fbpx
Instituto CCIH+ : Parceria permanente entre você e os melhores professores na sua área de atuação
CCIH-LOGO-NOVA
CCIH-LOGO-NOVA
Blog, CCIH Revista

TMP-SMX: entre a tradição e a resistência antimicrobiana — o que ainda justifica seu uso?

TMP-SMX: entre a tradição e a resistência.
Por décadas, a combinação Trimetoprima-Sulfametoxazol (TMP-SMX) foi sinônimo de eficiência e baixo custo — uma verdadeira “dupla dinâmica” contra infecções urinárias, pneumonias oportunistas e até o temido Stenotrophomonas maltophilia. Mas em 2025, este antigo pilar da infectologia vive uma encruzilhada: a ascensão implacável da resistência bacteriana ameaça relegar um dos antimicrobianos mais estudados da história ao segundo plano.

Neste artigo, analisamos de forma crítica e prática o papel atual das sulfonamidas e do TMP-SMX no cenário hospitalar, confrontando dados de resistência, evidências clínicas recentes e recomendações da IDSA. Mais que uma revisão farmacológica, este texto é um chamado à reflexão: até que ponto ainda podemos confiar em um antimicrobiano quase centenário — e como garantir que continue útil nas próximas décadas.

Perguntas Frequentes sobre Trimetoprim-Sulfametoxazol (TMP-SMX) para Profissionais de Saúde

Este FAQ foi elaborado para fornecer informações essenciais sobre o Trimetoprim-Sulfametoxazol (cotrimoxazol) a gestores hospitalares, membros da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH), médicos, farmacêuticos e enfermeiros, com base no artigo TMP-SMX: entre a tradição e a resistência antimicrobiana, o que ainda justifica seu uso? e em referências adicionais relevantes.

Farmacologia e Mecanismo de Ação

1. Qual é o mecanismo de ação do Trimetoprim-Sulfametoxazol (TMP-SMX)?

O TMP-SMX é uma combinação de dois agentes antimicrobianos que atuam de forma sinérgica para inibir a síntese do ácido fólico bacteriano em duas etapas sequenciais. O sulfametoxazol inibe a di-hidropteroato sintase, bloqueando a conversão do PABA em ácido di-hidrofólico. O trimetoprim inibe a di-hidrofolato redutase, impedindo a conversão do ácido di-hidrofólico em ácido tetraidrofólico. Essa dupla inibição resulta em um efeito bactericida.

2. Por que a combinação de Trimetoprim e Sulfametoxazol é mais eficaz do que o uso isolado de cada um?

A combinação é sinérgica e geralmente bactericida, enquanto os componentes isolados são primariamente bacteriostáticos. Ao bloquear duas etapas essenciais e consecutivas na mesma via metabólica, a combinação torna menos provável o desenvolvimento de resistência e aumenta a eficácia contra uma ampla gama de patógenos.

Espectro de Ação e Indicações Clínicas

3. Qual é o espectro de ação do TMP-SMX?

O TMP-SMX possui um amplo espectro de ação, cobrindo muitas bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. É notavelmente ativo contra Staphylococcus aureus (incluindo cepas resistentes à meticilina – MRSA), Listeria monocytogenes, Stenotrophomonas maltophilia e Nocardia spp. Também é eficaz contra patógenos do trato urinário como E. coli e Klebsiella pneumoniae, embora a resistência seja um problema crescente. Além disso, é o tratamento de escolha para a pneumonia por Pneumocystis jirovecii.

4. Quais são as principais indicações clínicas para o uso de TMP-SMX atualmente?

Apesar do aumento da resistência, o TMP-SMX continua sendo uma opção valiosa para:

  • Tratamento de infecções do trato urinário (ITU) não complicadas, quando o perfil de sensibilidade local permite.
  • Tratamento e profilaxia de pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) em pacientes imunocomprometidos.
  • Tratamento de infecções por Stenotrophomonas maltophilia.
  • Tratamento de infecções de pele e partes moles causadas por MRSA adquirido na comunidade.
  • Tratamento de nocardiose e toxoplasmose.
  • Referência: CCIH.med.br – TMP-SMX: entre a tradição e a resistência antimicrobiana, o que ainda justifica seu uso?

