Esta sinopse discute como tratar essas infecções compatibilizando com uma política de gerenciamento das prescrições para minimizar a pressão seletiva.

Por que cada vez se dá mais ênfase no conhecimento dos mecanismos de resistência antibiótica das bactérias?

O tratamento de infecções causadas por microrganismos multirresistentes está cada vez mais desafiador, e conhecer seus diferentes mecanismos de resistência tornou-se essencial para a prática clínica diária. Entre isolados produtores de beta-lactamases de espectro estendido(ESBL), beta-lactamases AmpC ou carbapenemases, é necessário racionalizar a antibioticoterapia, de modo a poupar certos antibióticos, como os carbapenêmicos, para infecções mais graves. Em 2018, um reconhecido grupo de pesquisa espanhol publicou uma interessante revisão sobre o tratamento de microrganismos produtores destes três tipos de mecanismos de resistência, com o objetivo de orientar melhores práticas para o antimicrobial stewardship. Visto que existe extensa literatura sobre as opções terapêuticas para produtores de carbapenemases, focaremos aqui em conversar apenas sobre os outros tipos de mecanismos de resistência, que também geram dúvidas para a equipe assistencial, indicando a leitura do artigo na íntegra para aqueles que quiserem saber sobre as recomendações de tratamento para microorganismos produtores de carbapenemases.

Quais as principais opções terapêuticas disponíveis para combater infecções por enterobactérias produtoras de ESBL e AmpC?

As enzimas ESBL e AmpC geralmente são resistentes a todas as cefalosporinas, mas podem apresentar algumas diferenças entre si. ESBLs são inibidas por inibidores de beta-lactamase (tazobactam, clavulanato, etc) e não hidrolisam cefamicinas (cefoxitina); por outro lado, enzimas AmpC não são inibidas pelos inibidores de beta-lactamases clássicos e não hidrolisam bem o cefepime. Uma importante particularidade das enzimas AmpC diz respeito à sua expressão fenotípica no antibiograma, pois a bactéria produtora de AmpC poderá apresentar sensibilidade às cefalosporinas in vitro, quando a produção da enzima estiver “reprimida”, mas a resistência pode se desenvolver ao longo do tratamento, portando não recomendando-se o uso de cefalosporinas no tratamento de AmpC.  Na tabela abaixo, os autores resumem os aspectos positivos e negativos das opções terapêuticas no tratamento de microrganismos produtores de ESBL e AmpC, as quais traduzo segundo disponibilidade da maioria dos hospitais brasileiros.

Droga Vantagens Desvantagens Dose recomendada
Meropenem, imipenem, doripenem Droga de referência, geralmente ativos. Impacto ecológico (surgimento de resistência) Dose padrão
Ertapenem Sem atividade frente à P. aeruginosa. Geralmente ativos para ESBL e AmpC e convenientes para poupar meropenem. Impacto ecológico, uso duvidoso em choque séptico. 1g/dia na maioria das situações
Piperacilina-Tazobactam Provavelmente não-inferior aos carbapenêmicos em ITU e infecções do trato biliar. Uso duvidoso em choque séptico e pneumonia; perfis de resistência heterogêneos (5 a 30% entre produtores de ESBLs, e ainda maior entre AmpC; efeito inóculo (quanto mais bactéria, menor ação) 4,5g a 8/8h (infusão estendida) ou a cada 6/6h
Amoxicilina-Clavulanato Provavelmente não-inferior aos carbapenêmicos em ITU e infecções do trato biliar; sem atividade frente à P. aeruginosa; conveniência para via oral; sem efeito inóculo. Perfis de resistência heterogêneos (>40% em ESBLs); produtores de AmpC são resistentes. IV 2,2g 8/8h

VO 1,250g 8/8h para ITU

Cefotaxime, Ceftriaxona, Ceftazidima,

Cefepime

Alguns produtores de ESBL podem ser sensíveis; cefepime usualmente é ativo frente à AmpC. Maioria dos isolados são resistentes (exceto cefepime em AmpC); efeito inóculo; impacto ecológico. Se usado, são recomendadas altas doses (cefotaxime, 1 g/6 h ou 2 g/8 h; ceftazidima

ou cefepime, 2 g/8 h)

Cefoxitina Sem atividade frente à P. aeruginosa; produtores de ESBL podem ser sensíveis; eficaz em pacientes estáveis com ITU. Produtores de AmpC são resistentes; efeito inóculo Altas doses e monitoramento.
Gentamicina, Amicacina, Tobramicina Ativos frente a vários produtores de ESBL e AmpC; eficazes em ITU. Nefrotoxicidade; menos eficazes em outras infecções que não ITU; perfis de resistência heterogêneos. Dose padrão; podem ser considerados empiricamente para poupar os carbapenêmicos, até os resultados microbiológicos.
Tigeciclina Ativos frente a vários prosutores de ESBL e AmpC; sem atividade frente à P. aeruginosa. Alertas das agências de saúde FDA e EMA para uso apenas se não houver outra opção disponível, pelos índices de mortalidade. Pode ser uma alternativa em infecções intra-abdominais; pouco eficaz em ITU e pneumonias. 100mg dose de ataque e 50 mg 12/12 h
Ciprofloxacino, levofloxacino Potencialmente eficaz para isolados sensíveis; conveniência para via oral. Impacto ecológico; a maioria dos isolados é resistente.  Ciprofloxacino IV 400 mg 8/8H ou 12/12 h

