Ref. 1, 8).

• Primeira Geração: Inclui agentes como a cefazolina (parenteral) e a cefalexina (oral). Seu espectro é focado primariamente em bactérias Gram-positivas, como Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA) e Streptococcus spp. Possuem atividade modesta contra alguns bacilos Gram-negativos comunitários, como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis. A cefazolina é o agente de escolha para a profilaxia na maioria dos procedimentos cirúrgicos limpos e potencialmente contaminados devido à sua eficácia, perfil de segurança e meia-vida favorável (Ref. 1, 9).
• Segunda Geração: Este grupo heterogêneo expande a atividade contra bacilos Gram-negativos. As “verdadeiras” cefalosporinas, como a cefuroxima, ganham cobertura contra Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis, tornando-as úteis em infecções respiratórias. Um subgrupo distinto, as cefamicinas (ex: cefoxitina, cefotetano), se destaca pela atividade robusta contra bactérias anaeróbicas, incluindo muitas cepas de Bacteroides fragilis. Esta característica as torna valiosas na profilaxia e tratamento de infecções intra-abdominais e pélvicas (Ref. 1, 8).
• Terceira Geração: Representam um salto significativo na potência contra Enterobacterales. Agentes como a ceftriaxona e a cefotaxima são pilares no tratamento de infecções hospitalares graves, incluindo meningite, pneumonia e bacteremia. Dentro desta geração, surgem agentes com espectro otimizado, como a ceftazidima, que possui potente atividade anti-Pseudomonas aeruginosa, embora com atividade reduzida contra cocos Gram-positivos (Ref. 1, 8). O uso extensivo desta geração tem sido um dos principais motores de seleção para beta-lactamases de espectro estendido (ESBL) (Ref. 10).
• Quarta Geração: O principal representante é a cefepima. Este fármaco foi projetado para combinar o melhor das gerações anteriores. Sua estrutura de zwitterion (íon dipolar) facilita uma penetração mais rápida através da membrana externa de bactérias Gram-negativas. A cefepima possui o amplo espectro Gram-negativo das cefalosporinas de terceira geração (incluindo atividade anti-Pseudomonas), mas recupera a potente atividade contra cocos Gram-positivos (similar à primeira geração). Crucialmente, exibe maior estabilidade contra a hidrólise por beta-lactamases cromossômicas do tipo AmpC, frequentemente produzidas por Enterobacter spp., Serratia spp. e Citrobacter spp., tornando-a uma opção preferencial para infecções causadas por esses organismos (Ref. 1, 11).
• Quinta Geração: Esta geração quebrou um paradigma de longa data na terapia com beta-lactâmicos. Agentes como a ceftarolina e o ceftobiprol são as primeiras cefalosporinas com atividade clínica confiável contra o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). Essa capacidade única é conferida por modificações estruturais que lhes permitem ligar-se com alta afinidade à PBP2a, a proteína alterada que confere resistência no MRSA (Ref. 1, 12). Além da atividade anti-MRSA, mantêm um bom espectro contra outros cocos Gram-positivos e uma atividade contra Gram-negativos semelhante à das cefalosporinas de terceira geração.

A tabela a seguir resume as características-chave de cada geração, servindo como um guia de consulta rápida para a prática clínica.

Geração	Representantes Principais (Parenteral / Oral)	Espectro de Atividade Chave	Principais Indicações em Infecções Hospitalares
1ª	Cefazolina / Cefalexina, Cefadroxil	Cocos Gram-positivos (MSSA, Streptococcus), alguns Enterobacterales comunitários.	Profilaxia cirúrgica, infecções de pele e partes moles por MSSA, bacteremia por MSSA.
2ª	Cefuroxima, Cefoxitina / Cefuroxima axetil, Cefprozil	Mantém atividade Gram-positiva; cobertura expandida para H. influenzae, M. catarrhalis. Cefamicinas (Cefoxitina) adicionam cobertura anaeróbica (B. fragilis).	Pneumonia comunitária hospitalizada, infecções intra-abdominais e pélvicas (cefamicinas), profilaxia em cirurgia colorretal.
3ª	Ceftriaxona, Cefotaxima, Ceftazidima / Cefpodoxima, Cefdinir	Potente atividade contra Enterobacterales; menor atividade contra Gram-positivos (especialmente Ceftazidima). Ceftazidima tem atividade anti-Pseudomonas.	Pneumonia hospitalar, meningite bacteriana, pielonefrite complicada, bacteremia por Gram-negativos, gonorreia.
4ª	Cefepima / N/A	Amplo espectro: combina a atividade Gram-negativa (incluindo P. aeruginosa) da 3ª geração com a atividade Gram-positiva da 1ª geração. Estável contra AmpC.	Terapia empírica em neutropenia febril, pneumonia hospitalar/associada à ventilação, sepse de foco desconhecido, infecções por Enterobacter spp.
5ª	Ceftarolina, Ceftobiprol / N/A	Amplo espectro: atividade contra MRSA, VISA, VRSA e S. pneumoniae resistente à penicilina. Atividade Gram-negativa semelhante à 3ª geração (sem atividade anti-Pseudomonas para Ceftarolina).	Infecções de pele e partes moles complicadas (incluindo por MRSA), pneumonia adquirida na comunidade. Uso off-label em bacteremia e endocardite por MRSA.

 

O Duelo Molecular: Mecanismos de Ação e a Ascensão da Resistência

A eficácia clínica de qualquer antibiótico é o resultado de uma delicada batalha molecular travada entre o fármaco e a bactéria. As cefalosporinas, como todos os beta-lactâmicos, possuem um alvo preciso e um mecanismo de ação elegante, mas as bactérias, por sua vez, desenvolveram um arsenal sofisticado de contramedidas.

O Alvo Preciso: Inibição da Síntese da Parede Celular

O mecanismo de ação bactericida das cefalosporinas é a interrupção da síntese da parede celular bacteriana, uma estrutura essencial para a integridade osmótica e sobrevivência da bactéria, mas ausente nas células humanas, o que confere ao fármaco uma alta seletividade (Ref. 1, 6). O componente chave da parede celular é o peptidoglicano, uma malha polimérica formada por cadeias de glicanos interligadas por pontes peptídicas. A etapa final e crucial desta construção, a reação de transpeptidação, é catalisada por uma família de enzimas conhecidas como Proteínas Ligadoras de Penicilina (PBPs) (Ref. 13).

O anel beta-lactâmico, tensionado e reativo, presente na estrutura das cefalosporinas, possui uma conformação tridimensional que mimetiza o dipeptídeo terminal D-alanil-D-alanina do precursor do peptidoglicano. Essa semelhança estrutural permite que a cefalosporina se encaixe no sítio ativo da PBP e forme uma ligação covalente estável com um resíduo de serina, acilando e inativando a enzima de forma irreversível. Sem a função das PBPs, a síntese da parede celular é bloqueada, as autolisinas bacterianas são ativadas e a célula sofre lise e morte (Ref. 1).

A complexidade reside no fato de que as bactérias possuem múltiplas PBPs (PBP1a, 1b, 2, 3, etc.), cada uma com funções distintas na elongação, formação do septo e manutenção da forma celular. As diferentes cefalosporinas exibem afinidades variáveis por essas PBPs. A ligação preferencial à PBP3, por exemplo, tende a resultar na formação de longos filamentos bacterianos, enquanto a inibição das PBPs 1a/1b leva à formação de esferoplastos e lise rápida. A capacidade de um fármaco de inibir múltiplas PBPs essenciais simultaneamente pode resultar em uma ação bactericida mais potente e rápida (Ref. 1, 13).

