A resistência microbiana não é fruto do acaso, mas de uma complexa estrutura molecular que envolve mutações, bombas de efluxo, enzimas inativadoras e biofilmes. Esses mecanismos não apenas neutralizam antibióticos, como os transformam em combustível evolutivo para microrganismos que prosperam mesmo em ambientes hostis, como as UTIs.

Este artigo desvenda os principais pilares moleculares da resistência antimicrobiana, explicando como bactérias transformam pressões seletivas em estratégias de sobrevivência. Mais do que uma análise acadêmica, trata-se de um alerta prático: entender essa engenharia invisível é condição essencial para que gestores, infectologistas e equipes de CCIH planejem protocolos eficazes de prevenção e stewardship .

FAQ: Desvendando a Resistência Microbiana na Prática Clínica

Conceitos Fundamentais da Resistência Microbiana

1. O que é resistência microbiana e por que é uma ameaça tão grande?

A resistência microbiana é a capacidade de microrganismos, como bactérias, vírus, fungos e parasitas, de sobreviverem e se multiplicarem na presença de medicamentos que normalmente os matariam ou inibiriam seu crescimento. Ela representa uma das maiores ameaças à saúde global, pois compromete a eficácia dos tratamentos para uma vasta gama de infecções, levando a doenças mais prolongadas, aumento da mortalidade e maiores custos de saúde.

• Referência: CCIH.med.br – Estrutura molecular da resistência microbiana…

2. Qual a diferença entre resistência intrínseca e adquirida?

A resistência intrínseca (ou natural) é uma característica inerente a um microrganismo, que o torna naturalmente resistente a um determinado antimicrobiano, mesmo sem exposição prévia. Já a resistência adquirida ocorre quando um microrganismo, anteriormente sensível a um fármaco, torna-se resistente, geralmente por meio de mutações genéticas ou pela aquisição de material genético de outros microrganismos.

• Referência: CCIH.med.br – Estrutura molecular da resistência microbiana…

3. O que são os mecanismos de resistência bacteriana?

São as estratégias moleculares que as bactérias utilizam para se proteger da ação dos antibióticos. Os principais mecanismos incluem:

• Inativação enzimática: Produção de enzimas que degradam ou modificam o antibiótico, como as beta-lactamases.
• Alteração do sítio de ação: Modificações na molécula alvo do antibiótico na bactéria, impedindo sua ligação.
• Redução da permeabilidade: Alterações na membrana celular que dificultam a entrada do antibiótico.
• Bombas de efluxo: Estruturas que expulsam ativamente o antibiótico de dentro da célula bacteriana.
• Formação de biofilme: Comunidades de bactérias que criam uma matriz protetora, dificultando a penetração do fármaco.
• Referência: CCIH.med.br – Estrutura molecular da resistência microbiana… e YouTube CCIH – Biofilme: o que é e como prevenir

4. Como ocorre a transferência de genes de resistência entre bactérias?

A transferência horizontal de genes é um processo crucial para a disseminação da resistência. Ela pode ocorrer por três mecanismos principais:

• Conjugação: Transferência de plasmídeos (pequenas moléculas de DNA) de uma bactéria para outra através de contato direto.
• Transformação: Absorção de DNA livre do ambiente, proveniente de bactérias mortas.
• Transdução: Transferência de genes por meio de vírus que infectam bactérias (bacteriófagos).
• Referência: Nature Reviews Microbiology – Horizontal gene transfer

5. O que são plasmídeos e qual seu papel na resistência?

Plasmídeos são pequenas moléculas de DNA circulares, extracromossômicas, encontradas em bactérias. Eles frequentemente carregam genes que conferem vantagens seletivas, como os genes de resistência a antibióticos. Por serem facilmente transferidos entre bactérias (via conjugação), eles são um dos principais veículos para a rápida disseminação da resistência.

• Referência: CCIH.med.br – Estrutura molecular da resistência microbiana…

6. O que são transposons e qual sua importância na disseminação da resistência?

Transposons, ou “genes saltadores”, são segmentos de DNA capazes de se mover de uma localização para outra no genoma de uma célula, ou entre o cromossomo e plasmídeos. Eles podem carregar genes de resistência e, ao se moverem, facilitam a sua disseminação e a combinação de múltiplos genes de resistência em um único elemento genético móvel.

• Referência: Nature Education – Transposons, or Jumping Genes: Not Junk DNA?

7. Qual o papel das mutações cromossômicas na resistência a antibióticos?

Mutações espontâneas no DNA cromossômico da bactéria podem alterar o sítio de ação de um antibiótico ou a regulação de genes, como os que codificam bombas de efluxo. Embora a taxa de mutação seja baixa, a enorme população bacteriana e a pressão seletiva exercida pelos antibióticos permitem que mutantes resistentes surjam e predominem.

• Referência: CCIH.med.br – Estrutura molecular da resistência microbiana…

8. O que é “pressão seletiva” e como ela impulsiona a resistência?

A pressão seletiva ocorre quando o uso de um antibiótico elimina as bactérias sensíveis, mas permite que as raras bactérias resistentes sobrevivam e se multipliquem sem competição. O uso excessivo e inadequado de antimicrobianos aumenta essa pressão, acelerando drasticamente o processo de seleção e disseminação de cepas resistentes.

• Referência: YouTube CCIH – Uso Racional de Antimicrobianos

9. O que significa “custo biológico” da resistência?

A aquisição de mecanismos de resistência pode, por vezes, impor um “custo” à bactéria, como uma redução na sua velocidade de crescimento ou virulência. No entanto, muitas bactérias desenvolvem mutações compensatórias que mitigam esse custo, permitindo que a resistência seja mantida na população mesmo na ausência da pressão seletiva do antibiótico.

• Referência: Nature Reviews Microbiology – The cost of antibiotic resistance

10. O que são bactérias multirresistentes (MDR), extensivamente resistentes (XDR) e pan-resistentes (PDR)?

• MDR (Multidrug-Resistant): Resistentes a pelo menos um agente em três ou mais classes de antimicrobianos.
• XDR (Extensively Drug-Resistant): Sensíveis a apenas um ou dois agentes em todas as classes de antimicrobianos testadas.
• PDR (Pandrug-Resistant): Resistentes a todos os agentes antimicrobianos em todas as classes testadas.
• Referência: Journal of Clinical Microbiology – Clinical definitions of multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria

Mecanismos Moleculares Específicos

11. Como as beta-lactamases (ex: KPC, NDM) conferem resistência aos antibióticos beta-lactâmicos?

As beta-lactamases são enzimas que quebram o anel beta-lactâmico, a estrutura química essencial para a atividade de antibióticos como penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos. Enzimas como a KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) e a NDM (New Delhi metallo-beta-lactamase) são particularmente preocupantes por sua capacidade de inativar os carbapenêmicos, antibióticos de último recurso.

• Referência: CCIH.med.br – Estrutura molecular da resistência microbiana…

12. O que são os inibidores de beta-lactamase e como funcionam?

São moléculas que se ligam irreversivelmente às beta-lactamases, inativando-as. Eles são administrados em combinação com antibióticos beta-lactâmicos (ex: amoxicilina + clavulanato, ceftazidima + avibactam) para proteger o antibiótico da degradação e restaurar sua eficácia contra bactérias produtoras dessas enzimas.

• Referência: Pharmacotherapy – Beta-Lactamase Inhibitors: A Review of Their Current Use and Future Potential

13. Como o Staphylococcus aureus se tornou resistente à meticilina (MRSA)?

O MRSA adquiriu o gene mecA, que codifica uma proteína de ligação à penicilina modificada, a PBP2a. Essa proteína tem baixa afinidade por antibióticos beta-lactâmicos, incluindo a meticilina, permitindo que a bactéria continue a sintetizar sua parede celular normalmente na presença desses fármacos.

• Referência: CCIH.med.br – Como prevenir a disseminação do MRSA?

14. Qual o mecanismo de resistência dos enterococos à vancomicina (VRE)?

O VRE possui genes (como o vanA) que alteram a via de síntese da parede celular. Eles modificam o terminal D-alanina-D-alanina dos precursores do peptidoglicano para D-alanina-D-lactato ou D-alanina-D-serina. Essa alteração impede a ligação da vancomicina ao seu sítio de ação, tornando o antibiótico ineficaz.

• Referência: Antimicrobial Agents and Chemotherapy – Vancomycin-Resistant Enterococci: Mechanisms and Clinical Impact

15. Como as bombas de efluxo contribuem para a multirresistência?

As bombas de efluxo são proteínas de membrana que removem ativamente uma ampla variedade de substâncias tóxicas de dentro da célula bacteriana, incluindo diferentes classes de antibióticos. A superexpressão dessas bombas pode conferir resistência de baixo a alto nível a múltiplos fármacos simultaneamente, sendo um importante mecanismo de multirresistência.

• Referência: Nature Reviews Microbiology – Efflux pumps as a common mechanism of multidrug resistance in bacteria

16. O que é a resistência mediada por alteração no ribossomo?

O ribossomo é o alvo de várias classes de antibióticos, como macrolídeos, aminoglicosídeos e tetraciclinas. Mutações nos genes que codificam o RNA ribossômico (rRNA) ou proteínas ribossômicas, ou modificações enzimáticas do rRNA (como a metilação), podem alterar a estrutura do sítio de ligação do antibiótico, impedindo sua ação e conferindo resistência.

• Referência: CCIH.med.br – Estrutura molecular da resistência microbiana…

17. Como as quinolonas encontram resistência?

A resistência às quinolonas (ex: ciprofloxacino) geralmente ocorre por mutações nos genes que codificam suas enzimas alvo, a DNA girase e a topoisomerase IV. Essas mutações reduzem a afinidade de ligação do fármaco. Além disso, bombas de efluxo e proteínas de proteção que se ligam à DNA girase também podem contribuir para a resistência.

• Referência: Antimicrobial Agents and Chemotherapy – Mechanisms of Quinolone Resistance in Bacteria

18. O que são biofilmes e por que dificultam o tratamento de infecções?

Biofilmes são comunidades estruturadas de microrganismos envoltos por uma matriz polimérica autoproduzida, aderidos a uma superfície (viva ou inerte). Essa estrutura confere proteção contra o sistema imune do hospedeiro e dificulta a penetração de antimicrobianos, exigindo concentrações muito mais altas do fármaco para atingir as células bacterianas no interior do biofilme.

