A história dos medicamentos
· 2000 A.C. – Agora, coma esta raiz
· 1000 D.C. – Aquela raiz é pagã. Agora, diga esta oração.
· 1850 D.C. – Aquela oração é superstição. Agora, beba esta poção.
· 1920 D.C. – Aquela poção é óleo de serpente. Agora, tome esta pílula.
· 1945 D.C. – Aquela pílula é ineficaz. Agora, leve esta penicilina.
· 1955 D.C. – “Oops”… os micróbios mudaram. Agora, leve este tetraciclina.
· 1960-1999 – 39 mais “oops” … Agora, leve este antibiótico mais poderoso.
· 2000 D.C. – Os bichos ganharam! Agora, coma esta raiz…
Anônimo

Já na metade do século XX, logo após a introdução da penicilina no mercado, os cientistas começaram a notar o aparecimento de uma cepa penicilina-resistente de Staphylococcus aureus, uma bactéria comum que participa da flora normal do corpo humano. Cepas resistentes de gonococo, Shigella flexnery (uma das principais causas de morte prematura em países em desenvolvimento) eSalmonella seguiram rapidamente os Staphylococcus.

Desde esse primeiro caso de Staphylococcus resistente, o problema da resistência antimicrobiana tem sido uma grande preocupação para a saúde pública, com sérias implicações econômicas, sociais e políticas que afetam nossa espécie em âmbito global, cruzando todos limites ambientais e étnicos. As cepas de micobactéria tuberculose multi droga resistente (MDR-TB) já não é limitado a qualquer país ou para pacientes co-infectados com HIV, mas surgiu em localidades tão diversas quanto a Europa Oriental, África e Ásia, entre trabalhadores de saúde e na população geral. Pneumococo penicilino-resistente está se disseminando com igual rapidez, enquanto a malária resistente está em alta e afeta milhares de crianças e adultos a cada ano. Em 1990, quase todo vibrião do cólera isolado ao redor de Nova Deli (Índia) era sensível a medicamentos baratos como furazolidona, ampicilina, co-trimoxazol e ácido nalidíxico. Agora, 10 anos depois, drogas anteriormente efetivas são altamente inúteis na batalha para conter epidemias dessa doença.

Em algumas áreas do mundo, notavelmente sudeste asiático, 98% de todos os casos de gonorréia são multirresistentes, o que contribui para a transmissão sexual de HIV. Na Índia, 60% de todos os casos de leishmaniose visceral não responde às drogas de primeira escolha, enquanto que no mundo industrializado, cerca de 60% das infecções hospitalares é causada por micróbios multirresistentes. Destas infecções, mais recentemente o Enterococcus vancomicina-resistente (VRE) e o Staphylococcus aureus methicilino-resistente (MRSA), não são mais limitados às enfermarias, mas já se disseminam pela comunidade.

 

Embora a maioria das drogas ainda seja ativa, a sombra da resistência microbiana pode atingi-las em pouco tempo. No caso da tuberculose, o aparecimento da bactéria multi-resistente significa que medicamentos relativamente baratos devem ser substituídos por drogas até cem vezes mais caras. Outras doenças estão ficando progressivamente mais difíceis de serem tratadas por medicamentos considerados até então efetivos, devido ao seu emprego indiscriminado ou relacionado ao mau uso por pacientes que não completam o tratamento prescrito.

Como a resistência se desenvolve e expande:

a. Ambiente e sociedade

Há cerca de vinte anos atrás, os médicos das nações desenvolvidas acreditavam que as doenças infecciosas seriam em breve um açoite do passado. Com a industrialização houve aprimoramento do serviço de saúde pública, moradia e nutrição, aliado ao desenvolvimento revolucionário dos antimicrobianos. A população destas nações não só estava desfrutando diminuição sem precedentes na mortalidade e no risco de adoecer, como também um aumento correspondente na probabilidade de vida. Entretanto, no mundo em desenvolvimento, onde pobreza e a instabilidade civil contínua reduzem constantemente os recursos disponíveis para os cuidados de saúde, ainda assim as pessoas olhavam com certo otimismo para o futuro relativamente livre das doenças transmissíveis. As ferramentas para isso também podiam estar lá.