5. O TMP-SMX ainda é recomendado para o tratamento empírico de infecções do trato urinário (ITUs)?

A recomendação para uso empírico em ITUs depende da prevalência de resistência de E. coli na comunidade local. Diretrizes internacionais, como as da IDSA (Infectious Diseases Society of America), sugerem que o TMP-SMX pode ser usado empiricamente se as taxas de resistência local forem inferiores a 10-20%. É crucial que cada instituição conheça seu perfil de sensibilidade para orientar a terapia.

Resistência Antimicrobiana

6. Quais são os principais mecanismos de resistência ao TMP-SMX?

Os mecanismos mais comuns incluem:

  • Alterações nas enzimas-alvo (di-hidropteroato sintase e di-hidrofolato redutase) que diminuem a afinidade do fármaco.
  • Produção aumentada de PABA, o substrato que compete com o sulfametoxazol.
  • Diminuição da permeabilidade da membrana celular ao fármaco.
  • Bombas de efluxo que removem ativamente o antimicrobiano de dentro da célula bacteriana.
  • Referência: Mechanisms of Resistance to Trimethoprim and Sulfamethoxazole – PubMed

7. Como a resistência ao TMP-SMX impacta sua utilidade clínica?

O aumento das taxas de resistência, especialmente entre enterobactérias como E. coli, limitou significativamente seu uso como terapia empírica de primeira linha para várias infecções, como as ITUs. Isso exige que os médicos se baseiem em dados de sensibilidade locais (antibiograma da instituição) para um uso mais racional e direcionado do medicamento.

8. Qual o papel da CCIH no monitoramento da resistência ao TMP-SMX?

A CCIH é fundamental para compilar, analisar e divulgar periodicamente os dados de sensibilidade antimicrobiana do hospital (perfil epidemiológico). Essas informações são vitais para a elaboração de diretrizes clínicas internas, orientando a prescrição empírica e contribuindo para as estratégias de stewardship de antimicrobianos.

Administração e Dosagem

9. Como a dose de TMP-SMX deve ser calculada?

A dose do TMP-SMX é geralmente calculada com base no componente trimetoprim e depende da indicação clínica e do peso do paciente. Por exemplo, para tratamento de PJP, a dose é de 15-20 mg/kg/dia de trimetoprim, dividida a cada 6-8 horas. É crucial especificar qual componente está sendo usado para o cálculo para evitar erros de medicação.

10. É necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal?

Sim. O ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. Para pacientes com clearance de creatinina entre 15 e 30 mL/min, a dose recomendada geralmente é reduzida em 50%. O uso de TMP-SMX é tipicamente contraindicado em pacientes com clearance de creatinina inferior a 15 mL/min.

11. Quais são as principais orientações para a administração intravenosa do TMP-SMX?

O TMP-SMX para administração intravenosa deve ser diluído antes do uso, preferencialmente em soro glicosado a 5%. A diluição em soro fisiológico 0,9% pode levar à precipitação. A infusão deve ser lenta, administrada ao longo de 60 a 90 minutos, para minimizar o risco de flebite e outras reações infusionais.

Segurança e Efeitos Adversos

12. Quais são os efeitos adversos mais comuns associados ao TMP-SMX?

Os efeitos adversos mais frequentes incluem reações gastrointestinais (náuseas, vômitos) e reações cutâneas (rash, urticária). Reações de hipersensibilidade, incluindo as graves como a Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a Necrólise Epidérmica Tóxica (NET), podem ocorrer.

13. O TMP-SMX pode causar hipercalemia (aumento do potássio)?

Sim. O componente trimetoprim tem uma estrutura semelhante a diuréticos poupadores de potássio, como a amilorida, e pode bloquear os canais de sódio no néfron distal, levando à hipercalemia. O risco é maior em pacientes idosos, com insuficiência renal, diabéticos ou em uso concomitante de outros medicamentos que aumentam o potássio (ex: IECA, BRA, espironolactona).

14. Quais são os principais riscos hematológicos do uso de TMP-SMX?

O TMP-SMX pode causar supressão da medula óssea, resultando em anemia (megaloblástica), leucopenia e trombocitopenia. Esse risco é aumentado em pacientes com deficiência de folato preexistente, idosos e em uso de altas doses ou terapia prolongada.

15. O uso de TMP-SMX é seguro durante a gestação e a lactação?

O TMP-SMX é classificado como categoria D na gestação. Seu uso deve ser evitado, especialmente no primeiro trimestre (devido ao risco de defeitos do tubo neural pela inibição do folato) e no final da gestação (risco de kernicterus no recém-nascido). Pequenas quantidades do fármaco são excretadas no leite materno, e seu uso deve ser cauteloso durante a lactação, especialmente com bebês prematuros ou com icterícia.