• Referência: YouTube CCIH – Biofilme: o que é e como prevenir

19. A resistência a antissépticos e desinfetantes é uma preocupação?

Sim. Embora menos comum que a resistência a antibióticos, a tolerância e a resistência a antissépticos (ex: clorexidina) e desinfetantes (ex: compostos de amônio quaternário) estão surgindo. Mecanismos como bombas de efluxo, que podem expulsar tanto antibióticos quanto biocidas, geram preocupação com a seleção cruzada de resistência.

• Referência: Journal of Hospital Infection – Bacterial resistance to antiseptics and disinfectants

20. Como a tecnologia de sequenciamento de nova geração (NGS) está mudando o diagnóstico da resistência?

O NGS permite o sequenciamento rápido e completo do genoma de um microrganismo (Whole Genome Sequencing – WGS). Isso possibilita a identificação precisa de todos os genes de resistência presentes, a previsão do perfil de sensibilidade (genotipagem), a análise de surtos com alta resolução e o monitoramento da evolução e disseminação de clones resistentes em tempo real.

• Referência: CCIH.med.br – Sequenciamento de nova geração (NGS) aplicado à CCIH

Implicações Clínicas e Terapêuticas

21. Qual o impacto da resistência microbiana nos desfechos clínicos dos pacientes?

Pacientes com infecções por bactérias resistentes têm maior probabilidade de experimentar falha terapêutica, atraso na administração do tratamento adequado, internações mais longas, maior risco de complicações e mortalidade significativamente mais elevada em comparação com pacientes infectados por cepas sensíveis.

• Referência: The Lancet Infectious Diseases – Attributable mortality of bloodstream infections due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria

22. Como a resistência microbiana afeta a segurança de procedimentos médicos como cirurgias e quimioterapia?

Muitos dos avanços da medicina moderna, como cirurgias complexas (transplantes, próteses), quimioterapia para câncer e tratamento de prematuros, dependem da eficácia da profilaxia e do tratamento com antibióticos. A crescente resistência ameaça a segurança desses procedimentos, aumentando o risco de infecções pós-operatórias e em pacientes imunocomprometidos.

• Referência: World Health Organization (WHO) – Antimicrobial resistance

23. Por que o tratamento de infecções por bactérias gram-negativas multirresistentes é tão desafiador?

Bactérias gram-negativas (como Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa) possuem uma membrana externa que atua como uma barreira de baixa permeabilidade, dificultando a entrada de muitos antibióticos. Além disso, elas são proficientes em adquirir e expressar múltiplos mecanismos de resistência, como carbapenemases e bombas de efluxo, limitando drasticamente as opções terapêuticas.

• Referência: CCIH.med.br – Estrutura molecular da resistência microbiana…

24. Quais são as opções terapêuticas atuais para infecções por carbapenemases (CPE)?

As opções são limitadas e dependem do tipo de carbapenemase e do perfil de sensibilidade. Novas drogas, como ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam e cefiderocol, são eficazes contra certas CPE. Terapias combinadas, muitas vezes com polimixinas ou aminoglicosídeos, também são utilizadas, mas requerem manejo cuidadoso devido à toxicidade.

• Referência: Clinical Infectious Diseases – Treatment of Infections Caused by Carbapenem-Resistant Enterobacterales: An Official Position Statement of the Infectious Diseases Society of America

25. O que é terapia combinada e quando ela deve ser utilizada no contexto da resistência?

A terapia combinada envolve o uso de dois ou mais antibióticos com diferentes mecanismos de ação. É utilizada em infecções graves por patógenos multirresistentes com o objetivo de alcançar sinergia (efeito combinado maior que a soma dos efeitos individuais), ampliar o espectro de ação empírica e, potencialmente, prevenir o surgimento de mais resistência.

• Referência: YouTube CCIH – Terapia Combinada no Tratamento de Infecções por Bactérias Multirresistentes

26. Qual a importância do teste de sensibilidade aos antimicrobianos (TSA) para a prática clínica?

O TSA é fundamental para guiar a terapia antimicrobiana. Ele determina o perfil de sensibilidade (sensível, intermediário, resistente) de um microrganismo a diferentes fármacos, permitindo a escolha do antibiótico mais eficaz e com o espectro mais estreito possível. Isso otimiza o tratamento individual, melhora os desfechos e reduz a pressão seletiva.

• Referência: CCIH.med.br – A importância dos testes de sensibilidade aos antimicrobianos

27. O que são os pontos de corte (“breakpoints”) e quem os define?

Pontos de corte são as concentrações de um antimicrobiano que definem se uma cepa bacteriana é considerada sensível, intermediária ou resistente. Eles são estabelecidos por comitês de padronização, como o CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) nos EUA e o EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) na Europa, com base em dados microbiológicos, farmacocinéticos/farmacodinâmicos e clínicos.

• Referência: EUCAST – Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters

28. O que significa o resultado “intermediário” em um antibiograma?

A categoria “intermediária” (atualmente “Sensível, Aumentando a Exposição” ou SAE pelo CLSI) indica que a eficácia terapêutica é incerta. O sucesso clínico pode ser alcançado em sítios onde o fármaco se concentra (ex: trato urinário) ou quando uma dose mais alta do medicamento pode ser administrada com segurança.

• Referência: CLSI – Understanding Susceptible, Intermediate, and Resistant Categories

29. Como os parâmetros PK/PD (farmacocinética/farmacodinâmica) podem otimizar o uso de antibióticos contra bactérias resistentes?

A aplicação dos princípios de PK/PD (ex: %T>MIC, Cmax/MIC, AUC/MIC) ajuda a otimizar os regimes de dosagem (dose, frequência, tempo de infusão) para maximizar a eficácia do antibiótico no sítio da infecção e minimizar o desenvolvimento de resistência. Por exemplo, a infusão estendida de beta-lactâmicos é uma estratégia baseada em PK/PD.

• Referência: YouTube CCIH – PK/PD de Antimicrobianos na Prática Clínica

30. O que são as novas drogas em desenvolvimento para combater a resistência?

A pesquisa e desenvolvimento de novos antibióticos têm sido lentos, mas há novas moléculas promissoras. Entre elas estão novos inibidores de beta-lactamase (ex: avibactam, vaborbactam), novos beta-lactâmicos (ex: cefiderocol), e drogas com mecanismos de ação inovadores. No entanto, o pipeline ainda é considerado insuficiente para a magnitude do problema.

• Referência: Pew Charitable Trusts – Antibiotics Currently in Global Clinical Development

Prevenção, Controle e Gestão (Stewardship)

31. Qual o papel da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) na luta contra a resistência?

A CCIH tem um papel central e multifacetado, que inclui:

• Vigilância epidemiológica de infecções e microrganismos resistentes.
• Implementação e monitoramento de medidas de prevenção (higiene das mãos, precauções de contato).
• Educação e treinamento contínuo dos profissionais de saúde.
• Gestão do programa de stewardship de antimicrobianos.
• Investigação e controle de surtos.
• Referência: CCIH.med.br – O que faz a CCIH?

32. O que é “Antimicrobial Stewardship” (AMS) e quais são seus objetivos?

É um conjunto de ações coordenadas para promover o uso responsável de antimicrobianos. Seus principais objetivos são otimizar os desfechos clínicos dos pacientes, minimizar os efeitos adversos (incluindo a resistência) e garantir a sustentabilidade e eficácia dos antimicrobianos para o futuro.

• Referência: CCIH.med.br – Stewardship de antimicrobianos: o que é e como implementar?

33. Quais são as principais intervenções de um programa de stewardship?

As intervenções podem ser restritivas (ex: pré-autorização para uso de certos antibióticos) ou persuasivas (ex: auditoria prospectiva com feedback para o prescritor). Outras estratégias incluem o desenvolvimento de diretrizes clínicas, descalonamento da terapia, otimização de doses (PK/PD) e educação.

• Referência: YouTube CCIH – Implementando um Programa de Stewardship de Antimicrobianos

34. Por que a higiene das mãos é a medida mais importante para prevenir a disseminação de microrganismos resistentes?

As mãos dos profissionais de saúde são o principal veículo de transmissão de patógenos no ambiente hospitalar. A higiene das mãos (com água e sabão ou preparação alcoólica) nos momentos indicados pela OMS é a medida mais simples, barata e eficaz para interromper essa cadeia de transmissão e prevenir a disseminação de bactérias resistentes entre os pacientes.

• Referência: CCIH.med.br – Higiene das Mãos: um gesto que salva vidas

35. O que são as precauções baseadas na transmissão e quando devem ser aplicadas?

São medidas de prevenção aplicadas a pacientes com suspeita ou confirmação de infecção por patógenos específicos. Incluem:

• Precauções Padrão: Para todos os pacientes.
• Precauções de Contato: Para microrganismos transmitidos por contato direto ou indireto (ex: MRSA, VRE, CPE).
• Precauções para Gotículas: Para patógenos transmitidos por gotículas respiratórias (ex: Influenza).
• Precauções para Aerossóis: Para patógenos transmitidos por partículas menores no ar (ex: Tuberculose).
• Referência: Anvisa – Medidas de Prevenção de Infecção Relacionada à Assistência à Saúde

36. Qual o papel do farmacêutico clínico no programa de stewardship?

O farmacêutico clínico é um membro essencial da equipe de stewardship. Ele atua na revisão das prescrições, ajuste de doses (especialmente em casos de insuficiência renal ou hepática), monitoramento de interações medicamentosas e de níveis séricos de fármacos, educação de prescritores e pacientes, e na análise de dados de consumo de antimicrobianos.

• Referência: American Journal of Health-System Pharmacy – ASHP statement on the pharmacist’s role in antimicrobial stewardship and infection prevention and control

37. Qual a responsabilidade do enfermeiro no controle da resistência microbiana?

O enfermeiro está na linha de frente do cuidado e tem um papel vital. Suas responsabilidades incluem a administração correta dos antimicrobianos (dose, horário, via), monitoramento de efeitos adversos, coleta adequada de culturas, implementação rigorosa das precauções de isolamento e, fundamentalmente, a prática e o incentivo à higiene das mãos.

• Referência: CCIH.med.br – O papel da enfermagem no controle de infecção hospitalar

38. Como a limpeza e desinfecção ambiental impactam na disseminação de bactérias resistentes?

Superfícies contaminadas no ambiente de assistência à saúde (grades de cama, mesas de cabeceira, equipamentos) podem servir como reservatórios de microrganismos resistentes. A limpeza e desinfecção rigorosa e regular dessas superfícies é crucial para reduzir a carga microbiana e interromper a transmissão indireta para os pacientes.