Confiantes nesta farmacopeia, os principais fabricantes de medicamentos reduziram sua investigação em drogas antimicrobianas, e se concentraram na busca de fármacos para as doenças cardíacas, Alzheimer e outras patologias crônicas, fechando assim efetivamente a porta de pesquisas adicionais para novas drogas de combate às infecções bacterianas. Realmente, desde os início dos anos 1980, as inovações significantes foram largamente limitadas ao desenvolvimento de agentes antivirais visando a epidemia de AIDS sempre crescente.

b. Microbiologia

Os pesquisadores logo descobriram que os microrganismos desenvolvem resistência a antimicrobianos por um processo conhecido como seleção natural. Quando uma população microbiana é exposta a um antibiótico, organismos mais suscetíveis são destruídos e somente sobreviverão os resistentes ao antimicrobiano. Estes organismos podem passar os genes de resistência à sua descendência através de replicação, ou para outras bactérias relacionadas por conjugação, por meio de plasmídios, que levam os genes de um organismo para outro. Este é um processo natural, exacerbado pelo abuso de antimicrobianos no tratamento das enfermidades humana e em pecuária, piscicultura e agricultura. A doença, e a resistência associada, também prosperam em condições de instabilidade civil, pobreza, migração de massa e degradação ambiental, onde são expostos grande número das pessoas às doenças infecciosas, aliada à ineficiência dos serviços de saúde. Nosso desafio é reduzir a velocidade e a taxa com que a resistência se desenvolve e propaga.

O paradigma da pobreza: acesso aos medicamentos e resistência

Mais que qualquer outro aspecto, pobreza e acesso inadequado aos medicamentos continuam sendo a força principal no desenvolvimento de resistência. Nos países em desenvolvimento, os medicamentos estão livremente disponíveis apenas para os que podem pagar. Isto significa que a maioria dos pacientes é forçada a recorrer a produtos de qualidade duvidosa, ou cursos de tratamento truncados, que invariavelmente conduzem a seleção mais rápida de organismos resistentes. Um paciente infectado com uma cepa resistente pode suportar a doença e hospitalização prolongadas (resultando frequentemente em morte), levando à queda de renda pessoal, produtividade perdida, sofrimento familiar e transmissibilidade aumentada. O tratamento com drogas de segunda ou terceira linha é caro, frequentemente mais tóxico ao paciente, e progressivamente ineficaz devido à velocidade com que organismos mutantes desenvolvem resistência. Na Índia, os últimos cinco anos viram 20% dos casos de febre tifóide tornarem-se resistentes a ciprofloxacina, uma droga de terceira linha e de uso relativamente recente.

Erro diagnóstico e resistência

O erro diagnóstico é outro sintoma de sistemas deficientes de saúde pública em nações industrializadas e em desenvolvimento. Médicos e demais profissionais de saúde extenuados pelo trabalho excessivo, com deficiente formação, atuam sob pressão, adquirindo uma postura defensiva, prescrevendo desnecessariamente para evitar complicações potenciais. Uma carência de recursos diagnósticos em nações mais pobres significa que os médicos e os demais trabalhadores de saúde são forçados a atuar a partir de hipóteses diagnósticas não confirmadas, o que leva a uma maior probabilidade de erro na conduta, prescrevendo um medicamento errado.

Principalmente nas regiões mais pobres do mundo, a falta de informação leva os pacientes a consumirem doses insuficientes dos medicamentos, suspendendo-os quando se sentem melhor. Trabalhadores de saúde também podem ser responsáveis. Em um estudo empreendido no Vietnã em 1997, descobriu-se que para mais de 70% dos pacientes foi prescrita quantidade inadequada de antimicrobianos para infecções graves, enquanto outros 25% recebiam desnecessariamente antimicrobianos. Na China, os investigadores observaram erro na escolha dos antimicrobianos prescritos em 63% dos casos de infecções bacterianas comprovadas, enquanto que em Bangladesh 50% das drogas dispensadas em uma unidade hospitalar eram impróprias. O mesmo é válido na América do Norte, onde calcula-se que os médicos do Canadá e dos Estados Unidos exageram na prescrição de antibióticos em 50% das vezes.

Medicamentos falsificados

Drogas falsificadas também são um problema que diretamente contribuem para a resistência microbiana. Em uma indústria que movimenta US$21 bilhões, foi calculado que 5% de todos os antibióticos vendidos no mundo são falsificados, custando as vidas das vítimas que poderiam ser salvas, as consequências para o sustento de sua família, o custo do tratamento formal e dos controles governamentais necessários.