O Arsenal Bacteriano: Uma Análise Crítica dos Mecanismos de Resistência

A pressão seletiva exercida pelo uso massivo de cefalosporinas ao longo de décadas impulsionou a evolução e disseminação de múltiplos mecanismos de resistência, transformando o tratamento de infecções hospitalares em um desafio cada vez maior. Quatro mecanismos principais se destacam (Ref. 1, 14).

1. Hidrólise Enzimática: O Exército das Beta-lactamases

Este é o mecanismo de resistência mais prevalente e clinicamente significativo contra os beta-lactâmicos em bacilos Gram-negativos. As beta-lactamases são enzimas que hidrolisam o anel beta-lactâmico, inativando o antibiótico antes que ele possa atingir seu alvo (a PBP). Existem mais de mil beta-lactamases descritas, mas algumas classes têm um impacto epidemiológico devastador (Ref. 1, 15):

• Beta-lactamases de Espectro Estendido (ESBLs): Estas enzimas, codificadas principalmente em plasmídeos, conferem resistência às cefalosporinas de terceira e quarta gerações (ex: ceftriaxona, ceftazidima, cefepima) e ao aztreonam. As famílias mais importantes são as variantes das clássicas TEM e SHV e, mais proeminentemente nas últimas duas décadas, a família CTX-M, que se tornou pandêmica em E. coli e K. pneumoniae (Ref. 1, 16, 17). O uso indiscriminado de cefalosporinas de terceira geração é reconhecido como um dos principais fatores que impulsionaram a seleção e disseminação global de cepas produtoras de ESBL (Ref. 10, 18).
• Beta-lactamases do tipo AmpC: São cefalosporinases de classe C (Ambler) que podem ser cromossômicas ou plasmidiais. A expressão cromossômica é intrínseca e frequentemente induzível em um grupo de bactérias clinicamente importantes (apelidadas de “MYSPACE” ou “SPICE-A”: Serratia, Providencia/Pseudomonas, Indole-positive Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Acinetobacter). A exposição a certos beta-lactâmicos (como cefalosporinas de terceira geração) pode desreprimir a expressão do gene ampC, levando à produção maciça da enzima e à falha terapêutica, mesmo que o isolado inicial parecesse sensível in vitro. A cefepima, devido à sua rápida penetração na célula e menor afinidade pela enzima AmpC, é mais estável a este mecanismo e é considerada o tratamento de escolha para infecções graves por esses organismos (Ref. 1, 11, 19).
• Carbapenemases: Enzimas como a Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC, classe A) e as metalo-beta-lactamases (MBLs, classe B, como NDM, VIM, IMP) são a maior ameaça. Embora seu nome se refira à capacidade de hidrolisar carbapenêmicos, elas possuem um espectro de hidrólise extremamente amplo, inativando eficientemente todas as penicilinas e cefalosporinas. A disseminação de Enterobacterales Resistentes aos Carbapenêmicos (CRE) representa uma crise de saúde pública, deixando pouquíssimas opções terapêuticas (Ref. 1, 20).

2. Alteração de Porinas e 3. Bombas de Efluxo: Controlando o Acesso

Em bactérias Gram-negativas, o antibiótico precisa atravessar a membrana externa para alcançar as PBPs no espaço periplasmático. Este trânsito ocorre através de canais proteicos chamados porinas. A redução no número ou a mutação desses canais diminui a permeabilidade da membrana, limitando a entrada do fármaco. Além disso, as bactérias possuem bombas de efluxo, sistemas proteicos que ativamente expulsam os antibióticos do periplasma de volta para o exterior (Ref. 1, 14).

Raramente esses mecanismos causam resistência de alto nível isoladamente. No entanto, sua importância clínica é magnificada quando atuam em sinergia com a produção de beta-lactamases. Uma bactéria que produz uma beta-lactamase de baixa eficiência (ex: uma AmpC em níveis basais) e simultaneamente reduz a expressão de suas porinas, cria um cenário de resistência clinicamente significativa. A taxa de influxo do antibiótico diminui a ponto de a baixa concentração de enzima no periplasma ser suficiente para hidrolisar todas as moléculas que conseguem entrar. Pseudomonas aeruginosa é um mestre nesta estratégia, combinando uma AmpC cromossômica intrinsecamente expressa com a superexpressão de bombas de efluxo (como MexAB-OprM e MexXY-OprM) e a perda seletiva de porinas (como OprD), resultando em um fenótipo de multirresistência (Ref. 1, 21).

4. Alteração do Sítio-Alvo: Modificando a PBP

O mecanismo de resistência mais notório por alteração do alvo é o do Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). A resistência no MRSA não é mediada por beta-lactamases, mas sim pela aquisição de um elemento genético móvel (o cassete cromossômico estafilocócico mec), que carrega o gene mecA. Este gene codifica uma PBP de baixa afinidade, a PBP2a. A PBP2a é capaz de realizar a função de transpeptidação essencial para a síntese da parede celular, mas sua estrutura alterada impede que a maioria dos antibióticos beta-lactâmicos, incluindo todas as cefalosporinas das primeiras quatro gerações, se liguem eficazmente ao seu sítio ativo. Esta é a base da resistência de classe a todos os beta-lactâmicos, e a razão pela qual o desenvolvimento de fármacos capazes de inibir a PBP2a, como as cefalosporinas de quinta geração, foi um avanço tão monumental (Ref. 1, 12).

Farmacologia Clínica e Aplicações Terapêuticas

O sucesso de um antibiótico não depende apenas de sua potência in vitro, mas também de como ele se comporta no corpo humano. As propriedades farmacocinéticas (o que o corpo faz com o fármaco) e farmacodinâmicas (o que o fármaco faz com a bactéria) são determinantes cruciais do desfecho clínico e da prevenção de resistência.

A Jornada do Fármaco e a Otimização da Terapia

As cefalosporinas são compostos polares e hidrossolúveis. Sua farmacocinética varia consideravelmente entre os diferentes agentes, influenciando a via de administração, a posologia e a capacidade de penetrar em diferentes tecidos (Ref. 1).

• Absorção e Distribuição: Muitas cefalosporinas de primeira e algumas de segunda e terceira gerações foram modificadas para permitir a absorção oral, frequentemente através de sistemas de transporte de dipeptídeos no intestino. Agentes mais recentes ou de uso hospitalar são administrados por via parenteral (intravenosa ou intramuscular). A ligação a proteínas plasmáticas, principalmente à albumina, varia enormemente, de menos de 20% (ex: ceftazidima, cefepima) a mais de 95% (ex: ceftriaxona). Uma alta ligação proteica tende a confinar o fármaco no espaço intravascular e prolongar sua meia-vida. A penetração em sítios específicos, como o líquido cefalorraquidiano (LCR), é um fator crítico. Cefalosporinas de terceira e quarta gerações, como ceftriaxona, cefotaxima e cefepima, atingem concentrações terapêuticas no LCR, especialmente na presença de inflamação meníngea, tornando-as fármacos de escolha para meningites bacterianas (Ref. 1).
• Metabolismo e Excreção: A maioria das cefalosporinas é eliminada de forma inalterada pelos rins, principalmente por secreção tubular. Isso resulta em altas concentrações urinárias, tornando-as eficazes para infecções do trato urinário. Fármacos como a ceftriaxona têm uma via de eliminação dupla, renal e biliar, o que significa que ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal são menos necessários, a menos que haja disfunção hepática concomitante grave (Ref. 1).