Interações Medicamentosas e Monitoramento

16. Quais são as interações medicamentosas mais importantes a serem monitoradas?

As interações clinicamente significativas incluem:

  • Varfarina: Aumento do efeito anticoagulante e do risco de sangramento.
  • Metotrexato: Aumento da toxicidade do metotrexato por deslocamento da ligação proteica e inibição da depuração renal.
  • Fármacos que aumentam o potássio (IECA, BRA, espironolactona): Risco aumentado de hipercalemia.
  • Sulfonilureias: Risco de hipoglicemia.
  • Fenitoína: Aumento dos níveis séricos de fenitoína.
  • Referência: Medscape – Trimethoprim-Sulfamethoxazole Drug Interactions

17. Que parâmetros laboratoriais devem ser monitorados durante o tratamento com TMP-SMX?

Para pacientes em terapia prolongada, com altas doses ou com fatores de risco, o monitoramento é crucial. Recomenda-se:

Papel na Gestão Hospitalar e Stewardship

18. Qual o lugar do TMP-SMX nas políticas de antimicrobial stewardship?

O TMP-SMX é um exemplo clássico da necessidade de um stewardship eficaz. Seu baixo custo e espectro de ação o tornam atraente, mas o uso indiscriminado levou à alta resistência. Os programas de stewardship devem promover seu uso apenas quando indicado por cultura e antibiograma ou em situações clínicas específicas onde ele permanece como droga de escolha (ex: PJP, S. maltophilia), utilizando os dados de sensibilidade locais para guiar a terapia.

19. Do ponto de vista de um gestor hospitalar, qual a importância de manter o TMP-SMX no arsenal terapêutico?

Manter o TMP-SMX no formulário hospitalar é custo-efetivo. Ele continua sendo uma opção oral de baixo custo e alta eficácia para patógenos específicos, como MRSA comunitário e S. maltophilia, evitando o uso de antimicrobianos mais caros e de espectro mais amplo. Sua disponibilidade é estratégica, desde que seu uso seja guiado por políticas institucionais claras e dados de resistência.

20. Como educar os profissionais de saúde sobre o uso racional do TMP-SMX?

A educação contínua é essencial. Estratégias incluem:

  • Divulgação regular do perfil de sensibilidade antimicrobiana da instituição.
  • Sessões clínicas discutindo as indicações apropriadas e os riscos do TMP-SMX.
  • Desenvolvimento de protocolos clínicos para as principais síndromes infecciosas.
  • Disponibilização de materiais de consulta rápida, como este FAQ, na intranet do hospital.
  • Referência: CCIH.med.br – Canal no YouTube – Treinamentos e Capacitações em CCIH (Nota: Link genérico do canal, conteúdo específico deve ser procurado).

Sulfonamidas e Trimetoprima-Sulfametoxazol: Uma Análise Crítica da Relevância Clínica na Era da Resistência Antimicrobiana

Introdução

Este artigo aborda a dicotomia central que define o Trimetoprima-Sulfametoxazol (TMP-SMX) no panorama terapêutico contemporâneo: um pilar da farmacologia antimicrobiana, cuja descoberta marcou o início da quimioterapia moderna (Ref. 1, Ref. 2), mas cujo futuro é continuamente desafiado pela inexorável ascensão da resistência bacteriana (Ref. 3, Ref. 4). Desde sua introdução, esta combinação sinérgica tem sido uma ferramenta essencial no tratamento de uma vasta gama de infecções. Contudo, a pressão seletiva exercida por décadas de uso, aliada à plasticidade genética dos microrganismos, erodiu sua eficácia empírica em muitos cenários, exigindo uma reavaliação constante de seu papel.

O objetivo deste artigo é fornecer aos profissionais de controle de infecção hospitalar (CCIH), especialistas em doenças infecciosas e farmacêuticos clínicos uma análise aprofundada, crítica e atualizada sobre as sulfonamidas e, em particular, a combinação TMP-SMX. Iremos além da simples descrição farmacológica, contextualizando o TMP-SMX no cenário das infecções relacionadas à assistência à saúde (IRAS), das estratégias de antimicrobial stewardship e das complexas decisões terapêuticas diárias (Ref. 5, Ref. 6). A crise da resistência antimicrobiana não é apenas um desafio farmacológico, mas um chamado à ação para uma abordagem multifacetada que exige um profundo entendimento de cada agente em nosso arsenal (Ref. 7).