A resistência floresce onde quer que haja abuso de antibióticos, mau uso e distribuição a níveis inferiores ao que é recomendado em guidelines. Isto significa que em vez de erradicar completamente a infecção, medicamentos só matam organismos sensíveis, deixando os resistentes reproduzirem e disseminarem seus genes.

Entre 1992 e 1994, 51% dos casos de falsificação descobertos pela OMS (70% em países em desenvolvimento) revelou que as drogas falsificadas não continham nenhum ingrediente ativo. Entre as falsificações, contudo outros 17% continham o ingrediente errado, enquanto que 11% apresentavam concentrações baixas do princípio ativo. Realmente, alguns destes “medicamentos” tinham substâncias tóxicas capazes de causar doença grave ou morte. De uma maneira geral, só 4% das falsificações apresentavam a mesma quantidade e qualidade do medicamento autêntico. Atualmente, ninguém sabe até que ponto a droga falsificada se estendeu. Porém, o que está claro é que com a globalização e o poder crescente de crime organizado, o problema da falsificação torna-se mais agudo.

A questionável preferência por medicamentos caros

Devido ao medo da resistência, muitos profissionais de saúde estão evitando drogas de espectro estreito que tratam o agente infeccioso específico em favor de antibióticos de largo espectro. Em países onde os profissionais de saúde ganham apenas salários de subsistência, companhias farmacêuticas pouco éticas pagam às vezes uma comissão recomendando medicamentos de largo espectro mais caros, quando alternativas de baixo espectro mais baratas bastariam. O resultado final é uma menor eficiência, maior gasto com antimicrobianos e um número maior de doenças infecciosas. De quebra, isto acelera o processo natural de resistência, e resulta em só uma porcentagem pequena do benefícios relacionados a pesquisas sobre novas drogas ou esquemas terapêuticos.

A publicidade em favor de resistência

Por outro lado, a demanda dos pacientes por antimicrobianos, às vezes resultado de propaganda na televisão, internet, revistas ou jornais, também favorece o desenvolvimento de resistência. Em 1997, um estudo empreendido na Europa, os médicos citaram pressão dos pacientes como a razão número um para que eles prescrevessem os antibióticos errados. Nos EUA, 95% dos médicos inquiridos tinham visto, nos seis meses prévios, uma média de sete pacientes que pediram medicamentos específicos como resultado de publicidade. Dos médicos questionados, 70% admitiram que aquela pressão de paciente os forçou a prescrever drogas que eles poderiam ter evitado. Em 1995, um estudo empreendido no Peru, dois terços dos profissionais de saúde informara que a sua fonte primária de informação eram os periódicos médicos. Os pesquisadores concluíram que aquela publicidade pareceu ser uma fonte chave de informação e que este fator promoveu o uso irracional de medicamentos.

A desinformação também tem um papel a cumprir. Nas Filipinas, muitas pessoas acreditam que a isoniazida é uma “vitamina para os pulmões” e querem medicar seus filhos com esta droga. Uso inconsciente de medicamentos poderosos, em doses subterapêuticas, leva diretamente ao desenvolvimento de bactérias multi-resistentes.

Deficiências na formação dos profissionais de saúde

Até mesmo em países industrializados, a resistência bacteriana é abordada superficialmente nas escolas médicas ou é limitada ao ensino dos especialistas. Em nações em desenvolvimento, observamos uma deficiência qualitativa e quantitativa de profissionais de saúde, fazendo com que muitas vezes os pacientes sejam expostos ao seu próprio juízo ou sejam orientados por pessoas menos qualificadas.

Muitos dispensadores de medicamentos têm formação deficiente. Em um estudo randomizado envolvendo 40 instituições de saúde em Gana, só 8% dos dispensadores de medicamentos tinham recebido treinamento formal. Na maioria das clínicas não existia qualquer dispensador treinado previamente. Estes fatores são particularmente significantes quando se considera que em muitos países em desenvolvimento, a maioria dos pacientes adquire o medicamento a partir dos dispensadores, sem serem consultados por profissionais mais qualificados. Em outro estudo, realizado em sete nações africanas subsaarianas, foi observado que frequentemente os varejistas de medicamentos aconselhavam os consumidores a comprar drogas dispensáveis sem uma explicação adequada, e sem qualquer sugestão para que consultassem um profissional de saúde, antes da sua utilização. Esta combinação de pobreza e ignorância é o solo perfeito para o desenvolvimento e disseminação da resistência microbiana.