• Referência: YouTube CCIH – Limpeza e Desinfecção de Superfícies Hospitalares

39. O que é vigilância ativa e para quais microrganismos ela é recomendada?

Vigilância ativa consiste na triagem de pacientes assintomáticos (colonizados) para identificar portadores de microrganismos resistentes específicos. Geralmente é realizada através de swabs (nasal, retal). É recomendada para o controle de surtos e em situações de alta endemicidade para patógenos como MRSA, VRE e, especialmente, para bactérias produtoras de carbapenemases (CPE).

• Referência: CCIH.med.br – Cultura de vigilância: quando e como fazer?

40. Como os gestores hospitalares podem apoiar a luta contra a resistência?

O apoio da alta gestão é indispensável. Isso inclui garantir os recursos necessários para a CCIH e o programa de stewardship (pessoal, infraestrutura, tecnologia), promover uma cultura de segurança do paciente que valorize a prevenção de infecções, e estabelecer metas institucionais relacionadas ao uso racional de antimicrobianos e à redução das taxas de infecção.

• Referência: CCIH.med.br – O papel da gestão hospitalar no controle de infecções

Perspectivas Futuras e Conceitos Avançados

41. O que é a abordagem “One Health” (Saúde Única) para a resistência microbiana?

É o reconhecimento de que a saúde humana, a saúde animal e a saúde do meio ambiente estão interconectadas. A resistência microbiana é um problema de Saúde Única, pois o uso de antibióticos em animais e a contaminação ambiental com resíduos de fármacos contribuem para a seleção e disseminação de bactérias resistentes que podem, eventualmente, infectar humanos.

• Referência: World Health Organization (WHO) – One Health

42. A terapia com fagos (bacteriófagos) é uma alternativa promissora aos antibióticos?

A terapia com fagos utiliza vírus que infectam e matam especificamente bactérias. É uma abordagem que está ressurgindo com grande interesse, especialmente para infecções por bactérias multirresistentes. Embora promissora, ainda enfrenta desafios regulatórios e de produção em larga escala para ser amplamente utilizada na prática clínica.

• Referência: Nature – The phage-therapy revival

43. O que são peptídeos antimicrobianos (AMPs) e qual seu potencial?

AMPs são moléculas produzidas por diversos organismos como parte de sua defesa imune inata. Eles têm um amplo espectro de atividade e, frequentemente, um mecanismo de ação que torna o desenvolvimento de resistência mais difícil (ex: desestabilização da membrana celular). Vários AMPs estão em diferentes fases de estudo como potenciais novos agentes terapêuticos.

• Referência: Nature Reviews Microbiology – Antimicrobial peptides: an emerging class of therapeutic agents

44. Como a análise do microbioma pode ajudar a combater a resistência?

O microbioma intestinal saudável confere “resistência à colonização”, dificultando a instalação de patógenos. O uso de antibióticos perturba esse equilíbrio (disbiose), aumentando o risco de infecções. Estratégias como o transplante de microbiota fecal (TMF) ou o uso de probióticos buscam restaurar o microbioma para erradicar patógenos resistentes e prevenir infecções.

• Referência: The Lancet – The role of the gut microbiome in the development and potentiation of antimicrobial resistance

45. O que são inibidores de virulência?

Em vez de matar a bactéria, os inibidores de virulência visam “desarmá-la”, bloqueando a produção de toxinas ou outros fatores que causam a doença. A teoria é que essa abordagem exerce menos pressão seletiva para o desenvolvimento de resistência em comparação com os antibióticos bactericidas.

• Referência: Clinical Microbiology Reviews – Anti-virulence strategies to combat bacterial infections

46. Qual a relação entre a pandemia de COVID-19 e a resistência microbiana?

A pandemia de COVID-19 impactou negativamente a resistência microbiana. Houve um aumento no uso de antibióticos (muitas vezes desnecessário) em pacientes com COVID-19 para tratar ou prevenir coinfecções bacterianas. Além disso, a sobrecarga dos sistemas de saúde pode ter dificultado a adesão às práticas de prevenção de infecções.

• Referência: CCIH.med.br – COVID-19 e Resistência Antimicrobiana: a tempestade perfeita?

47. Como a inteligência artificial (IA) pode ser usada na luta contra a resistência?

A IA pode ser usada para analisar grandes volumes de dados para prever surtos, identificar pacientes em risco de infecção por bactérias resistentes, otimizar a prescrição de antibióticos com base em dados locais de sensibilidade e, mais recentemente, para descobrir novas moléculas com potencial antibiótico.

• Referência: Cell – A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery

48. O que é diagnóstico rápido e qual seu impacto no stewardship?

Testes diagnósticos rápidos, especialmente os baseados em biologia molecular (como PCR), podem identificar o patógeno e seus genes de resistência em poucas horas, em vez de dias. Isso permite o início mais rápido da terapia direcionada e o descalonamento do tratamento empírico de amplo espectro, sendo uma ferramenta poderosa para os programas de stewardship.

• Referência: YouTube CCIH – Diagnóstico Rápido em Microbiologia Clínica

49. Existem vacinas para prevenir infecções por bactérias resistentes?

A vacinação é uma ferramenta crucial de prevenção. Vacinas existentes (ex: pneumocócica, Haemophilus influenzae tipo b) já previnem milhões de infecções e, consequentemente, reduzem a necessidade do uso de antibióticos. A pesquisa para desenvolver novas vacinas contra patógenos como S. aureus, C. difficile e P. aeruginosa é uma área de grande interesse.

• Referência: Nature – The role of vaccines in preventing antimicrobial resistance

50. Qual a principal mensagem que todo profissional de saúde deve ter em mente sobre a resistência microbiana?

A resistência microbiana é um problema complexo e de todos. Cada prescrição de antibiótico, cada ato de higiene das mãos e cada medida de prevenção implementada tem um impacto. A ação coordenada, baseada em conhecimento científico e no uso racional dos recursos, é a única forma de preservar a eficácia dos antimicrobianos para as futuras gerações.

• Referência: CCIH.med.br – Estrutura molecular da resistência microbiana: como a medicina moderna é desafiada e o que fazer?

Introdução: A Ameaça Crescente da Resistência Antimicrobiana no Ambiente Hospitalar

A Resistência Antimicrobiana (RAM) transcendeu o status de um desafio clínico para se tornar uma das mais graves ameaças à saúde global neste século. Projeções alarmantes indicam que, se a tendência atual persistir, até o ano de 2050, o número de mortes anuais atribuíveis à RAM poderá atingir a cifra de 10 milhões, superando a mortalidade combinada de todos os tipos de câncer, com um custo econômico cumulativo que pode chegar a 100 trilhões de dólares (Ref. 1). Esta crise silenciosa ameaça erodir as fundações da medicina moderna, tornando procedimentos rotineiros e essenciais — como cirurgias complexas, quimioterapia para tratamento de câncer e transplantes de órgãos — manobras de altíssimo risco devido à falha da profilaxia antimicrobiana (Ref. 2, Ref. 3). O cenário foi dramaticamente exacerbado pela pandemia de COVID-19, que impôs uma pressão sem precedentes sobre os sistemas de saúde, resultando em um aumento documentado de infecções hospitalares por patógenos resistentes e no uso, muitas vezes inadequado, de antibióticos (Ref. 4, Ref. 5).

Neste contexto, o ambiente hospitalar emerge como o epicentro da evolução e disseminação da resistência. Ele funciona como um ecossistema único, um verdadeiro “caldeirão evolutivo”, onde a alta densidade de pacientes imunocomprometidos, a intensa e constante pressão seletiva exercida pelo uso massivo de antimicrobianos e as inúmeras oportunidades de transmissão criam as condições ideais para a seleção, amplificação e disseminação de patógenos multirresistentes (MDR) (Ref. 6). O impacto da RAM estende-se para além da morbimortalidade individual; ele representa uma crise de sustentabilidade para o sistema de saúde. O prolongamento do tempo de internação, a necessidade de terapias de última linha — invariavelmente mais caras e complexas — e os custos associados ao isolamento de pacientes impõem um fardo financeiro que ameaça a viabilidade econômica e operacional das instituições de saúde a longo prazo (Ref. 1, Ref. 7, Ref. 8).

Este artigo propõe uma imersão profunda na arquitetura molecular da resistência bacteriana. O objetivo é dissecar, com rigor científico e clareza didática, os mecanismos genéticos e bioquímicos que conferem aos patógenos a capacidade de sobreviver e proliferar na presença dos nossos mais potentes agentes antimicrobianos. Ao desvendar a base molecular da resistência, buscamos capacitar os profissionais de saúde — especialmente aqueles na linha de frente do controle de infecção hospitalar (CCIH) — a desenvolver e implementar estratégias de prevenção, diagnóstico e tratamento que sejam não apenas eficazes, mas também evolutivamente informadas e sustentáveis.

A Genética da Adaptação Bacteriana: Os Pilares da Resistência

A extraordinária capacidade das bactérias de desenvolverem resistência a virtualmente qualquer agente antimicrobiano reside em sua notável plasticidade genômica. Este processo adaptativo é impulsionado por uma combinação de mecanismos que operam em diferentes escalas, permitindo uma evolução rápida e eficiente em resposta à pressão seletiva (Ref. 9).

Variabilidade Genética como Motor da Evolução

A geração de diversidade genética em populações bacterianas ocorre em três níveis fundamentais:

• Microevolução (Mutações Pontuais): Este é o nível mais fundamental de mudança, envolvendo alterações em um único par de bases de nucleotídeos no DNA bacteriano. Embora pareçam pequenas, essas mutações, quando ocorrem em locais cruciais de um gene, podem ter consequências fenotípicas drásticas. Um exemplo clássico é o surgimento das β-lactamases de espectro estendido (ESBLs). Mutações pontuais nos genes que codificam β-lactamases mais antigas e de espectro restrito, como TEM-1 e SHV-1, alteram a conformação tridimensional do sítio ativo da enzima. Essa reconfiguração permite que a enzima acomode e hidrolise moléculas de antibióticos maiores e mais complexas, como as cefalosporinas de terceira e quarta geração, conferindo um novo perfil de resistência (Ref. 9).
• Macroevolução (Rearranjos Genômicos): Envolve alterações em larga escala no genoma, como inversões, duplicações, inserções ou deleções de grandes segmentos de DNA. Esses eventos são frequentemente mediados por elementos genéticos especializados, como sequências de inserção e transposons, que têm a capacidade de se mover e rearranjar o material genético, resultando em modificações genômicas substanciais em um único evento (Ref. 9).
• Transferência Horizontal de Genes (HGT): Este é, sem dúvida, o mecanismo de maior impacto para a rápida disseminação da resistência em ambientes clínicos. Através da HGT, uma bactéria pode adquirir um ou múltiplos genes de resistência de outra bactéria, mesmo de uma espécie ou gênero diferente. Isso permite que um patógeno previamente suscetível se torne multirresistente de forma quase instantânea, um fenômeno descrito como “evolução em saltos quânticos” (Ref. 9, Ref. 5). Os principais processos de HGT incluem:
  • Transformação: A captação de DNA livre (nu) do ambiente, geralmente liberado por bactérias lisadas.
  • Transdução: A transferência de DNA bacteriano mediada por vírus que infectam bactérias (bacteriófagos).
  • Conjugação: A transferência direta de material genético, tipicamente na forma de plasmídeos, através de contato físico célula-a-célula. Este é o método mais eficiente e prevalente para a disseminação de genes de resistência em populações bacterianas densas, como as encontradas no microbioma intestinal ou em biofilmes que se formam em dispositivos médicos (Ref. 9).