O parâmetro farmacodinâmico (PD) mais importante para prever a eficácia dos beta-lactâmicos, incluindo as cefalosporinas, é o tempo em que a concentração do fármaco livre (não ligado a proteínas) permanece acima da Concentração Inibitória Mínima (CIM) para o patógeno alvo (fT>MIC)).  Para as cefalosporinas, a eficácia máxima é geralmente alcançada quando a concentração do fármaco excede a CIM por 40-70% do intervalo de dose, dependendo do patógeno (Ref. 1, 22).

Este conceito de  fT>MIC  tem implicações clínicas diretas e fundamenta estratégias de otimização posológica em ambientes de cuidados críticos. Para antibióticos com meia-vida curta, como a cefepima ou o meropenem, administrados em infusões intermitentes curtas (ex: 30 minutos), a concentração do fármaco pode cair abaixo da CIM para patógenos menos sensíveis (com CIMs mais altas) por uma porção significativa do intervalo de dose. Para maximizar o fT>MIC MIC , a prática de infusão estendida (3-4 horas) ou contínua tem se tornado cada vez mais comum. Esta estratégia mantém a concentração sérica do fármaco de forma mais estável e prolongada acima da CIM, o que pode melhorar os desfechos clínicos e microbiológicos em infecções graves causadas por bacilos Gram-negativos multirresistentes, como P. aeruginosa (Ref. 1, 23).

Perfil de Segurança e Manejo de Reações Adversas

As cefalosporinas são, em geral, uma classe de antibióticos bem tolerada, com um perfil de segurança favorável. No entanto, algumas reações adversas merecem atenção especial na prática clínica (Ref. 1, 24).

• Reações de Hipersensibilidade: São os efeitos adversos mais comuns. Manifestam-se mais frequentemente como erupções cutâneas maculopapulares (1-3% dos pacientes). Reações graves mediadas por IgE, como anafilaxia, são muito raras (<0,01%). Uma preocupação histórica tem sido a reatividade cruzada com as penicilinas. Estudos e meta-análises mais recentes desmistificaram essa questão, demonstrando que o risco de uma reação alérgica a uma cefalosporina em um paciente com alergia à penicilina é muito baixo, estimado em 1% ou menos (Ref. 25, 26). A reatividade cruzada parece estar mais relacionada à similaridade das cadeias laterais R1 do que ao anel beta-lactâmico compartilhado. Cefalosporinas de segunda e terceira gerações, que possuem cadeias laterais distintas das penicilinas comuns, apresentam um risco de reatividade cruzada extremamente baixo (Ref. 25). Diretrizes atuais sugerem que o uso de cefalosporinas é seguro na maioria dos pacientes com histórico de alergia não anafilática à penicilina, uma recomendação com grande impacto para o antimicrobial stewardship, evitando o uso desnecessário de antibióticos de espectro mais amplo ou mais tóxicos (Ref. 27).
• Toxicidade Hematológica: Efeitos como neutropenia ou trombocitopenia são raros e geralmente associados a terapia prolongada e em altas doses. Uma toxicidade específica e historicamente importante está associada à cadeia lateral metiltiotetrazol (MTT) presente em algumas cefalosporinas mais antigas (ex: cefamandol, cefotetano, cefoperazona). Esta cadeia lateral pode inibir a carboxilação dependente de vitamina K dos fatores de coagulação II, VII, IX e X, levando à hipoprotrombinemia e a um risco aumentado de sangramento, especialmente em pacientes com má nutrição ou insuficiência renal (Ref. 1). A mesma cadeia lateral MTT é responsável por uma reação do tipo dissulfiram quando o paciente ingere álcool.
• Neurotoxicidade: Embora rara, a neurotoxicidade é uma complicação grave. Pode manifestar-se como estado confusional, mioclonias, estado de mal epiléptico não convulsivo e convulsões. O risco é significativamente maior em pacientes com insuficiência renal que recebem doses inadequadamente ajustadas, levando ao acúmulo do fármaco no sistema nervoso central. A cefepima tem sido particularmente associada a este risco, e um alto índice de suspeita é necessário em pacientes renais crônicos em uso deste antibiótico que desenvolvam alterações neurológicas agudas (Ref. 1, 28).
• Efeitos Gastrointestinais e Superinfecção: Diarreia é um efeito colateral comum. Como antibióticos de amplo espectro, as cefalosporinas alteram a microbiota intestinal, o que pode levar à superinfecção por Candida spp. ou, mais gravemente, à colite pseudomembranosa causada pela proliferação de Clostridioides difficile. O uso de cefalosporinas, especialmente as de segunda e terceira gerações, é um fator de risco bem estabelecido para a infecção por C. difficile (Ref. 1, 29).

A Vanguarda Terapêutica: Novas Cefalosporinas Contra Patógenos Multirresistentes

Diante da crescente ameaça de bactérias multirresistentes (MDR), a inovação farmacêutica tem se concentrado em desenvolver novas cefalosporinas ou combinações capazes de superar os mecanismos de resistência mais desafiadores. Esta nova geração de fármacos representa uma esperança crucial no tratamento de infecções hospitalares graves.

Retomando o Controle sobre Gram-Negativos: As Novas Combinações Cefalosporina/Inibidor de Beta-Lactamase (C/IBL)

A estratégia de combinar um beta-lactâmico com um inibidor de beta-lactamase (IBL) não é nova, mas os IBLs de última geração expandiram drasticamente o espectro de atividade contra patógenos produtores de ESBL, AmpC e até mesmo algumas carbapenemases (Ref. 30, 31).

• Ceftolozano-Tazobactam (C/T): Esta combinação une um novo oxicefalosporina, o ceftolozano, com o já conhecido IBL tazobactam. O ceftolozano foi projetado especificamente para ter alta potência contra Pseudomonas aeruginosa, incluindo cepas resistentes a outros beta-lactâmicos. Sua estrutura confere alta afinidade pelas PBPs de P. aeruginosa, estabilidade intrínseca contra a hidrólise pela enzima AmpC cromossômica e, crucialmente, é menos afetada por mecanismos de efluxo e perda de porinas, que são as principais defesas deste patógeno (Ref. 1, 32). O tazobactam amplia a cobertura contra muitas Enterobacterales produtoras de ESBL. C/T foi aprovado para infecções intra-abdominais complicadas (em combinação com metronidazol), infecções do trato urinário complicadas e, mais recentemente, para pneumonia hospitalar (PAH) e pneumonia associada à ventilação (PAV) (Ref. 33).
• Ceftazidima-Avibactam (CZA): Esta combinação une a ceftazidima, uma cefalosporina de terceira geração bem estabelecida, com o avibactam, um IBL não-beta-lactâmico de nova geração. O avibactam possui um mecanismo de inibição inovador e um espectro de atividade notavelmente amplo contra beta-lactamases das classes A, C e algumas da classe D de Ambler. Isso restaura a atividade da ceftazidima contra a grande maioria das Enterobacterales produtoras de ESBL e AmpC, e, de forma mais impactante, contra aquelas que produzem carbapenemases do tipo KPC e OXA-48. CZA tornou-se uma das terapias de primeira linha para infecções graves por Enterobacterales Resistentes aos Carbapenêmicos (CRE) produtoras de KPC (Ref. 1, 30).