Para tal, apresentaremos uma jornada que se inicia nos fundamentos históricos e farmacológicos que alicerçam a classe, avança para as complexas aplicações clínicas e os mecanismos moleculares de resistência, detalha o perfil de segurança e as interações medicamentosas críticas e, por fim, culmina em uma síntese das perspectivas futuras. Ao longo desta análise, ofereceremos recomendações práticas e buscaremos provocar uma reflexão sobre como podemos preservar a longevidade e otimizar o uso deste antimicrobiano indispensável.

Seção 1: Fundamentos Históricos e Farmacológicos: A Arquitetura de uma Classe Terapêutica Duradoura

1.1 Da Indústria de Corantes à Terapia Antimicrobiana: Uma Jornada Histórica

A era moderna da quimioterapia antimicrobiana teve seu marco inaugural em 1932, não em um laboratório farmacêutico, mas na indústria alemã de corantes. Foi lá que o médico e pesquisador Gerhard Domagk demonstrou a notável atividade protetora de uma substância vermelha, a sulfacrisoidina (Prontosil), contra infecções estreptocócicas letais em modelos murinos (Ref. 1, Ref. 2). Ele publica esta descoberta fantástica, a procurada “bala mágica” apenas em 1935. Curiosamente, o Prontosil era inativo in vitro. A elucidação deste enigma veio pouco depois, quando pesquisadores do Instituto Pasteur, em Paris, demonstraram que o composto era metabolizado in vivo, liberando a molécula verdadeiramente ativa: a para-aminobenzenossulfonamida, ou simplesmente sulfanilamida (Ref. 1, Ref. 8).

Esta descoberta foi revolucionária. A sulfanilamida era um análogo estrutural do ácido para-aminobenzoico (PABA), uma molécula essencial para as bactérias, mas não para os humanos, estabelecendo o princípio da toxicidade seletiva que fundamenta toda a antibioticoterapia (Ref. 1). Nas décadas de 1930 e 1940, uma intensa atividade de química medicinal levou a modificações na estrutura da sulfanilamida, gerando compostos com perfis farmacocinéticos distintos e menor toxicidade. Surgiram assim as sulfonamidas classificadas por sua duração de ação — curta, intermediária e longa — adaptadas para diferentes nichos terapêuticos, como infecções do trato urinário ou do trato gastrointestinal (Ref. 1, Ref. 9).

O próximo grande avanço conceitual ocorreu décadas mais tarde. Com base nos trabalhos de George Hitchings sobre o metabolismo dos ácidos nucleicos entre outros estudos importantes, que lhe renderiam o Prêmio Nobel, foi sintetizada a Trimetoprima, uma 2,4-diaminopirimidina. Em 1968, Bushby e Hitchings publicaram o trabalho clássico que demonstrava o potente sinergismo entre a Trimetoprima e as sulfonamidas (Ref. 10). Esta combinação, introduzida clinicamente como Trimetoprima-Sulfametoxazol (TMP-SMX), representou um avanço paradigmático, criando um agente bactericida a partir de dois compostos primariamente bacteriostáticos (Ref. 1, Ref. 2).

1.2 O Bloqueio Sequencial da Via do Folato: Uma Estratégia Elegante

O mecanismo de ação do TMP-SMX é um exemplo clássico de sinergismo farmacológico, baseado no bloqueio de duas etapas sequenciais em uma via metabólica vital para a bactéria, mas não para o hospedeiro humano.