Os Veículos da Resistência: Elementos Genéticos Móveis (MGEs)

A HGT é facilitada por uma variedade de elementos genéticos móveis (MGEs) que atuam como veículos para o transporte de genes de resistência. Estes elementos não operam isoladamente, mas sim como um ecossistema interconectado e hierárquico. Esta arquitetura modular, onde cassetes gênicos se inserem em integrons, que por sua vez são carregados por transposons dentro de plasmídeos, funciona como uma plataforma de resistência “plug-and-play”, explicando a velocidade vertiginosa com que novas combinações de multirresistência emergem e se disseminam.

• Plasmídeos: São moléculas de DNA circulares, extracromossômicas, que se replicam de forma autônoma. Os plasmídeos de resistência (Plasmídeos R) são de particular importância, pois podem carregar múltiplos genes que conferem resistência a diversas classes de antibióticos. Sua capacidade de serem transferidos por conjugação os torna vetores extremamente eficientes na disseminação da multirresistência entre diferentes espécies e gêneros bacterianos (Ref. 9, Ref. 10). Um desafio significativo para os programas de gerenciamento de antimicrobianos (stewardship) é a notável persistência dos Plasmídeos R em populações bacterianas, mesmo na ausência da pressão seletiva do antibiótico, devido a mecanismos de manutenção ativa (Ref. 9).
• Transposons: Conhecidos como “genes saltadores”, são segmentos de DNA capazes de se mover (transposição) de um local para outro dentro do genoma (cromossomo para plasmídeo, plasmídeo para outro plasmídeo, etc.), de forma independente do sistema de recombinação do hospedeiro. Eles desempenham um papel crucial na montagem de Plasmídeos R complexos, agregando diferentes genes de resistência, e na formação de grandes “ilhas de resistência genômica” no cromossomo bacteriano, que são verdadeiros arsenais de genes de defesa (Ref. 9).
• Integrons: Funcionam como plataformas genéticas especializadas na captura e expressão de genes de resistência. Eles possuem um sítio de fixação específico onde podem integrar “cassetes gênicos” — unidades móveis que contêm um único gene de resistência. Um integron pode capturar múltiplos cassetes em sequência, criando um arranjo em série de genes de resistência que são todos transcritos a partir de um único promotor forte fornecido pelo próprio integron. Isso confere à bactéria um fenótipo de multirresistência de forma imediata e eficiente (Ref. 9, Ref. 11). A frequente associação do gene sul1 (resistência a sulfonamidas) com a extremidade conservada de integrons de classe 1 é um exemplo clássico de como o uso de um antibiótico pode co-selecionar a resistência a muitos outros (Ref. 9).

O Arsenal da Resistência: Principais Mecanismos Moleculares em Detalhe

As bactérias desenvolveram um arsenal sofisticado e diversificado de estratégias moleculares para neutralizar os efeitos dos agentes antimicrobianos. Esses mecanismos podem ser agrupados em três categorias principais, que frequentemente atuam de forma sinérgica para conferir fenótipos de alta resistência.

3.1. Inativação Enzimática: A Defesa Química

Este é talvez o mecanismo mais conhecido e clinicamente significativo. A bactéria produz enzimas que modificam quimicamente ou destroem a molécula do antibiótico antes que ela possa atingir seu alvo, tornando-a ineficaz (Ref. 9, Ref. 5, Ref. 12, Ref. 13).

• β-Lactamases: Representam a principal linha de defesa contra os β-lactâmicos, a classe de antibióticos mais utilizada na prática clínica. A diversidade e evolução dessas enzimas são um exemplo notável da adaptabilidade bacteriana.
  • ESBLs (β-Lactamases de Espectro Estendido): Enzimas, predominantemente das famílias TEM, SHV e CTX-M, que evoluíram a partir de β-lactamases de espectro mais restrito para hidrolisar com eficiência as cefalosporinas de terceira e quarta geração e os monobactâmicos. A disseminação pandêmica de clones de alto risco, como Escherichia coli ST131 e Klebsiella pneumoniae ST307, portadores do gene blaCTX-M-15, constitui um problema de saúde pública de primeira ordem (Ref. 9, Ref. 6, Ref. 14, Ref. 15).
  • AmpC β-Lactamases: Geralmente codificadas no cromossomo e expressas de forma induzível em organismos do grupo “SPICE/SPACE” (Serratia, Providencia/Pseudomonas, Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter). A exposição a certos β-lactâmicos induz a produção da enzima. Mutações nos genes reguladores (como ampD) podem levar a uma hiperexpressão estável (desrepressão), conferindo resistência de alto nível a uma vasta gama de β-lactâmicos, incluindo as cefamicinas (Ref. 9, Ref. 16).
  • Carbapenemases: São o ápice da resistência aos β-lactâmicos, pois são capazes de hidrolisar os carbapenêmicos, frequentemente a última linha terapêutica para infecções graves por bacilos Gram-negativos multirresistentes. A disseminação global de genes de carbapenemases é uma emergência de saúde pública (Ref. 17, Ref. 18, Ref. 6, Ref. 10, Ref. 19). Elas são classificadas em:
    • Classe A (Serina-Carbapenemases): A mais notória é a Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), endêmica em muitas regiões do mundo, incluindo o Brasil, onde o subtipo KPC-2 é predominante (Ref. 9, Ref. 20, Ref. 18).
    • Classe B (Metalo-β-Lactamases – MBLs): Utilizam íons de zinco em seu sítio ativo para a hidrólise. Incluem as famílias NDM, VIM e IMP. O gene blaNDM-1, identificado pela primeira vez em um paciente com histórico de viagem à Índia, disseminou-se globalmente com uma velocidade alarmante, frequentemente carregado em plasmídeos com múltiplos outros genes de resistência (Ref. 9, Ref. 17, Ref. 10, Ref. 21).
    • Classe D (Oxacilinases – OXA): Um grupo heterogêneo com atividade carbapenemase, muitas vezes mais fraca, mas clinicamente significativa, especialmente em Acinetobacter baumannii. A OXA-48 e suas variantes tornaram-se uma causa importante de resistência a carbapenêmicos em Enterobacterales em várias partes do mundo (Ref. 9, Ref. 18, Ref. 10, Ref. 14).
• Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos (AMEs): Um grupo diversificado de enzimas (acetiltransferases, fosfotransferases, nucleotidiltransferases) que adicionam diferentes grupos químicos à molécula do aminoglicosídeo. Essa modificação estérica impede a ligação do antibiótico ao seu alvo no ribossomo bacteriano (Ref. 9, Ref. 12).

3.2. Alteração do Alvo Terapêutico: A Camuflagem Molecular

Nesta estratégia, a bactéria modifica o sítio de ação do antibiótico através de mutações ou aquisição de novas versões do alvo, diminuindo a afinidade de ligação do fármaco e, consequentemente, sua atividade inibitória (Ref. 9, Ref. 5, Ref. 12, Ref. 22).

• Alteração de PBPs (Proteínas Ligadoras de Penicilina): Este é o mecanismo clássico de resistência à meticilina em Staphylococcus aureus (MRSA). A aquisição do gene mecA, localizado em um elemento genético móvel chamado Staphylococcal Cassette Chromosome mec (SCCmec), leva à produção de uma PBP alternativa, a PBP2a, que possui baixíssima afinidade por todos os antibióticos β-lactâmicos (Ref. 9, Ref. 23). Em Streptococcus pneumoniae, a resistência à penicilina de alto nível é alcançada pela criação de “PBPs mosaico”, onde os genes das PBPs nativas são modificados pela incorporação de DNA de espécies de estreptococos comensais naturalmente resistentes (Ref. 9).
• Alteração de Precursores da Parede Celular: Este é o mecanismo por trás da resistência à vancomicina em enterococos (VRE). A aquisição do operon vanA (geralmente em um transposon) reprograma a via de síntese da parede celular. A enzima VanA altera o passo final, substituindo o dipeptídeo terminal D-Alanina-D-Alanina por D-Alanina-D-Lactato. Essa pequena mudança reduz a afinidade de ligação da vancomicina em cerca de 1.000 vezes, tornando o antibiótico ineficaz (Ref. 9, Ref. 10). A rara, mas temida, transferência deste mecanismo para S. aureus, criando o VRSA, representa uma grave ameaça terapêutica (Ref. 9).
• Modificação Ribossômica: Mutações ou, mais comumente, a metilação enzimática de nucleotídeos específicos no RNA ribossômico (rRNA) podem impedir a ligação de antibióticos que inibem a síntese proteica. A metilação do rRNA 23S por enzimas codificadas por genes erm confere o fenótipo de resistência cruzada a Macrolídeos, Lincosamidas e Estreptograminas B (MLSb) (Ref. 9). Da mesma forma, a metilação do rRNA 16S é um mecanismo emergente de resistência de alto nível a todos os aminoglicosídeos clinicamente importantes (Ref. 9).
• Alteração da DNA Girase e Topoisomerase IV: Mutações pontuais nas regiões determinantes de resistência à quinolona (QRDR) dos genes gyrA e parC, que codificam as subunidades dessas enzimas, são o principal mecanismo de resistência às fluoroquinolonas em uma ampla gama de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas (Ref. 9, Ref. 12).