A escolha entre C/T e CZA não deve ser arbitrária, pois seus perfis de atividade, embora sobrepostos, possuem nichos distintos. Uma análise crítica de estudos comparativos, mesmo que retrospectivos, oferece pistas valiosas para a tomada de decisão clínica. O estudo multicêntrico retrospectivo CACTUS, por exemplo, comparou a eficácia de C/T versus CZA no tratamento de infecções invasivas por P. aeruginosa multirresistente (MDR-PA) (Ref. 34). Os resultados mostraram uma taxa de sucesso clínico no dia 30 significativamente maior no grupo tratado com C/T (61%) em comparação com o grupo CZA (52%). Essa diferença foi impulsionada principalmente por melhores desfechos em pacientes com pneumonia (sucesso de 63% com C/T vs. 51% com CZA). No entanto, não houve diferença significativa na mortalidade em 30 ou 90 dias, e a emergência de resistência durante o tratamento foi comum em ambos os grupos (22-23%) (Ref. 34). Outros estudos retrospectivos, por sua vez, não encontraram diferenças significativas de eficácia ou segurança entre os dois agentes para infecções por MDR-PA ou em infecções intra-abdominais (Ref. 35, 36).

A aparente vantagem do C/T em infecções pulmonares por MDR-PA, sugerida pelo estudo CACTUS, pode ser explicada por sua estabilidade intrínseca superior contra os mecanismos de resistência predominantes em P. aeruginosa (AmpC, efluxo, porinas). Por outro lado, a principal vantagem do CZA reside em sua atividade robusta contra Enterobacterales produtoras de KPC. Portanto, a decisão clínica deve ser guiada pela epidemiologia local e pela suspeita do patógeno e seu provável mecanismo de resistência: C/T pode ser uma escolha preferencial para uma pneumonia com alta suspeita de MDR-PA, enquanto CZA seria a opção de escolha para uma bacteremia por um CRE em uma região onde KPC é endêmica.

Quebrando o Paradigma do MRSA: As Cefalosporinas de 5ª Geração

Por décadas, o MRSA permaneceu invulnerável a todos os beta-lactâmicos clinicamente disponíveis. A chegada das cefalosporinas de quinta geração, ceftarolina e ceftobiprol, representou uma mudança de paradigma. Estes fármacos possuem uma modificação estrutural única que lhes confere alta afinidade de ligação à PBP2a, a proteína alterada que define o MRSA (Ref. 1).

A ceftarolina, o agente aprovado em muitos países, incluindo os EUA e o Brasil, demonstrou sua eficácia em ensaios clínicos essenciais. Nos estudos CANVAS para infecções de pele e partes moles complicadas, a ceftarolina foi não-inferior à combinação de vancomicina mais aztreonam, com taxas de cura semelhantes para infecções causadas por MRSA (Ref. 37). Nos estudos FOCUS para pneumonia adquirida na comunidade (PAC) em pacientes hospitalizados, a ceftarolina demonstrou taxas de cura clínica superiores à ceftriaxona (Ref. 37, 38). Esses resultados posicionaram a ceftarolina como uma alternativa valiosa à vancomicina ou linezolida para o tratamento de infecções por MRSA, especialmente em cenários como PAC com suspeita de MRSA ou em infecções de pele e partes moles graves (Ref. 39). Além disso, dados de mundo real e estudos menores sugerem sua utilidade como terapia de resgate em casos de bacteremia e endocardite por MRSA (Ref. 37).

O Futuro é Sideróforo: A Estratégia do “Cavalo de Troia”

Uma das inovações mais fascinantes na química das cefalosporinas é o desenvolvimento dos agentes sideróforos. O cefiderocol é o primeiro membro desta nova categoria a chegar à prática clínica. Sua estrutura é uma façanha da engenharia molecular: ele possui uma cadeia lateral catecol que quela o ferro férfico  (Fe 3+) ( com alta afinidade (Ref. 1).

As bactérias, especialmente em ambientes com baixo teor de ferro como o corpo humano, expressam sistemas de transporte ativo para captar complexos de ferro-sideróforo. O cefiderocol explora esse mecanismo, agindo como um “Cavalo de Troia”: a bactéria reconhece e transporta ativamente o complexo cefiderocol-ferro para o espaço periplasmático. Este mecanismo de entrada ativo contorna os mecanismos de resistência de membrana, como a perda de porinas e as bombas de efluxo. Uma vez no periplasma, o fármaco se dissocia do ferro e exerce sua ação inibindo as PBPs. O cefiderocol demonstrou atividade in vitro e clínica contra um espectro formidável de patógenos, incluindo Enterobacterales e bacilos não-fermentadores (como P. aeruginosa e Acinetobacter baumannii) resistentes aos carbapenêmicos, incluindo produtores de metalo-beta-lactamases (MBLs), contra os quais CZA e C/T não são ativos (Ref. 1, 12).

A tabela a seguir compara as características distintivas destes novos agentes, fornecendo um guia para seu posicionamento terapêutico.

Agente	Mecanismo de Ação Chave	Espectro contra Patógenos-Alvo Chave	Indicações Aprovadas Selecionadas
Ceftolozano/Tazobactam	Ceftolozano potente anti-Pseudomonas e estável a AmpC; Tazobactam inibe ESBLs.	P. aeruginosa MDR, Enterobacterales produtoras de ESBL.	Infecção intra-abdominal complicada, Infecção do trato urinário complicada, PAH/PAV.
Ceftazidima/Avibactam	Avibactam inibe ESBLs, AmpC, KPC e OXA-48.	Enterobacterales produtoras de KPC e ESBL/AmpC.	Infecção intra-abdominal complicada, Infecção do trato urinário complicada, PAH/PAV.
Ceftarolina	Alta afinidade de ligação à PBP2a do MRSA.	MRSA, VISA, hVISA, S. pneumoniae resistente à penicilina.	Infecção de pele e partes moles complicada, Pneumonia adquirida na comunidade.
Cefiderocol	Sideróforo (“Cavalo de Troia”): entrada ativa na célula bacteriana.	CRE (incluindo produtores de KPC e MBLs), P. aeruginosa e A. baumannii resistentes a carbapenêmicos (CRAB).	Infecção do trato urinário complicada, PAH/PAV.

 

Análise Crítica, Comentários Adicionais e Recomendações

A jornada evolutiva das cefalosporinas é um microcosmo da luta contínua entre a inovação médica e a adaptação microbiana. A análise integrada dos dados apresentados revela uma classe de fármacos em constante reinvenção, mas também destaca a fragilidade de nossas conquistas terapêuticas e a necessidade imperativa de uma gestão criteriosa.

O cenário epidemiológico da resistência no Brasil, monitorado por iniciativas como a Rede BR-GLASS, coordenada pela ANVISA e pelo Ministério da Saúde, reflete as tendências globais (Ref. 40, 41, 42). Dados de vigilância demonstram altas taxas de resistência a cefalosporinas de terceira geração entre Enterobacterales, como K. pneumoniae (taxas de resistência à ceftazidima chegando a 81% em alguns estudos) e E. coli, em grande parte devido à disseminação de ESBLs (Ref. 43, 44, 45). A prevalência de MRSA em infecções hospitalares também permanece elevada (Ref. 44). Este contexto local reforça a necessidade de adotar as novas opções terapêuticas, mas também de proteger sua longevidade.