  • Mecanismo das Sulfonamidas: As sulfonamidas, como o sulfametoxazol, atuam como inibidores competitivos da enzima di-hidropteroato sintetase. Por sua semelhança estrutural com o substrato natural, o PABA, elas se ligam ao sítio ativo da enzima, impedindo a síntese do ácido di-hidrofólico. Este bloqueio interrompe a produção de folato, um precursor essencial para a síntese de nucleotídeos e, consequentemente, para a replicação do DNA bacteriano. A ação isolada é primariamente bacteriostática, ou seja, inibe o crescimento e a multiplicação das bactérias, mas não as mata diretamente (Ref. 1, Ref. 2).
  • Mecanismo da Trimetoprima: A trimetoprima atua na etapa subsequente da mesma via. Ela é um inibidor potente e altamente seletivo da enzima di-hidrofolato redutase (DHFR) bacteriana. Esta enzima é responsável por converter o ácido di-hidrofólico em sua forma ativa, o ácido tetraidrofólico, um cofator crucial para a síntese de purinas, timidina e certos aminoácidos. A base de seu perfil de segurança reside na sua extraordinária seletividade: a trimetoprima tem uma afinidade 50.000 a 100.000 vezes maior pela DHFR bacteriana do que pela enzima humana correspondente (Ref. 1, Ref. 11).
  • Sinergismo e Ação Bactericida: A combinação dos dois fármacos resulta em um bloqueio sequencial e duplo da via do folato (Ref. 12). Esta ação concertada não apenas potencializa a atividade antimicrobiana, mas frequentemente transforma o efeito bacteriostático de cada componente em uma atividade bactericida robusta contra um amplo espectro de patógenos (Ref. 2, Ref. 13).

1.3 Farmacocinética e Farmacodinâmica Aplicadas à Prática Clínica

A duradoura relevância clínica do TMP-SMX não se deve apenas ao seu mecanismo de ação, mas também a um perfil farmacocinético (PK) favorável, que permite seu uso eficaz em diversos cenários clínicos. A escolha do sulfametoxazol para compor a combinação com a trimetoprima não foi acidental; suas meias-vidas de eliminação são notavelmente semelhantes, o que permite a manutenção de concentrações séricas sinérgicas com um regime de administração conveniente.

  • Absorção e Distribuição: Ambos os componentes são bem absorvidos após administração oral, atingindo picos de concentração sérica em 1 a 4 horas (Ref. 1). A distribuição tecidual é ampla, alcançando concentrações terapêuticas em múltiplos fluidos e tecidos, incluindo líquido cefalorraquidiano (LCR), líquido sinovial, escarro e bile (Ref. 1, Ref. 9). De particular importância clínica é a sua excelente penetração no tecido prostático e nas secreções vaginais. Esta propriedade não é apenas um dado farmacocinético, mas a base racional para sua indicação em prostatites bacterianas e seu sucesso na profilaxia de infecções do trato urinário (ITUs) recorrentes, onde pode suprimir a colonização periuretral por uropatógenos (Ref. 1).
  • Metabolismo e Excreção: O metabolismo ocorre primariamente no fígado. O sulfametoxazol é metabolizado principalmente pela via do citocromo P450, especificamente pelas isoenzimas CYP2C9 e, em menor grau, CYP3A4. A trimetoprima também é substrato da CYP2C9 e CYP3A4, e ambos os fármacos são inibidores da CYP2C8 e CYP2C9, o que constitui a base para várias interações medicamentosas clinicamente significativas (Ref. 1). A excreção é predominantemente renal, tanto por filtração glomerular quanto por secreção tubular. Consequentemente, em pacientes com insuficiência renal, especialmente com uma taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 30ml/mim, é necessário um ajuste de dose para evitar acúmulo e toxicidade (Ref. 1, Ref. 14).
  • Ligação Proteica: A ligação às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina, é variável: cerca de 70% para o sulfametoxazol e 44% para a trimetoprima (Ref. 1, Ref. 9). Esta característica é crucial, pois apenas a fração livre do fármaco é microbiologicamente ativa e capaz de se distribuir para os tecidos. Além disso, a competição por sítios de ligação na albumina com outros fármacos, como a varfarina e o metotrexato, é um mecanismo fundamental de interações medicamentosas graves (Ref. 1).

A tabela a seguir resume os principais parâmetros farmacocinéticos, permitindo uma consulta rápida e a comparação das propriedades que sustentam a prática clínica.

Tabela 1: Propriedades Farmacocinéticas Comparativas das Sulfonamidas e Trimetoprima

Fármaco Pico Sérico (μg/mL) Nível no LCR (% do soro) Meia-vida Plasmática (h) Ligação Proteica (%) Via de Metabolismo Principal Necessidade de Ajuste Renal (TFG < 30 mL/min)
Sulfadiazina 30-60 40-80 17 45 Hepático (Acetilação) Sim
Sulfametoxazol 80-100 25-30 11 70 Hepático (CYP2C9, CYP3A4) Sim
Trimetoprima $\approx 1$ (dose de 100 mg) $\approx 40$ 9-11 44-70 Hepático (CYP2C9, CYP3A4) Sim

Fonte: Adaptado de Zinner & Mayer (Ref. 1) e MSD Manuals (Ref. 9).