3.3. Redução da Concentração Intracelular do Fármaco

Esta categoria engloba estratégias que impedem que o antibiótico atinja seu alvo intracelular em uma concentração suficiente para exercer seu efeito. A multirresistência clinicamente relevante raramente é resultado de um único mecanismo potente. Mais frequentemente, é uma combinação sinérgica. Por exemplo, uma bomba de efluxo (que confere resistência de baixo nível) pode manter a concentração intracelular de um antibiótico baixa o suficiente para permitir que a bactéria sobreviva e adquira uma mutação de alto nível no alvo (e.g., DNA girase). Da mesma forma, a diminuição da permeabilidade (perda de porinas) reduz a velocidade de entrada do antibiótico, dando mais tempo para uma β-lactamase (como AmpC) hidrolisá-lo antes que atinja as PBPs.

• Diminuição da Permeabilidade da Membrana Externa: Exclusivo dos bacilos Gram-negativos, este mecanismo envolve a redução da entrada de antibióticos hidrofílicos através da membrana externa. Isso é geralmente alcançado pela diminuição da expressão ou pela mutação de porinas, que são canais proteicos que permitem a passagem de pequenas moléculas. A perda da porina OprD em Pseudomonas aeruginosa é um exemplo clássico, sendo uma causa comum de resistência ao imipenem e meropenem (Ref. 9, Ref. 24, Ref. 11, Ref. 12).
• Bombas de Efluxo Ativo: São sistemas de transporte transmembrana que reconhecem e bombeiam ativamente os antibióticos para fora da célula, utilizando energia. Muitas dessas bombas possuem um espectro de substratos notavelmente amplo, sendo capazes de expelir múltiplas e não relacionadas classes de fármacos (e.g., β-lactâmicos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, desinfetantes), contribuindo significativamente para fenótipos de multirresistência. As famílias de bombas de efluxo mais importantes clinicamente em bactérias Gram-negativas incluem a superfamília RND (Resistance-Nodulation-Division), a MFS (Major Facilitator Superfamily) e a MATE (Multidrug and Toxic Compound Extrusion) (Ref. 9, Ref. 25, Ref. 11, Ref. 12, Ref. 13).

A tabela a seguir resume e conecta esses mecanismos a exemplos clínicos relevantes, servindo como uma ferramenta de referência rápida para o profissional de controle de infecção.

Tabela 1: Principais Mecanismos de Resistência a Antimicrobianos e Exemplos Clínicos.

Mecanismo	Sub-mecanismo/Exemplo Molecular	Classe de Antibiótico Afetada	Patógeno Exemplo
Inativação Enzimática	Produção de β-lactamases (KPC, NDM)	Carbapenêmicos, β-lactâmicos	Klebsiella pneumoniae
	Produção de β-lactamases (CTX-M)	Cefalosporinas de espectro estendido	Escherichia coli
Alteração do Alvo	Alteração de PBP (gene mecA)	Meticilina, Oxacilina, β-lactâmicos	Staphylococcus aureus (MRSA)
	Alteração de precursor da parede (operon vanA)	Vancomicina, Glicopeptídeos	Enterococcus faecium (VRE)
	Mutação em DNA girase (gene gyrA)	Fluoroquinolonas	Pseudomonas aeruginosa, E. coli
Redução da Concentração Intracelular	Perda de porina (OprD)	Imipenem, Meropenem	Pseudomonas aeruginosa
	Bombas de efluxo (AcrAB-TolC, MexXY-OprM)	Múltiplas classes	E. coli, P. aeruginosa

 

A Convergência para a Multirresistência (MDR) e os Patógenos ESKAPE

A multirresistência (MDR) é definida como a resistência adquirida a, no mínimo, um agente em três ou mais categorias de antimicrobianos (Ref. 25). Este fenótipo surge quando um único patógeno acumula múltiplos mecanismos de defesa, seja por aquisição sequencial de genes via HGT ou por mutações cromossômicas. A co-localização de múltiplos genes de resistência em um único elemento genético móvel, como um plasmídeo ou um integron complexo, é um fator chave que acelera a evolução da MDR (Ref. 9, Ref. 11).

Neste cenário de crescente complexidade, um grupo de patógenos se destaca por sua virulência e capacidade de “escapar” da ação dos antimicrobianos. Conhecidos pelo acrônimo ESKAPE, eles foram identificados pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dos EUA como as principais causas de infecções hospitalares de difícil tratamento em todo o mundo (Ref. 10, Ref. 23, Ref. 25). Este grupo inclui:

• Enterococcus faecium (especialmente cepas resistentes à vancomicina – VRE)
• Staphylococcus aureus (especialmente cepas resistentes à meticilina – MRSA)
• Klebsiella pneumoniae (produtora de ESBL e, cada vez mais, de carbapenemases – KPC, NDM)
• Acinetobacter baumannii (frequentemente resistente a carbapenêmicos – CRAB)
• Pseudomonas aeruginosa (notória por sua resistência intrínseca e adquirida)
• Enterobacter spp. (produtoras de β-lactamases AmpC)

Os patógenos ESKAPE são mestres na arte de adquirir e expressar múltiplos mecanismos de resistência, combinando inativação enzimática, alteração de alvos, bombas de efluxo e baixa permeabilidade de membrana. As infecções causadas por estes microrganismos estão inequivocamente associadas a desfechos clínicos piores, incluindo maior mortalidade, tempo de internação hospitalar prolongado e custos de saúde significativamente mais elevados, representando o núcleo do desafio clínico imposto pela RAM no ambiente hospitalar (Ref. 10, Ref. 23, Ref. 16).

Evidências Atuais e o Cenário Brasileiro: Uma Revisão da Literatura

A epidemiologia molecular, impulsionada pelo advento do sequenciamento de genoma completo (WGS), tem revolucionado nossa capacidade de rastrear a disseminação da RAM. Estudos globais recentes confirmam a disseminação pandêmica de clones bacterianos de alto risco e de genes de resistência específicos, transcendendo fronteiras geográficas e ecossistemas (Ref. 14, Ref. 26). A predominância global de E. coli do tipo de sequência (ST) 131 portadora do gene blaCTX-M-15 e de K. pneumoniae dos complexos clonais ST258 e ST307 portadores de blaKPC são exemplos paradigmáticos desta tendência (Ref. 14, Ref. 27). Adicionalmente, a emergência e disseminação de resistência à colistina mediada por plasmídeos (genes mcr) representa uma ameaça crítica, pois compromete um dos últimos antibióticos eficazes contra bacilos Gram-negativos pan-resistentes (Ref. 9, Ref. 10).

O Cenário Brasileiro

O Brasil, infelizmente, figura como um importante epicentro na epidemiologia global da RAM, especialmente no que tange às carbapenemases.

• Carbapenemases: Desde meados dos anos 2000, estudos nacionais têm documentado a disseminação endêmica de K. pneumoniae produtora de KPC, principalmente do subtipo KPC-2, em hospitais por todo o país (Ref. 20, Ref. 18). Este cenário tornou-se ainda mais complexo com a introdução e co-circulação de outras carbapenemases, como a NDM, frequentemente encontradas nos mesmos plasmídeos que carregam o gene blaKPC, limitando drasticamente as opções terapêuticas (Ref. 17, Ref. 18, Ref. 28).
• Políticas Nacionais de Enfrentamento: Em resposta a esta crise, o Brasil estabeleceu políticas robustas. O Plano de Ação Nacional de Prevenção e Controle da Resistência aos Antimicrobianos (PAN-BR), alinhado com a abordagem de Saúde Única (One Health) da OMS, integra ações em saúde humana, animal e ambiental (Ref. 29, Ref. 30, Ref. 31). No âmbito dos serviços de saúde, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) coordena o Programa Nacional de Prevenção e Controle das Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde (PNPCIRAS). Mais especificamente, o PAN-Serviços de Saúde (2023-2027) estabelece diretrizes e metas claras para a vigilância da RAM e do consumo de antimicrobianos, a qualificação dos laboratórios de microbiologia, e o fortalecimento dos programas de gerenciamento de antimicrobianos (stewardship) (Ref. 1, Ref. 7, Ref. 32, Ref. 33, Ref. 34, Ref. 35).

A análise de publicações no portal ccih.med.br e na base de dados BIREME reforça a centralidade dos programas de stewardship, especialmente em Unidades de Terapia Intensiva (UTIs). Em pacientes críticos, as profundas alterações fisiológicas modificam a farmacocinética e a farmacodinâmica (PK/PD) dos antimicrobianos, exigindo uma abordagem terapêutica individualizada e baseada em monitoramento para garantir a eficácia e minimizar a seleção de resistência (Ref. 36). A literatura também reflete a busca incessante por novas alternativas terapêuticas, uma vez que o arsenal atual se mostra cada vez mais limitado frente aos patógenos multirresistentes (Ref. 37).

A implementação de políticas de controle de infecção e programas de stewardship pode ser compreendida, em sua essência, como uma forma de “gestão da ecologia microbiana” em escala hospitalar. Essas intervenções não se limitam a “matar germes” ou “reduzir o uso de antibióticos”; elas manipulam ativamente o complexo ecossistema microbiano do hospital. O uso de um antibiótico de amplo espectro, por exemplo, não apenas trata uma infecção, mas também dizima a microbiota comensal protetora, abrindo nichos ecológicos que podem ser rapidamente colonizados por patógenos resistentes, como Clostridioides difficile ou VRE. Portanto, um programa de stewardship que prioriza antibióticos de espectro mais estreito está, na prática, exercendo uma “conservação da microbiota”. Da mesma forma, a adesão rigorosa à higiene das mãos e a desinfecção ambiental não apenas previnem a transmissão de patógenos, mas também interrompem as rotas de dispersão de elementos genéticos móveis entre os diferentes “habitats” (pacientes). Adotar essa perspectiva ecológica transforma o controle de infecção de uma batalha reativa para uma gestão proativa e sustentável de um ecossistema complexo.

Desafios e Limitações: Da Bancada à Beira do Leito

Apesar dos avanços na compreensão dos mecanismos moleculares da RAM, a tradução desse conhecimento para a prática clínica enfrenta desafios significativos.