Um dos pontos mais críticos a serem considerados é a emergência de resistência durante a terapia aos novos agentes. Relatos de resistência ao ceftazidima-avibactam e ao ceftolozano-tazobactam, mesmo durante um único curso de tratamento, já foram documentados (Ref. 1, 34). Isso ocorre por meio de mutações nas enzimas alvo (como a KPC) ou pela seleção de outros mecanismos de resistência. Este fenômeno serve como um alerta contundente: não existe uma “bala de prata”. Cada novo antibiótico é um recurso precioso e finito, cuja eficácia depende diretamente de quão sabiamente o utilizamos.

Nesse contexto, as diretrizes para o gerenciamento do uso de antimicrobianos, como as publicadas pela ANVISA e pela IDSA, são mais do que recomendações — são estratégias essenciais de sobrevivência (Ref. 46, 47, 48). A implementação robusta de Programas de Gerenciamento de Antimicrobianos (PGA) ou Antimicrobial Stewardship Programs (ASP) é fundamental. As recomendações incluem:

1. Uso Diagnóstico-Guiado: A terapia deve ser baseada em dados microbiológicos sempre que possível. O rápido diagnóstico e a identificação de mecanismos de resistência são cruciais para a desescalação ou otimização da terapia.
2. Estratificação do Arsenal Terapêutico: As cefalosporinas de espectro mais estreito devem ser priorizadas. A cefazolina, por exemplo, deve permanecer o padrão-ouro para a maioria das profilaxias cirúrgicas, em detrimento de agentes de espectro mais amplo (Ref. 27). O uso de cefalosporinas de terceira geração deve ser criterioso, e as novas combinações com IBLs e o cefiderocol devem ser reservadas para infecções documentadas ou com alta probabilidade de serem causadas por patógenos multirresistentes, conforme as diretrizes (Ref. 46, 49).
3. Otimização da Posologia: A aplicação de princípios de PK/PD, como o uso de infusões estendidas para maximizar o fT>MIC, deve ser considerada em pacientes graves com infecções por patógenos com CIMs limítrofes.
4. Educação Contínua: Programas de educação para prescritores, farmacêuticos e enfermeiros são essenciais para disseminar as melhores práticas e combater a inércia terapêutica.

Conclusões Finais

As cefalosporinas, desde sua descoberta em um efluente na Sardenha até as sofisticadas moléculas “Cavalo de Troia” de hoje, personificam a engenhosidade humana na luta contra as doenças infecciosas. Elas evoluíram de agentes focados em Gram-positivos para armas de amplo espectro, e agora, com as novas combinações e gerações, estão se especializando para combater os adversários mais formidáveis, como CRE, MDR-PA e MRSA.

No entanto, a história das cefalosporinas é também uma lição de humildade. Cada avanço foi seguido, invariavelmente, por uma contramedida bacteriana. A era da resistência nos ensina que a vitória não reside apenas na descoberta do próximo antibiótico, mas na gestão inteligente e sustentável de todos os que temos à nossa disposição. O profissional de controle de infecção hospitalar, o infectologista e o farmacêutico clínico estão na linha de frente desta batalha. Armados com um conhecimento profundo da farmacologia, dos mecanismos de resistência e das evidências clínicas, eles atuam como guardiões da eficácia dos antimicrobianos, garantindo que esta classe terapêutica notável continue a salvar vidas para as gerações futuras.

As cefalosporinas, que nasceram de uma observação quase casual em águas poluídas da Sardenha, tornaram-se um dos maiores pilares da terapêutica antimicrobiana. No entanto, sua trajetória é também um alerta: cada avanço científico foi acompanhado pela astúcia bacteriana em desenvolver novos mecanismos de resistência. A mensagem é clara — não existe “bala de prata”. A preservação desta classe depende de uso criterioso, stewardship robusto, vigilância epidemiológica e atualização constante dos profissionais de saúde. Controladores de infecção, infectologistas, farmacêuticos, enfermeiros e gestores hospitalares são os verdadeiros guardiões desse arsenal. A era da resistência exige não apenas novos antibióticos, mas sobretudo responsabilidade coletiva na forma como os utilizamos.