Ciprofloxacino VO 500–700 mg 12/12 h

Levofloxacino IV ou VO 750 mg/24 h

Fosfomicina Não inferior
Sulfametoxazol-trimetoprima Conveniência para via oral. A maioria dos isolados é resistente. IV ou VO 160/800mg 8/8h ou 12/12h

O uso de carbapenêmicos sempre a primeira escolha?

Como os carbapenêmicos não são afetados por estes mecanismos de resistência, usualmente são as drogas de escolha para tratamento. Uma meta-análise de estudos sobre infecções bacterêmicas causadas por produtores de ESBL demonstrou que as taxas de mortalidade entre os pacientes que receberam carbapenêmicos empiricamente ou como tratamento definitivo foram menores quando comparados aos pacientes que receberam fluorquinolonas, cefalosporinas e aminoglicosídeos, mas sem diferença entre o grupo que recebeu a associação de beta-lactâmico/inibidor de beta-lactamase (BLIBL). Em relação aos microrganismos produtores de AmpC,  uma meta-anaálise, que incluiu estudos com algumas limitações, não encontrou clara superioridade dos carbapenêmicos quando comparados a fluorquinolonas, cefepime ou BLIBL. Porém, em função do crescente consumo de carbapenêmicos para tratamento de multirresistentes (MR), incluindo microrganismos produtores de carbapenemases, é necessário avaliar drogas alternativas. O ertapenem, apesar de possuir fraca atividade frente a P.aeruginosa e Acinetobacter sp., parace exercer menor pressão seletiva de resistência. Na ausência de outros mecanismos de resistência, amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam, piperacillina/tazobactam, ticarcilina/sulbactam são ativos frente a produtores de ESBLs. Porém, a hiperexpressão destas enzimas e co-produção com AmpC, podem afetar a atividades destas drogas. Em relação ao efeito do inóculo, estudos animais sugerem que a ação da piperacilina/tazobactam depende do nível de exposição à droga, (doses baixas, 3.375g 6/6 h, são insuficientes) e do inóculo bacteriano (quanto maior, menor a eficácia).

E os novos antibióticos, quais as indicações?

Ceftolozana-tazobactam é uma nova cefalosporina com ação anti-pseudomonas, associada com um inibidor de beta-lactamase clássico, o tazobactam. Esta droga foi aprovada pelo FDA para tratanto de infecções intra-abdominais e urinárias, incluindo pielonefrite. Além disso, ceftolozana-tazobactam também mostra atividade frente a cepas produtoras de ESBL. Ceftazidima-avibactam combina uma bem conhecida cefalosporina com um novo inibidor (o qual não é um beta-lactâmnico, como os demais inibidores). Também foi aprovado para tratamento de infecções abdominais e urinárias, além de indicação para o tratamento de pneumonia hospitalar e outras infecções por bactérias gram negativas. O avibactam inibe ESBL e KPC, mas não age frente à metalo-betalactamases (por exemplo, NDM). Porém, devido ao potencial de ação destas duas novas drogas frente a infecções por multirresistentes,  (P.aeruginosa MR no caso do ceftolozana-tazobactam e enterobactérias produtoras de KPC no caso da ceftazidima-avibactma), é prudente reservar estas novas opções para estes casos mais graves. O artigo continua discutindo outras opções terapêuticas, como ceftazidima, cefepime, aminoglicosídeos, entre outros, os quais estão contemplados na tabela em anexo.

Qual a importância prática deste artigo para os prescritores de antibióticos e para programas de antimicrobial stewardship?

O artigo serve como um guia para a equipe assistencial, que muitas vezes se depara com antibiogramas diferentes do usual, os quais descrevem mecanismos de resistência desconhecidos por muitos. É importante ressaltar que não basta ler os “R” e “S” do antibiograma, mas cabe aos profissionais interpretarem estes resultados, associarem os microrganismos com seus mecanismos de resistência intrínsecos (que podem não estar descritos justamente por serem uma regra), para por fim escolherem o antibiótico mais adequado para cada paciente.

 

Fonte: Rodríguez-Baño J, et al. Treatment of Infections Caused by Extended-Spectrum-BetaLactamase-, AmpC-, and Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae. Clin Microbiol Rev. 2018 Feb 14;31(2)

Sinopse por: Laura Czekster Antochevis

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