• Limitações dos Testes de Sensibilidade Fenotípicos (TSA): O antibiograma convencional, seja por disco-difusão ou microdiluição em caldo, continua sendo a ferramenta padrão na maioria dos laboratórios clínicos. No entanto, ele possui limitações intrínsecas: é um processo relativamente lento, levando de 24 a 48 horas para fornecer um resultado, um tempo crítico para pacientes com infecções graves. Além disso, os resultados in vitro podem não prever com precisão o desfecho clínico in vivo, pois não consideram fatores cruciais como a farmacocinética do fármaco no sítio da infecção, o estado imunológico do hospedeiro e a presença de biofilmes (Ref. 38, Ref. 39, Ref. 40).
• O Desafio da Detecção Molecular: Métodos moleculares, como a Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) e o WGS, oferecem a vantagem da rapidez e da precisão na detecção de genes de resistência conhecidos (o genótipo) (Ref. 41). Contudo, a presença de um gene de resistência não garante sua expressão fenotípica, e a ausência de um gene conhecido não exclui a possibilidade de um mecanismo de resistência novo ou não caracterizado. A interpretação de dados genômicos complexos e sua tradução em uma recomendação terapêutica clara e acionável para o médico na beira do leito ainda é um desafio considerável (Ref. 42, Ref. 41).
• Fatores de Confundimento Clínico: A complexidade biológica da interação patógeno-hospedeiro-antibiótico introduz fatores de confundimento que não são capturados pelos testes de rotina. Fenômenos como a heteroresistência, onde uma subpopulação de células resistentes existe dentro de uma população bacteriana considerada “suscetível” pelo TSA, podem levar à falha terapêutica sob pressão seletiva do antibiótico. A formação de biofilmes, especialmente em dispositivos médicos e tecidos desvitalizados, cria uma barreira física e um estado fisiológico de dormência que protege as bactérias da ação dos antimicrobianos, independentemente do seu perfil de sensibilidade planctônico (Ref. 43, Ref. 24, Ref. 44).
• O Custo do Fitness e a Persistência da Resistência: A aquisição de genes de resistência pode, por vezes, impor um “custo metabólico” ou de fitness à bactéria, tornando-a menos competitiva na ausência da pressão seletiva do antibiótico. No entanto, as populações bacterianas podem evoluir rapidamente para adquirir mutações compensatórias que mitigam esse custo. Isso explica por que clones resistentes podem persistir no ambiente hospitalar por longos períodos, mesmo após a implementação de medidas de restrição do uso de certos antibióticos (Ref. 9, Ref. 22).

Conclusões e Recomendações: Rumo a uma Estratégia Integrada de Combate

A resistência antimicrobiana é um fenômeno evolutivo multifacetado, impulsionado pela inerente plasticidade genômica das bactérias e drasticamente acelerado pela intensa pressão seletiva imposta pelo uso de antimicrobianos em escala global. A disseminação ubíqua de elementos genéticos móveis, que funcionam como veículos para arsenais de genes de resistência, transformou a RAM de um problema de cepas bacterianas individuais em uma crise de genes pandêmicos. O ambiente hospitalar, com suas características únicas, atua como um amplificador deste processo, selecionando e disseminando os patógenos mais adaptados e perigosos.

O enfrentamento eficaz desta ameaça exige uma abordagem integrada, transdisciplinar e baseada em evidências. As seguintes recomendações são fundamentais para a prática clínica e a gestão hospitalar:

• Fortalecer os Programas de Antimicrobial Stewardship (AMS): É imperativo que todas as instituições de saúde implementem ou fortaleçam seus programas de AMS. As estratégias centrais, com robusta evidência de eficácia, incluem a auditoria prospectiva com intervenção e feedback direto ao prescritor e a restrição com pré-autorização para antimicrobianos de amplo espectro ou de última linha. A otimização da dose e da duração da terapia, guiada por princípios de PK/PD e pela desescalada baseada em resultados microbiológicos, é crucial para maximizar a eficácia e minimizar a seleção de resistência (Ref. 36, Ref. 45, Ref. 46).
• Intensificar as Medidas de Prevenção e Controle de Infecção (PCI): A interrupção da cadeia de transmissão é a pedra angular do combate à RAM. Isso requer uma adesão intransigente às práticas básicas, porém altamente eficazes: higiene rigorosa das mãos, implementação consistente de precauções de contato para pacientes colonizados ou infectados por patógenos MDR, e um programa robusto de limpeza e desinfecção do ambiente e de equipamentos médicos (Ref. 4, Ref. 47, Ref. 48).
• Vigilância Laboratorial Integrada e Proativa: O laboratório de microbiologia deve evoluir de um papel reativo para um papel proativo na gestão da RAM. Além de realizar o TSA padrão, os laboratórios devem ter a capacidade de implementar testes moleculares rápidos para a detecção de mecanismos de resistência de alto impacto epidemiológico, como as carbapenemases. A identificação rápida desses mecanismos permite não apenas a otimização da terapia do paciente individual, mas também o acionamento imediato de medidas de PCI para prevenir surtos (Ref. 49, Ref. 41).
• Adotar a Abordagem de Saúde Única (One Health): É fundamental reconhecer que a batalha contra a RAM não pode ser vencida apenas dentro das paredes do hospital. A resistência que emerge em ambientes de saúde está intrinsecamente conectada à resistência na comunidade, na produção animal e no meio ambiente. A colaboração intersetorial entre profissionais de saúde humana, veterinários, especialistas em agricultura e ambientalistas é essencial para desenvolver estratégias de contenção que abordem o problema em sua totalidade (Ref. 14, Ref. 50).

O combate à RAM exige uma aliança inabalável entre clínicos, microbiologistas, farmacêuticos, enfermeiros, gestores e formuladores de políticas. A inovação contínua em métodos diagnósticos, o desenvolvimento de novas classes terapêuticas e, acima de tudo, a proteção e o uso criterioso dos antimicrobianos que ainda possuímos, são imperativos. Preservar a eficácia deste recurso precioso não é apenas uma questão de prática médica, mas uma responsabilidade fundamental para garantir a segurança dos pacientes e o futuro da medicina como a conhecemos.

A resistência antimicrobiana é sustentada por uma verdadeira estrutura estratégica biológica: mutações em alvos, produção de enzimas, alteração de permeabilidade e formação de biofilmes. Cada mecanismo amplia a adaptabilidade bacteriana e complica o tratamento clínico.
Para conter essa ameaça, não basta prescrever antibióticos novos; é preciso desmontar a engrenagem molecular da resistência, fortalecendo vigilância microbiológica, práticas de stewardship e pesquisa translacional, que integra ciência básica com a prática clínica. Somente assim será possível reduzir a pressão seletiva e proteger a eficácia terapêutica no futuro.