Referências Bibliográficas

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   • Resumo: Este capítulo de livro-texto serve como uma revisão abrangente da classe das cefalosporinas. Abrange a história da descoberta, a evolução da química estrutural, a classificação em gerações, o mecanismo de ação, os espectros de atividade, os mecanismos de resistência, as propriedades farmacológicas, os efeitos adversos e os principais usos clínicos. Fornece uma base fundamental e detalhada sobre todos os aspectos da classe, desde os agentes mais antigos até as mais recentes combinações com inibidores de beta-lactamase e agentes anti-MRSA.
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   • Resumo: Esta ficha informativa da Organização Mundial da Saúde (OMS) delineia a resistência antimicrobiana (RAM) como uma das principais ameaças à saúde pública global. Apresenta dados sobre a mortalidade associada à RAM, destaca o uso indevido de antimicrobianos como principal motor do problema e discute as tendências globais, incluindo taxas alarmantes de resistência para cefalosporinas de terceira geração em E. coli.
   • DOI/Link: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
3. WIKIPEDIA. Antimicrobial resistance. San Francisco, CA: Wikimedia Foundation, 2025. Disponível em: https://en.wikipedia.org/wiki/Antimicrobial_resistance. Acesso em: 30 set. 2025.
   • Resumo: Este artigo da Wikipedia fornece uma visão geral sobre a resistência antimicrobiana, definindo o conceito e apresentando estatísticas globais sobre a mortalidade associada ao problema, citando que quase 5 milhões de mortes estão associadas à RAM globalmente a cada ano.
   • DOI/Link: https://en.wikipedia.org/wiki/Antimicrobial_resistance
4. BAGGS, J. et al. Antimicrobial-Resistant Infections in Hospitalized Patients, 2012-2022. JAMA Network Open, v. 7, n. 8, p. e2429783, 2024.
   • Resumo: Este estudo de coorte analisou mais de 7 milhões de culturas entre 2012 e 2022 nos EUA, avaliando as tendências de incidência de patógenos resistentes. Os autores observaram que, embora tenha havido declínios em alguns patógenos, as taxas de E. coli e Klebsiella spp. resistentes a cefalosporinas de espectro estendido (ESCR-EK) de início comunitário aumentaram durante o período. A pandemia de COVID-19 foi associada a aumentos notáveis nos casos de início hospitalar.
   • DOI/Link: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.29783
5. GUREVICH, A.; KAZAKOV, M. V.; FILONOV, D. P. Rise in the prevalence of resistance to extended-spectrum cephalosporins in the USA, nursing homes and antibiotic prescribing in outpatient and inpatient settings. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 76, n. 12, p. 3262-3265, 2021.
   • Resumo: Este artigo de perspectiva discute o crescimento acentuado na prevalência de resistência a cefalosporinas de espectro estendido (ES) nos EUA, especialmente em infecções por E. coli. Os autores correlacionam esse aumento com padrões de prescrição em ambientes ambulatoriais e hospitalares e destacam o aumento de 53,3% na incidência de Enterobacterales produtoras de ESBL em pacientes hospitalizados entre 2012 e 2017.
   • DOI/Link: https://doi.org/10.1093/jac/dkab350
6. MANGUEIRA, C. J. et al. Revisão bibliográfica de antibióticos beta-lactâmicos. Revista Científica do Centro Universitário de Jales, v. 11, n. 1, 2019.
   • Resumo: Este artigo de revisão descreve a classe dos antibióticos beta-lactâmicos, incluindo penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos. Explica o mecanismo de ação comum de inibição da síntese do peptidoglicano da parede celular bacteriana e destaca o papel do anel beta-lactâmico na atividade antimicrobiana e na resistência.
   • DOI/Link:(https://portal.unisepe.com.br/unifia/wp-content/uploads/sites/10001/2019/10/085_Revis%C3%A3o-bibliogr%C3%A1fica-de-antibi%C3%B3ticos-beta-lact%C3%A2micos-982-a-995.pdf)
7. SILVA, R. R. Farmacologia dos Antibióticos Beta-lactâmicos. Dissertação (Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas) – Universidade Fernando Pessoa, Porto, 2015.
   • Resumo: Esta dissertação revisa a farmacologia dos antibióticos beta-lactâmicos. Detalha como a estrutura química, incluindo o anel beta-lactâmico e as cadeias laterais, determina as características, o espectro de ação e a suscetibilidade às beta-lactamases de cada composto, incluindo as cefalosporinas.
   • DOI/Link: https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/4412/1/PPG_21378.pdf
8. SANARMED. Cefalosporinas: um resumo para médicos. 2024. Disponível em: https://sanarmed.com/resumo-de-antibioticoterapia-cefalosporinas-yellowbook/. Acesso em: 30 set. 2025.
   • Resumo: Este artigo de um portal médico fornece um resumo prático sobre as cefalosporinas para a prática clínica. Apresenta a classificação em cinco gerações, listando os principais fármacos de cada uma e descrevendo o espectro de ação básico, com foco nas indicações mais comuns.
   • DOI/Link: https://sanarmed.com/resumo-de-antibioticoterapia-cefalosporinas-yellowbook/
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   • Resumo: Esta diretriz de prática clínica, elaborada por múltiplas sociedades, fornece recomendações baseadas em evidências para a profilaxia antimicrobiana em cirurgia. Recomenda a cefazolina como o antibiótico de escolha para a maioria dos procedimentos, detalhando as indicações e os regimes posológicos.
   • DOI/Link: https://doi.org/10.2146/ajhp120568
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    • Resumo: Este estudo avaliou o uso de cefalosporinas de terceira geração (3GCs) em um hospital terciário e encontrou que o uso liberal desses agentes está associado à emergência de beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs). O estudo destaca que uma grande proporção das prescrições de 3GCs era inadequada, reforçando a necessidade de políticas de uso de antibióticos.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1016/j.jhin.2004.09.037
11. RICE, L. B. Hospital-Based Strategies for Combating Resistance. Clinical Infectious Diseases, v. 42, n. Supplement_4, p. S173-S177, 2006.
    • Resumo: Esta revisão discute estratégias hospitalares para combater a resistência antimicrobiana. O autor aponta que o uso de cefalosporinas de terceira geração está associado à emergência de ESBL e AmpC, enquanto agentes como a cefepima (quarta geração) demonstraram menor pressão seletiva e são substitutos úteis como parte de uma estratégia global para minimizar a resistência.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1086/500664
12. SHAH, P. M.; HELLO, K. Cephalosporins. StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024.
    • Resumo: Este capítulo da plataforma StatPearls oferece uma revisão educacional sobre as cefalosporinas. Descreve as cinco gerações, o mecanismo de ação, as indicações, os efeitos adversos e destaca a atividade única da ceftarolina (quinta geração) contra MRSA e a inovação do cefiderocol como um sideróforo.
    • DOI/Link:(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551517/)
13. FONTANA, R. et al. The final goal: penicillin-binding proteins and the target of cephalosporins. Clinical Microbiology and Infection, v. 6, n. s3, p. 34-40, 2000.
    • Resumo: Este artigo de revisão foca no alvo molecular das cefalosporinas, as Proteínas Ligadoras de Penicilina (PBPs). Discute como a afinidade diferencial por várias PBPs influencia a atividade bactericida e os efeitos morfológicos sobre as bactérias, explicando a base molecular para a eficácia desses antibióticos.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2000.tb02035.x
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    • Resumo: Este artigo de revisão clássico fornece uma descrição detalhada dos mecanismos de resistência às cefalosporinas. Cobre a hidrólise por beta-lactamases, a permeabilidade reduzida da membrana externa e as alterações nas PBPs, explicando os fundamentos bioquímicos e genéticos da resistência bacteriana.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.2165/00003495-198700342-00008
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    • Resumo: Este artigo de referência propõe uma classificação funcional atualizada para as beta-lactamases, organizando-as em classes moleculares (A, B, C, D) e grupos funcionais. É um guia essencial para entender a diversidade e a evolução dessas enzimas de resistência, incluindo ESBLs, AmpC e carbapenemases.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1128/AAC.01009-09