Resistência em hospitais

Progressivamente, a maioria dos profissionais de saúde atua no cenário de um hospital. Infelizmente, quando analisamos as práticas de prescrição, mesmo em instituições de ensino, existe o problema do uso irracional de antibióticos, contribuindo para a resistência. Não importa o quanto o ensino básico seja minucioso, é nas unidades de internação que os residentes aprendem prescrever antibióticos, geralmente seguindo os hábitos dos seus supervisores. As mesmas influências são válidas para o treinamento dos demais profissionais de saúde.

Em uma análise de 10 estudos empreendidos em hospitais-escola de vários países, investigadores determinaram que entre 40% e 91% dos antibióticos prescritos eram impróprios. A pesquisa também revelou que frequentemente os profissionais de saúde desconsideravam na sua prática as medidas básicas de higiene, como lavar as mãos ou substituir as luvas antes e depois de examinar o paciente. Equipamentos inadequadamente reprocessados também são importantes na disseminação das doenças infecciosas. Em um estudo, investigadores que inspecionaram clínicas de saúde em República Unida de Tanzânia, descobriram que aproximadamente 40% das agulhas e seringas reutilizáveis, presumivelmente estéreis, estavam contaminadas. Treinamento inadequado, vigilância e educação em higiene básica têm implicações importantes, não só para a própria população do hospital, mas também para a toda a comunidade.

Alimentos e resistência microbiana

Outra fonte de resistência microbiana é o nosso abastecimento de alimentos e está relacionada aos agentes infecciosos que proliferam no que nós comemos e bebemos. Os fazendeiros, piscicultores e criadores de gado empregam antimicrobianos. Atualmente, só a metade de todos antibióticos produzidos é colocada para consumo humano. Os demais são usados para tratar animais doentes, como promotores de crescimento de gado, e libertar produtos comestíveis de microrganismos destrutivos. Este contínuo e frequente emprego resulta inevitavelmente no desenvolvimento de resistência em bactérias primariamente no gado, mas que posteriormente atinge a nossa espécie. Enterococcus faecium vancomicina-resistente (VRE) é um exemplo de uma bactéria resistente que apareceu em animais, mas que atingiu posteriormente os segmentos mais vulneráveis da população humana.

O aparecimento de VRE em alimentos pode ser localizado no uso difundido de avoparcina (o equivalente em veterinária da vancomicina) no gado. Além disso, com o aumento da produção de gado em países em desenvolvimento, está se expandindo confiança em antimicrobianos, frequentemente também sem diretrizes, onde antibióticos são vendidos sem prescrição. Com as tendências para globalização e o relaxamento de barreiras de comércio, padrões inadequados realizados em uma nação, podem repercutir em todas as outras.

Frequentemente, uma bactéria que é inócua para o gado é fatal para os humanos. Isto é verdade em vários surtos que surpreenderam a comunidade médica. Um exemplo aconteceu na Dinamarca em 1998, quando o cepas de Salmonella typhimurium multi-resistentes afetaram 25 pessoas, com dois óbitos. Culturas confirmaram que os organismos eram resistentes a sete antibióticos diferentes. Os epidemiologistas localizaram o microrganismo em porcos. Em 1998, 5.000 pessoas nos Estados Unidos aprenderam da pior maneira sobre a resistência microbiana quando eles adoeceram afetados por Campylobacter multi-resistente originário de galinhas contaminadas. As mesmas drogas que fracassaram foram previamente empregadas na avícola.

Globalização e resistência

As viagens internacionais e o intercâmbio comercial também têm um papel no desenvolvimento de resistência. Um micróbio que origina na África ou sudeste asiático pode chegar na fronteira americana dentro de 24 horas. Um exemplo aconteceu no Canadá onde as autoridades de saúde localizaram dois surtos de MRSA em uma pequena aldeia indígena ao norte. Nos Estados Unidos, as informações publicadas mostraram que a maioria dos casos de febre tifóide multi-resistente originaram-se de seis países em desenvolvimento. Também foi demonstrado que surtos de tuberculose multi-resistente na Europa Ocidental surgiram em países do leste europeu. Mas a resistência às drogas não é somente um assunto de imigração. Tuberculose droga-resistente na Europa Oriental é principalmente devida a falhas no controle desta doença, falta de vontade política de alguns governos e aplicação deficiente de diretrizes efetivas nas instituições de saúde.


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