Referências Bibliográficas

1. O’NEILL, J. Review on Antimicrobial Resistance: Tackling Drug-Resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations. London: Wellcome Trust, 2016. Disponível em: https://amr-review.org/sites/default/files/160518_Final%20paper_with%20cover.pdf.
   • Resumo: Este relatório impactante, encomendado pelo governo do Reino Unido, fornece uma análise abrangente do impacto global da resistência antimicrobiana. O estudo projeta que, sem ações eficazes, as mortes anuais por RAM poderão chegar a 10 milhões até 2050, com um custo econômico acumulado de 100 trilhões de dólares. O documento propõe um plano de ação global focado em inovação, vigilância e uso racional de antimicrobianos.
2. AVERSHINA, E. et al. Fighting Antibiotic Resistance in Hospital-Acquired Infections: Current State and Emerging Technologies in Disease Prevention, Diagnostics and Therapy. Frontiers in Microbiology, v. 12, p. 707330, 2021. DOI: 10.3389/fmicb.2021.707330.
   • Resumo: Esta revisão aborda o estado atual da resistência a antibióticos em infecções hospitalares. Destaca a disseminação global de genes de resistência preocupantes, como os que codificam carbapenemases (KPC, NDM), resistência à colistina (mcr) e resistência à vancomicina (vanA), mediados por plasmídeos. O artigo enfatiza o papel central dos patógenos ESKAPE em infecções associadas aos cuidados de saúde (IRAS) e discute tecnologias emergentes para prevenção, diagnóstico e terapia.
3. ORGANIZAÇÃO PAN-AMERICANA DA SAÚDE (OPAS). Resistência antimicrobiana. Washington, D.C.: OPAS, [20–]. Disponível em: https://www.paho.org/pt/topicos/resistencia-antimicrobiana.
   • Resumo: A página da OPAS fornece uma visão geral sobre a resistência antimicrobiana, explicando que o fenômeno ameaça a eficácia de procedimentos médicos essenciais, como cirurgias e quimioterapia, e eleva os custos dos cuidados de saúde devido a internações mais longas e tratamentos mais intensivos.
4. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION (CDC). CDC’s Investments to Combat Antimicrobial Resistance. Atlanta: CDC, 2024. Disponível em:(https://www.cdc.gov/antimicrobial-resistance/programs/AR-investments.html).
   • Resumo: Este documento do CDC detalha os investimentos e estratégias dos EUA para combater a resistência antimicrobiana. Ele destaca que a pandemia de COVID-19 reverteu progressos anteriores, com um aumento nas infecções hospitalares resistentes. As estratégias incluem o fortalecimento de programas de prevenção e controle de infecções, vigilância laboratorial e a abordagem de Saúde Única (One Health).
5. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION (CDC). 2022 Update: The U.S. Lost Progress Combating Antimicrobial Resistance in Hospitals During the COVID-19 Pandemic. Atlanta: CDC, 2024. Disponível em: https://www.cdc.gov/antimicrobial-resistance/data-research/threats/update-2022.html.
   • Resumo: Este relatório de atualização do CDC apresenta dados que mostram um aumento combinado de 20% em seis infecções hospitalares resistentes a antimicrobianos durante a pandemia de COVID-19, com pico em 2021. O documento atribui esse retrocesso ao aumento das hospitalizações, desafios na implementação de práticas de controle de infecção e uso inadequado de antibióticos.
6. MEHRAD, B.; CLARK, N. M.; ZHANEL, G. G.; LYNCH, J. P. Antimicrobial Resistance in Hospital-Acquired Gram-Negative Bacterial Infections. Chest, v. 147, n. 5, p. 1413–1421, 2015. DOI: 10.1378/chest.14-2171.
   • Resumo: Esta revisão foca nos mecanismos de resistência em bacilos Gram-negativos em ambiente hospitalar. Discute a disseminação de ESBLs e carbapenemases (KPC, NDM, OXA) como uma causa principal da pandemia de resistência. O artigo detalha os mecanismos de inativação enzimática, alteração de alvo, redução de permeabilidade e efluxo, e como a transferência horizontal de genes em plasmídeos e transposons acelera a multirresistência.
7. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Plano Nacional para a Prevenção e o Controle da Resistência aos Antimicrobianos nos Serviços de Saúde (PAN-Serviços de Saúde) 2023-2027. Brasília: Anvisa, 2023. Disponível em: https://www.ccih.med.br/wp-content/uploads/2023/12/pan-servicos-de-saude-2023-2027-final-15-12-2023.pdf.
   • Resumo: O documento oficial da ANVISA estabelece os objetivos e ações estratégicas para o controle da RAM nos serviços de saúde brasileiros para o período de 2023-2027. As metas incluem a qualificação da vigilância laboratorial, o monitoramento do consumo de antimicrobianos e a consolidação da vigilância de surtos por microrganismos multirresistentes.
8. BRASIL. Ministério da Saúde. Resistência microbiana a medicamentos. Biblioteca Virtual em Saúde, [20–]. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/resistencia-microbiana-a-medicamentos/.
   • Resumo: Esta página da BVS do Ministério da Saúde contextualiza a resistência microbiana como um problema de saúde pública no Brasil. Apresenta revisões e documentos sobre as políticas brasileiras para prevenção e controle da RAM, incluindo o Plano de Ação Nacional (PAN-BR), e destaca lacunas no monitoramento e vigilância.
9. OPAL, S. M.; POP-VICAS, A. Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria. In: MANDELL, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 9th ed. Philadelphia: Elsevier, 2020. cap. 18.
   • Resumo: Este capítulo de livro-texto oferece uma descrição detalhada e abrangente dos mecanismos moleculares e genéticos da resistência a antibióticos. Cobre a variabilidade genética (mutações, HGT), o papel central de elementos genéticos móveis (plasmídeos, transposons, integrons) e os principais mecanismos de resistência, como inativação enzimática (β-lactamases), alteração de alvos (PBPs, precursores da parede celular), redução de permeabilidade e bombas de efluxo.
10. SANTOS, L. C. N. et al. The global challenge of antimicrobial resistance: mechanisms, case studies, and mitigation approaches. Health Science Reports, v. 8, n. 7, e2742, 2025. DOI: 10.1002/hsr2.2742.
    • Resumo: Uma revisão abrangente que detalha as três principais vias de resistência molecular: modificação do sítio-alvo, degradação enzimática e transferência horizontal de genes. O artigo fornece exemplos concretos de cada mecanismo e discute o papel crucial dos patógenos ESKAPE nas infecções hospitalares, ressaltando a necessidade de uma abordagem multifacetada para combater a RAM.
11. CERCEO, E. et al. Multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections in the hospital setting: overview, implications for clinical practice, and emerging treatment options. Microbial Drug Resistance, v. 22, n. 5, p. 412-431, 2016. DOI: 10.1089/mdr.2015.0220.
    • Resumo: Este artigo de revisão foca na crescente prevalência de infecções por bactérias Gram-negativas multirresistentes (MDR) em ambiente hospitalar. Discute os fatores que contribuem para a disseminação da resistência, como o uso excessivo de antibióticos e a falta de controle de infecção, e analisa os mecanismos de resistência, incluindo a produção de enzimas, bombas de efluxo e a importância de elementos genéticos móveis como plasmídeos e integrons.
12. COMITÉ SUR LES INFECTIONS NOSOCOMIALES DU QUÉBEC (CINQ). Measures to Prevent and Control Transmission of Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli in Acute Care Settings in Québec. Québec: Institut National de Santé Publique du Québec, 2016. Disponível em: https://www.inspq.qc.ca/sites/default/files/publications/2131_measures_control_prevent_transmission_gram.pdf.
    • Resumo: Este guia prático descreve os quatro principais mecanismos de resistência em bacilos Gram-negativos: inativação enzimática (β-lactamases), modificação do sítio-alvo (mutações em gyrA/parC), diminuição da permeabilidade (perda de porinas) e bombas de efluxo. O documento enfatiza que a multirresistência geralmente resulta da combinação sinérgica desses mecanismos.
13. SINGH, S.; SINGH, S. K.; CHOWDHURY, I.; SINGH, R. Understanding the mechanism of drug resistance in multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Current Science, v. 124, n. 1, p. 54-63, 2023. DOI: 10.18520/cs/v124/i1/54-63.
    • Resumo: Focado em A. baumannii, este artigo detalha como este patógeno utiliza múltiplos mecanismos para alcançar a multirresistência. Os mecanismos incluem a produção de todas as quatro classes de β-lactamases, bombas de efluxo de múltiplas famílias (RND, MFS, SMR), enzimas modificadoras de aminoglicosídeos e alterações na permeabilidade da membrana externa através da modificação de porinas.
14. GUTIÉRREZ-LÓPEZ, A. et al. Molecular Epidemiology of ESBL- and Carbapenemase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae from Clinical and Environmental Reservoirs: A One Health genomic study. Journal of Global Antimicrobial Resistance, v. 38, p. 113-122, 2024. DOI: 10.1016/j.jgar.2024.06.009.
    • Resumo: Este estudo utiliza sequenciamento de genoma completo (WGS) para investigar a epidemiologia molecular de E. coli e K. pneumoniae produtoras de ESBL e carbapenemases em um hospital espanhol. Confirma a prevalência de clones de alto risco como ST131-Ec e ST307-Kp, com blaCTX-M-15 e blaOXA-48 sendo os genes mais comuns. O estudo demonstra a ligação filogenética entre isolados clínicos e ambientais, reforçando a necessidade de uma abordagem de Saúde Única.
15. ADLER, A. et al. Epidemiology of ESBL-producing Enterobacteriaceae infections: a 6-year single-center study. Antibiotics, v. 11, n. 9, p. 1251, 2022. DOI: 10.3390/antibiotics11091251.
    • Resumo: Um estudo epidemiológico que analisa a prevalência e os fatores de risco para infecções por Enterobacterales produtoras de ESBL em um único centro ao longo de seis anos. O artigo destaca que essas infecções estão associadas a piores desfechos clínicos, maior mortalidade e custos de saúde elevados, e que a resistência a outras classes de antibióticos (fluoroquinolonas, aminoglicosídeos) é comum nessas cepas.
16. TSAY, R. W. et al. Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections: IDSA Guidance 2022. Infectious Diseases Society of America, 2022. Disponível em: https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/.
    • Resumo: Este guia da IDSA fornece recomendações de tratamento para infecções por bactérias Gram-negativas resistentes, incluindo produtoras de ESBL, AmpC e carbapenemases. O documento discute a importância de distinguir a produção basal de AmpC da hiperexpressão e oferece orientação sobre a escolha de agentes terapêuticos com base nos mecanismos de resistência identificados.
17. SILVA, D. F. Resistência a carbapenêmicos em enterobacteriales. Campinas: SES/SP, 2020. Monografia (Especialização em Vigilância Laboratorial em Saúde Pública) – Instituto Adolfo Lutz, São Paulo. Disponível em: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/biblio-1140609.
    • Resumo: Esta monografia revisa o panorama das enterobactérias resistentes a carbapenêmicos no Brasil, com foco nos tipos KPC e NDM. Descreve os principais mecanismos de resistência, destacando a inativação enzimática por carbapenemases como o mais importante, e discute as limitadas opções terapêuticas disponíveis para tratar essas infecções graves.
18. ROCHA, L. A. et al. Analysis of resistance mechanisms in Enterobacteriaceae with decreased susceptibility to carbapenems in a Brazilian teaching hospital. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, v. 54, n. 5, p. 329-335, 2018. DOI: 10.5935/1676-2444.20180053.
    • Resumo: Estudo realizado em um hospital de ensino em Minas Gerais, Brasil, que analisou os mecanismos de resistência em enterobactérias com sensibilidade diminuída aos carbapenêmicos. O trabalho encontrou uma alta prevalência de produção de KPC (63,4%) entre as cepas analisadas, confirmando a importância deste mecanismo no cenário nacional.
19. PAVEZ AGUILAR, M. A. Caracterização molecular da resistência aos carbapenêmicos em enterobactérias isoladas em hospitais brasileiros. 2009. Tese (Doutorado em Fármaco e Medicamentos) – Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, São Paulo. DOI:(https://doi.org/10.11606/T.9.2009.tde-01032010-144703).
    • Resumo: Esta tese de doutorado foi um dos estudos pioneiros na caracterização molecular da resistência a carbapenêmicos no Brasil. O trabalho investigou os mecanismos de resistência, a mobilização genética via integrons e plasmídeos, e a disseminação clonal de enterobactérias resistentes em diversos hospitais brasileiros, destacando a importância da produção de carbapenemases.