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    • Resumo: Esta revisão abrangente fornece uma atualização clínica sobre as beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs). Discute a epidemiologia, os fatores de risco, as implicações para o diagnóstico laboratorial e as opções de tratamento para infecções causadas por organismos produtores de ESBL, destacando a falha terapêutica com cefalosporinas.
    • DOI/Link:(https://doi.org/10.1128/CMR.18.4.657-686.2005)
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    • Resumo: Este artigo foca na disseminação pandêmica das beta-lactamases do tipo CTX-M, que se tornaram as ESBLs mais prevalentes em todo o mundo. Os autores descrevem a origem, a evolução e a rápida disseminação global dessas enzimas, principalmente em E. coli.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1016/j.mib.2006.08.007
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    • Resumo: Este artigo de revisão aborda a Klebsiella pneumoniae como um importante patógeno hospitalar, destacando seu perfil de resistência. Menciona que as ESBLs são enzimas que causam resistência à maioria dos antimicrobianos utilizados, incluindo penicilinas e cefalosporinas, e que a crescente produção de carbapenemases piora o prognóstico.
    • DOI/Link: https://revistaft.com.br/klebsiella-pneumoniae-e-seu-perfil-de-resistencia-aos-antimicrobianos/
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    • Resumo: Esta meta-análise avalia a prevalência de microrganismos produtores de AmpC em hospitais sul-americanos. Os autores destacam que as AmpC são enzimas de classe C que hidrolisam eficientemente cefalosporinas de primeira, segunda e terceira gerações, representando um desafio diagnóstico e terapêutico significativo na região.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.3390/microorganisms10100280
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    • Resumo: Esta revisão detalha as carbapenemases, as beta-lactamases mais potentes. O artigo classifica as diferentes famílias de carbapenemases (como KPC, MBLs e OXA) e descreve seu espectro de hidrólise, que inclui não apenas carbapenêmicos, mas também todas as cefalosporinas, representando o ápice da resistência a beta-lactâmicos.
    • DOI/Link:(https://doi.org/10.1128/CMR.00001-07)
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    • Resumo: Esta revisão foca nos mecanismos de resistência a cefalosporinas em Pseudomonas aeruginosa. O artigo categoriza os mecanismos em vias bem caracterizadas (AmpC, bombas de efluxo Mex) e mutações recentemente descritas. Discute também como a resistência aos inibidores de beta-lactamase pode surgir, destacando a complexidade do combate a este patógeno.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2025.107527
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    • Resumo: Este artigo seminal estabelece a relação entre farmacocinética e farmacodinâmica (PK/PD) para as cefalosporinas. O autor demonstra que o tempo em que a concentração do fármaco livre permanece acima da CIM (fT>MIC ) é o principal preditor de eficácia, fornecendo a base racional para a otimização de regimes posológicos.
    • DOI/Link:(https://doi.org/10.1016/0732-8893(95)00055-T )
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    • Resumo: Esta revisão aborda a prática de dosagem de beta-lactâmicos em infusão contínua e prolongada. Os autores explicam a lógica farmacodinâmica por trás dessa estratégia (maximizar o T>MIC) e discutem suas implicações para o tratamento de infecções graves e para o monitoramento laboratorial.
    • DOI/Link:(https://doi.org/10.1128/CMR.00098-15 )
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    • Resumo: Este artigo de revisão oferece uma visão geral dos efeitos colaterais associados às cefalosporinas. Cobre uma ampla gama de reações, incluindo hipersensibilidade, efeitos gastrointestinais, hematológicos e renais, fornecendo uma perspectiva sobre o perfil de segurança geral da classe.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.2165/00003495-198700342-00011
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    • Resumo: Esta revisão detalhada aborda a questão da reatividade cruzada em alergias a beta-lactâmicos. Os autores explicam que a reatividade cruzada entre penicilinas e cefalosporinas é primariamente ditada pela similaridade das cadeias laterais R1, e não pelo anel beta-lactâmico, e que o risco geral é muito menor do que se acreditava anteriormente.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.08.032
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    • Resumo: Esta revisão da literatura examina o uso de cefalosporinas em pacientes com alergia à penicilina. A análise conclui que a frequência de reatividade cruzada é de aproximadamente 1% em pacientes com histórico de alergia à penicilina e ainda menor para cefalosporinas de segunda e terceira gerações, apoiando seu uso seguro na maioria dos casos.
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    • Resumo: Este artigo de revisão de qualidade defende o uso seguro da cefazolina na maioria dos pacientes com alergia à penicilina, incluindo aqueles com histórico de anafilaxia, com base em evidências de que a reatividade cruzada está ligada à cadeia lateral R1 (que é única na cefazolina). A implementação de protocolos para usar cefazolina nesses pacientes pode melhorar o stewardship, reduzir as taxas de infecção de sítio cirúrgico e diminuir custos.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1016/j.gore.2024.101344
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    • Resumo: Esta revisão descreve a encefalopatia associada a antibióticos, um espectro de manifestações neuropsiquiátricas. Os autores detalham os diferentes fenótipos clínicos associados a várias classes de antibióticos, incluindo as cefalosporinas (especialmente cefepima), que podem causar um estado de mal epiléptico não convulsivo.
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    • Resumo: Esta revisão abrangente explora a associação entre o uso de cefalosporinas e o risco de infecção por Clostridioides difficile (CDI). Os autores analisam dados epidemiológicos e microbiológicos que estabelecem as cefalosporinas, particularmente as de amplo espectro, como um fator de risco significativo para o desenvolvimento de CDI.
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    • Resumo: Esta revisão compara as duas novas combinações de beta-lactâmico/inibidor de beta-lactamase, ceftolozano/tazobactam e ceftazidima/avibactam. O artigo detalha o espectro de atividade de cada agente, destacando a potência do ceftolozano contra P. aeruginosa e a atividade do avibactam contra produtores de KPC. Resume os ensaios clínicos que levaram à sua aprovação.
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    • Resumo: Este artigo de revisão discute as mais recentes combinações de beta-lactâmico/inibidor de beta-lactamase aprovadas, incluindo cefepima/enmetazobactam, aztreonam/avibactam e sulbactam/durlobactam. Descreve o espectro de atividade e as indicações clínicas para cada uma, contextualizando seu papel no tratamento de infecções por patógenos Gram-negativos resistentes.
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    • Resumo: Esta revisão de opinião de especialistas foca no uso de ceftolozano/tazobactam para o tratamento de pneumonia hospitalar. Os autores destacam a estabilidade do fármaco contra AmpC e sua menor suscetibilidade a efluxo e alterações de porinas, tornando-o uma opção valiosa para infecções respiratórias por P. aeruginosa.
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    • Resumo: Este artigo revisa tanto os dados de ensaios clínicos de fase III quanto as evidências de mundo real para o uso de ceftolozano/tazobactam. A revisão confirma a não inferioridade do fármaco em suas indicações aprovadas e destaca sua eficácia no tratamento de infecções graves por Gram-negativos, com foco em pneumonia hospitalar e associada à ventilação.
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    • Resumo: O estudo CACTUS é um estudo observacional retrospectivo multicêntrico que comparou a eficácia de ceftazidima-avibactam versus ceftolozano-tazobactam para infecções invasivas por P. aeruginosa multirresistente. O tratamento com ceftolozano-tazobactam resultou em taxas mais altas de sucesso clínico em 30 dias, especialmente em pacientes com pneumonia, embora não tenha havido diferença na mortalidade.
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    • Resumo: Este estudo de coorte retrospectivo multicêntrico comparou ceftolozano-tazobactam com ceftazidima-avibactam para infecções por P. aeruginosa multirresistente. O estudo não encontrou diferenças estatisticamente significativas na mortalidade hospitalar, mortalidade em 30 dias ou cura clínica entre os dois tratamentos, concluindo que ambos são opções viáveis.