20. SILVA, M. O.; AQUINO, S. Resistência aos antimicrobianos: uma revisão dos desafios na busca por novas alternativas de tratamento. Revista de Epidemiologia e Controle de Infecção, v. 8, n. 4, p. 472-482, 2018. DOI: 10.17058/reci.v8i4.11580.
    • Resumo: Artigo de revisão que discute os desafios impostos pela crescente resistência bacteriana e a necessidade urgente de pesquisar e desenvolver novas substâncias com atividade antimicrobiana. A revisão aponta que, embora novas substâncias estejam em desenvolvimento, o ritmo da inovação é lento em comparação com a velocidade de disseminação da resistência.
21. CHEN, H. Y. et al. Clinical characteristics and predictors of mortality in patients with ESBL-producing carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (ESBL-CRE) infection. Infection and Drug Resistance, v. 11, p. 1449-1457, 2018. DOI:(https://doi.org/10.2147/IDR.S173163).
    • Resumo: Estudo retrospectivo que investiga as características clínicas e os fatores de risco para mortalidade em pacientes com infecções por Enterobacterales resistentes a carbapenêmicos que também produzem ESBL. O estudo encontrou que a co-produção de ESBL e carbapenemases (como NDM, KPC, IMP) confere um fenótipo de alta resistência e está associada a piores desfechos.
22. BENGTSSON-PALME, J.; KRISTIANSSON, E.; LARSSON, D. G. J. Environmental factors influencing the development and spread of antibiotic resistance. FEMS Microbiology Reviews, v. 42, n. 1, p. fuw038, 2018. DOI: 10.1093/femsre/fuw038.
    • Resumo: Esta revisão explora como fatores ambientais, incluindo a poluição por resíduos de antibióticos da indústria farmacêutica e da agropecuária, contribuem para a seleção e disseminação de genes de resistência. O artigo discute o conceito de “custo de fitness” da resistência e como mutações compensatórias podem estabilizar a presença de genes de resistência em populações bacterianas.
23. TAMMA, P. D. et al. Comparing the activity of novel antibiotic agents against carbapenem-resistant Enterobacterales clinical isolates. Infection Control & Hospital Epidemiology, v. 44, n. 5, p. 762-767, 2023. DOI: 10.1017/ice.2022.181.
    • Resumo: Este estudo compara a atividade de novos antibióticos β-lactâmicos contra um grande coorte de isolados clínicos de Enterobacterales resistentes a carbapenêmicos (CRE) nos EUA. Os resultados mostram alta suscetibilidade a agentes como ceftazidima-avibactam e meropenem-vaborbactam, especialmente contra isolados produtores de KPC, mas atividade variável contra produtores de MBLs como NDM, ressaltando a importância de conhecer a epidemiologia molecular local.
24. REYGAERT, W. C. An overview of the antimicrobial resistance mechanisms of bacteria. AIMS Microbiology, v. 4, n. 3, p. 482-501, 2018. DOI: 10.3934/microbiol.2018.3.482.
    • Resumo: Uma revisão didática que fornece uma visão geral dos principais mecanismos de resistência, incluindo limitação da captação do fármaco, modificação do alvo, inativação do fármaco e efluxo ativo. O artigo também discute fatores que contribuem para o problema da resistência, como o consumo excessivo de antimicrobianos e a prescrição inadequada.
25. DE KRACKER, M. E. A. et al. The driving factors of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections in European hospitals. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 74, Supplement 3, p. iii2-iii11, 2019. DOI: 10.1093/jac/dkz083.
    • Resumo: Analisa os fatores que impulsionam as infecções por Acinetobacter baumannii multirresistente em hospitais europeus. O estudo destaca a importância da combinação de múltiplos mecanismos de resistência, incluindo a produção de carbapenemases da classe D (OXA) e a superexpressão de bombas de efluxo, para a sobrevivência e disseminação deste patógeno.
26. SUNDERMANN, A. J. et al. Rapid whole-genome characterization of antimicrobial-resistant pathogens using long-read sequencing to identify potential healthcare transmission. Infection Control & Hospital Epidemiology, p. 1-7, 2024. DOI: 10.1017/ice.2024.120.
    • Resumo: Este estudo demonstra a utilidade do sequenciamento de leituras longas (long-read sequencing) para a caracterização rápida e completa de genomas de patógenos MDR em tempo real. A tecnologia permite a identificação precisa de genes de resistência, sua localização em plasmídeos e a análise de clusters de transmissão, superando limitações das abordagens tradicionais de vigilância de surtos.
27. SAMPAH, J. et al. Prevalence of carbapenem-resistant and extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae in a teaching hospital in Ghana. PLoS ONE, v. 18, n. 10, e0274156, 2023. DOI: 10.1371/journal.pone.0274156.
    • Resumo: Um estudo de prevalência em Gana que encontrou altas taxas de Enterobacterales produtoras de ESBL (49,1%) e resistentes a carbapenêmicos (CRE, 5,7%). A análise molecular revelou a presença dos genes de carbapenemase blaNDM-1 e blaOXA-48, destacando a disseminação global desses mecanismos e a necessidade urgente de vigilância e controle em países com recursos limitados.
28. AGUIAR, J. N. et al. Evolução das políticas brasileiras de saúde humana para prevenção e controle da resistência aos antimicrobianos: revisão de escopo. Revista Panamericana de Salud Pública, v. 47, e77, 2023. DOI:(https://doi.org/10.26633/RPSP.2023.77).
    • Resumo: Esta revisão de escopo mapeia a evolução histórica das políticas brasileiras de controle da RAM. O estudo conclui que, apesar de um longo histórico de ações, como programas de imunização e controle de infecção hospitalar, persistem lacunas, especialmente no monitoramento do uso de antimicrobianos e na vigilância integrada da resistência. O Plano de Ação Nacional (PAN-BR) de 2018 é destacado como um marco importante.
29. ALBIERO, J. Farmacocinética/Farmacodinâmica dos Antimicrobianos em Pacientes Críticos. In: CCIH.MED.BR. Terapia antimicrobiana sem segredos: os princípios que salvam vidas e evitam resistência.: CCIH.MED.BR, [20–]. Disponível em: https://www.ccih.med.br/terapia-antimicrobiana-sem-segredos-os-principios-que-salvam-vidas-e-evitam-resistencia/.
    • Resumo: Artigo do portal ccih.med.br que discute os princípios da terapia antimicrobiana, com foco em pacientes críticos na UTI. Enfatiza que as alterações fisiológicas nesses pacientes (disfunção renal, aumento do volume de distribuição) afetam a farmacocinética dos antimicrobianos, tornando a otimização da dose baseada em princípios de PK/PD crucial para garantir a eficácia e evitar a toxicidade e a seleção de resistência.
30. BRASIL. Ministério da Saúde. Plano de Ação Nacional de Prevenção e Controle da Resistência aos Antimicrobianos no Âmbito da Saúde Única (PAN-BR) 2018-2022. Brasília: Ministério da Saúde, 2018. https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/plano_prevencao_resistencia_antimicrobianos.pdf
    • Resumo: Documento oficial que estabelece a estratégia do Brasil para o combate à RAM, baseado no conceito de Saúde Única. O plano define objetivos e ações em cinco áreas estratégicas: vigilância, prevenção e controle de infecções, uso racional de antimicrobianos, conscientização e comunicação, e pesquisa e inovação.
31. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Diretriz Nacional para Elaboração de Programa de Gerenciamento do Uso de Antimicrobianos em Serviços de Saúde. Brasília: Anvisa, 2017. Disponível em:(https://antigo.anvisa.gov.br/documents/33852/271855/Diretriz+Nacional+para+Elabora%C3%A7%C3%A3o+de+Programa+de+Gerenciamento+do+Uso+de+Antimicrobianos+em+Servi%C3%A7os+de+Sa%C3%BAde/667979c2-7edc-411b-a7e0-49a6448880d4?version=1.0 ).
    • Resumo: Diretriz da ANVISA que orienta os serviços de saúde na elaboração e implementação de programas de gerenciamento de antimicrobianos (stewardship). O documento detalha os componentes essenciais de um programa, as estratégias de intervenção e os indicadores para monitoramento e avaliação.
32. ANVISA lança diretrizes para programa de gerenciamento do uso de antimicrobianos. CCIH.MED.BR, 30 dez. 2017. Disponível em: https://www.ccih.med.br/anvisa-lanca-diretrizes-para-programa-de-gerenciamento-do-uso-de-antimicrobianos/.
    • Resumo: Artigo do portal ccih.med.br que comenta e resume as diretrizes da ANVISA para programas de stewardship. O texto destaca a importância da iniciativa para o combate à RAM e reforça o papel das comissões de controle de infecção na implementação dessas recomendações.
33. NAVARRO-SANZ, S. et al. Gut antibiotic resistance genes in ICU healthcare workers: a prospective, multicenter study. Critical Care, v. 29, 218, 2025. DOI: 10.1186/s13054-025-05408-5.
    • Resumo: Este estudo prospectivo multicêntrico utilizou sequenciamento metagenômico para comparar a abundância de genes de resistência a antibióticos (ARGs) no microbioma intestinal de profissionais de saúde de UTI com um grupo controle. Os resultados mostraram que os profissionais de UTI tinham uma abundância total de ARGs significativamente maior, sugerindo que o ambiente hospitalar atua como um reservatório importante e que os profissionais de saúde podem ser vetores na disseminação da resistência.
34. MSD MANUALS. Testes de sensibilidade. Kenilworth: MSD, [20–]. Disponível em:(https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/doen%C3%A7as-infecciosas/diagn%C3%B3stico-laboratorial-das-doen%C3%A7as-infecciosas/testes-de-sensibilidade ).
    • Resumo: Este recurso educacional descreve os diferentes métodos de testes de sensibilidade a antimicrobianos, como o teste de disco-difusão (Kirby-Bauer). Explica que os testes são realizados in vitro e podem não refletir totalmente os fatores in vivo que influenciam o sucesso do tratamento, como a farmacocinética do fármaco e o estado imune do hospedeiro, sendo uma limitação importante na predição do desfecho clínico.
35. TENOVER, F. C. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. American Journal of Infection Control, v. 34, n. 5, p. S3-S10, 2006. DOI: 10.1016/j.ajic.2006.05.219.
    • Resumo: Uma revisão clássica que detalha os quatro principais mecanismos de resistência bacteriana: inativação do antibiótico, modificação do alvo, alteração da permeabilidade e efluxo ativo. O artigo fornece exemplos específicos para cada mecanismo e discute como a aquisição de genes através de plasmídeos e transposons contribui para a multirresistência.
36. DELLIT, T. H. et al. Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship. Clinical Infectious Diseases, v. 44, n. 2, p. 159-177, 2007. DOI: 10.1086/510393.
    • Resumo: Diretrizes da IDSA/SHEA para o desenvolvimento de programas de antimicrobial stewardship. Recomenda estratégias centrais baseadas em evidências, como auditoria prospectiva com intervenção e feedback, e restrição de formulário com pré-autorização. Também discute estratégias suplementares, como educação, desenvolvimento de diretrizes clínicas e otimização de dose.
37. CALFEE, D. P. et al. SHEA/IDSA/APIC Practice Recommendation: Strategies to prevent methicillin-resistant Staphylococcus aureus transmission and infection in acute-care hospitals: 2022 Update. Infection Control & Hospital Epidemiology, v. 44, n. 6, p. 833-857, 2023. DOI: 10.1017/ice.2023.92.
    • Resumo: Atualização das diretrizes da SHEA/IDSA/APIC para a prevenção de MRSA em hospitais. As recomendações essenciais incluem a implementação de um programa de monitoramento, avaliação de risco, adesão à higiene das mãos, uso de precauções de contato e garantia da limpeza e desinfecção ambiental.
38. AHORLU, C. S. et al. Challenges in the detection, surveillance and control of antimicrobial resistance in Ghana: a qualitative study with key stakeholders. BMC Public Health, v. 21, 2269, 2021. DOI: 10.1186/s12889-021-12328-5.
    • Resumo: Estudo qualitativo que explora os desafios na detecção e vigilância da RAM em Gana. As dificuldades incluem a falta de capacidade laboratorial, a indisponibilidade de testes de sensibilidade em muitas áreas, o alto custo dos reagentes e a falta de um sistema de vigilância nacional coordenado, o que dificulta a formulação de políticas baseadas em dados locais.
39. HENDRIKSEN, R. S. et al. Molecular diagnostics and surveillance of antimicrobial resistance. Microbiology Spectrum, v. 7, n. 2, 2019. DOI:(https://doi.org/10.1128/microbiolspec.ARBA-0011-2017).
    • Resumo: Este artigo discute o uso de métodos moleculares para o diagnóstico e a vigilância da RAM. Embora os métodos moleculares, como PCR e WGS, sejam rápidos e precisos na detecção de genes, eles enfrentam desafios, como a dificuldade de prever o fenótipo a partir do genótipo e a existência de resistência intrínseca não facilmente detectável por sequenciamento.

Autor:

Antonio Tadeu Fernandes:

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