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    • Resumo: Esta análise de comparação indireta de ensaios clínicos avaliou a eficácia de ceftolozano/tazobactam e ceftazidima/avibactam em infecções intra-abdominais complicadas. Os autores não encontraram diferenças estatisticamente significativas nas taxas de cura clínica ou falha entre os dois antibióticos para esta indicação.
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    • DOI/Link:(https://doi.org/10.4137/CMT.S6359)
38. FILE, T. M. Jr. et al. Integrated analysis of FOCUS 1 and FOCUS 2: randomized, double-blinded, multicenter phase 3 trials of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in patients with community-acquired pneumonia. Clinical Infectious Diseases, v. 51, n. 12, p. 1395-1405, 2010.
    • Resumo: Esta análise integrada dos ensaios FOCUS 1 e 2 demonstrou que a ceftarolina fosamil foi eficaz e bem tolerada para o tratamento de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) que necessitavam de hospitalização. A ceftarolina atingiu o objetivo primário de não inferioridade em relação à ceftriaxona e demonstrou taxas de cura mais elevadas em várias análises.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1086/657313
39. KAYE, K. S. et al. Systematic review of ceftaroline fosamil in the management of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia. International Journal of Antimicrobial Agents, v. 62, n. 6, p. 106994, 2023.
    • Resumo: Esta revisão sistemática avalia o papel da ceftarolina no tratamento da pneumonia por MRSA. Embora os ensaios pivotais não tenham avaliado especificamente este desfecho, os dados de mundo real disponíveis sugerem que a ceftarolina é uma alternativa possível à vancomicina e linezolida, especialmente em cenários com bacteremia ou empiema.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2023.106994
40. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde e Ambiente. Boletim Epidemiológico: Microrganismos resistentes aos carbapenêmicos e sua distribuição no Brasil, 2015 a 2022. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2024.
    • Resumo: Este boletim epidemiológico do Ministério da Saúde do Brasil fornece dados sobre a distribuição de microrganismos resistentes a carbapenêmicos no país. A análise desses dados é crucial para entender as tendências da resistência antimicrobiana em nível nacional e orientar políticas de saúde pública.
    • DOI/Link: https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/boletins/epidemiologicos/edicoes/2024/boletim-epidem-vol-55-n-2
41. BAHIA. Secretaria da Saúde do Estado. Laboratório Central de Saúde Pública Profº Gonçalo Moniz. Boletim Informativo Resistência Microbiana. Salvador, BA: LACEN/BA, 2023.
    • Resumo: Este boletim do Laboratório Central da Bahia apresenta dados de vigilância molecular de genes de resistência, como blaKPC e blaOXA-23. Ele reflete a implementação do programa BR-GLASS em nível estadual, contribuindo para o mapeamento da resistência antimicrobiana no Brasil.
    • DOI/Link:(https://www.saude.ba.gov.br/wp-content/uploads/2023/03/15.03.23-BOLETIM-INFORMATIVO-RESISTENCIA-MICROBIANA-LACEN-EDICAO-01.2023.pdf)
42. OMS lança painel de visualização de dados sobre resistência e uso de antimicrobianos. CCIH, 2022. Disponível em: https://www.ccih.med.br/oms-lanca-painel-de-visualizacao-de-dados-sobre-resistencia-e-uso-de-antimicrobianos/. Acesso em: 30 set. 2025.
    • Resumo: Esta notícia do portal CCIH.med.br informa sobre o lançamento de um painel de dados da OMS sobre resistência e uso de antimicrobianos. Cita um exemplo dos dados, mostrando uma resistência média de 41,8% às cefalosporinas de terceira geração em infecções da corrente sanguínea por E. coli.
    • DOI/Link: https://www.ccih.med.br/oms-lanca-painel-de-visualizacao-de-dados-sobre-resistencia-e-uso-de-antimicrobianos/
43. SOUZA, T. S. et al. Perfil microbiológico e de sensibilidade a antimicrobianos de uroculturas de pacientes internados em um hospital estadual de AT. Trabalho de Conclusão de Curso – Instituto Federal do Espírito Santo, Vila Velha, 2023.
    • Resumo: Este estudo investigou o perfil de sensibilidade de uropatógenos em um hospital no Brasil. Os resultados mostraram uma resistência significativa à ceftazidima (cefalosporina de 3ª geração) entre cepas de Klebsiella pneumoniae (81,30%), Escherichia coli (67,79%) e Pseudomonas aeruginosa (70,58%).
    • DOI/Link:(https://repositorio.ifes.edu.br/bitstream/handle/123456789/4188/TCC_Perfil_Microbiol%C3%B3gico.pdf?sequence=1&isAllowed=y )
44. SADER, H. S. et al. Perfil de sensibilidade a antimicrobianos de bactérias isoladas do trato respiratório baixo de pacientes com pneumonia internados em hospitais brasileiros. Jornal Brasileiro de Pneumologia, v. 29, n. 3, p. 136-144, 2003.
    • Resumo: Como parte do programa de vigilância SENTRY, este estudo avaliou a sensibilidade de bactérias isoladas de pneumonias em hospitais brasileiros. Os resultados mostraram baixas taxas de sensibilidade para Klebsiella spp., com 36% das amostras indicando produção de ESBL (MICs ≥ 2µg/mL para ceftriaxona ou ceftazidima). A resistência à oxacilina foi detectada em 43,7% dos isolados de S. aureus.
    • DOI/Link:(https://doi.org/10.1590/S0102-35862003000300005 )
45. MARRA, A. R. et al. Frequência e perfil de resistência de Klebsiella spp. em um hospital universitário de Natal/RN durante 10 anos. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, v. 47, n. 6, p. 599-604, 2011.
    • Resumo: Este estudo acompanhou a prevalência e o perfil de resistência de Klebsiella spp. ao longo de 10 anos em um hospital universitário brasileiro. A pesquisa destaca a importância do monitoramento desse patógeno no ambiente nosocomial devido à mudança em seu perfil de sensibilidade e aos crescentes relatos de surtos.
    • DOI/Link:(https://doi.org/10.1590/S1676-24442011000600003 )
46. SOCIEDADE BRASILEIRA DE INFECTOLOGIA. Recomendações para tratamento e prevenção de infecções causadas por bacilos Gram-negativos multirresistentes. São Paulo: SBI, 2024.
    • Resumo: Estas recomendações da SBI fornecem orientação sobre o tratamento de infecções por BGN multirresistentes. O documento sugere que os carbapenêmicos são a opção preferencial para infecções graves por produtores de ESBL e que novas combinações como ceftazidima-avibactam devem ser reservadas para infecções por BGN resistentes aos carbapenêmicos.
    • DOI/Link:(https://infectologia.org.br/wp-content/uploads/2024/08/BGN.pdf )
47. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Diretriz Nacional para Elaboração de Programa de Gerenciamento de Antimicrobianos em Serviços de Saúde. Brasília, DF: ANVISA, 2023.
    • Resumo: Este documento da ANVISA estabelece as diretrizes nacionais para a implementação de Programas de Gerenciamento de Antimicrobianos (PGA) em serviços de saúde. Detalha os componentes essenciais de um PGA, incluindo apoio das lideranças, educação, ações para melhorar o uso de antimicrobianos e monitoramento, com o objetivo de promover o uso apropriado e conter a resistência.
    • DOI/Link:(https://www.gov.br/anvisa/pt-br/centraisdeconteudo/publicacoes/servicosdesaude/publicacoes/DiretrizGerenciamentoAntimicrobianosANVISA2023FINAL.pdf )
48. TAVARES, W. et al. Diretrizes brasileiras para terapia antimicrobiana parenteral ambulatorial (Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy – OPAT). São Paulo: Sociedade Brasileira de Infectologia, 2020.
    • Resumo: Estas diretrizes da SBI abordam a terapia antimicrobiana parenteral ambulatorial. Em uma seção sobre tratamento de infecções por produtores de ESBL, recomendam o uso de ertapenem, amicacina ou fosfomicina, e o uso de ceftriaxona para cepas não-ESBL.
    • DOI/Link: https://infectologia.org.br/wp-content/uploads/2020/08/diretrizes-brasileiras-para-terapia-antimicrobiana-parenteral-ambulatorial-.pdf
49. TADEU, F. Tratamento de Bactérias Resistentes: ESBL e AmpC. Ta de Clinicagem, 2025. Disponível em: https://www.tadeclinicagem.com.br/guia/385/tratamento-de-bacterias-resistentes-esbl-e-ampc/. Acesso em: 30 set. 2025.
    • Resumo: Este guia clínico revisa as estratégias de tratamento para infecções por bactérias produtoras de ESBL e AmpC. Explica que essas cepas são resistentes a cefalosporinas de terceira e quarta gerações e discute as opções terapêuticas atuais com base em diretrizes internacionais.
    • DOI/Link: https://www.tadeclinicagem.com.br/guia/385/tratamento-de-bacterias-resistentes-esbl-e-ampc/

 

Autor:

Antonio Tadeu Fernandes:

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