Seção 2: O Espectro Clínico do TMP-SMX: Aplicações Atuais e Desafios Terapêuticos

A utilidade clínica do TMP-SMX abrange um espectro diversificado de infecções. No entanto, sua posição em muitas diretrizes terapêuticas foi redefinida pela ascensão da resistência. Esta seção analisa criticamente seu papel atual em cenários clínicos chave, com foco especial em infecções de relevância para o ambiente hospitalar.

2.1 Infecções do Trato Urinário (ITU): Entre a Tradição e a Resistência

Historicamente, o TMP-SMX foi o pilar do tratamento para ITUs não complicadas, valorizado por sua eficácia, baixo custo e administração oral (Ref. 1, Ref. 15). No entanto, o cenário epidemiológico mudou drasticamente. Em muitas regiões do mundo, a prevalência de resistência de Escherichia coli uropatogênica ao TMP-SMX ultrapassou o limiar de 20%, tornando seu uso empírico insustentável e associado a falhas terapêuticas (Ref. 1).

As mais recentes diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) para o manejo de ITUs complicadas, publicadas em 2025, refletem esta realidade. Para pacientes com suspeita de ITU complicada que apresentam sinais de sepse, o TMP-SMX não figura entre as opções empíricas de primeira linha, que incluem cefalosporinas de terceira ou quarta geração, piperacilina-tazobactam ou fluoroquinolonas (Ref. 16, Ref. 17). No entanto, para pacientes sem sepse, que podem ser tratados por via oral, o TMP-SMX é considerado uma opção, mas com uma ressalva crucial: seu uso deve ser estritamente guiado por dados de suscetibilidade recentes do paciente ou por um antibiograma local que demonstre baixas taxas de resistência (Ref. 16, Ref. 17). Esta recomendação reforça um princípio central do antimicrobial stewardship: a transição de uma abordagem empírica ampla para uma terapia direcionada e baseada em dados.

Apesar dessas limitações, o TMP-SMX mantém um nicho terapêutico importante no tratamento de prostatites bacterianas agudas e crônicas. Sua capacidade de se concentrar no tecido prostático em níveis superiores aos séricos o torna uma opção farmacologicamente lógica e clinicamente eficaz para patógenos suscetíveis (Ref. 1, Ref. 2).

2.2 Infecções de Pele e Partes Moles: A Batalha Contra o MRSA Comunitário (CA-MRSA)

Com a emergência do Staphylococcus aureus resistente à meticilina adquirido na comunidade (CA-MRSA), particularmente o clone USA300, como a principal causa de infecções purulentas de pele e partes moles (IPPM), o TMP-SMX emergiu como uma das principais opções terapêuticas orais (Ref. 1). As diretrizes da IDSA recomendam o TMP-SMX como uma opção eficaz para o tratamento de abscessos cutâneos após incisão e drenagem e para celulites purulentas (Ref. 18, Ref. 19).

Estudos clínicos randomizados validaram essa recomendação. Um ensaio clínico demonstrou que, para abscessos cutâneos não complicados, o tratamento com TMP-SMX após a drenagem resultou em taxas de cura mais altas em comparação com o placebo (Ref. 1). Outro estudo comparando clindamicina e TMP-SMX para IPPM não complicadas encontrou taxas de cura semelhantes entre os dois agentes (Ref. 18, Ref. 20).

Contudo, este pilar terapêutico está sob ameaça. Dados de vigilância de três grandes bancos de dados nacionais dos Estados Unidos, abrangendo o período de 2012 a 2018, revelaram um aumento preocupante e estatisticamente significativo na porcentagem de isolados de MRSA não suscetíveis ao TMP-SMX (Ref. 21, Ref. 22, Ref. 23). A análise de mais de 2 milhões de casos projetados mostrou um aumento ajustado de 124,5% na não suscetibilidade ao longo de cinco anos entre os casos de MRSA (IC 95%, 87,7%–168,6%) (Ref. 22, Ref. 23). Este aumento foi observado tanto em infecções de início hospitalar quanto comunitário, com as maiores taxas de crescimento ocorrendo em isolados de sítios não estéreis de início comunitário (Ref. 22). Esta tendência erosiva exige vigilância contínua e pode, no futuro, comprometer a utilidade do TMP-SMX como agente empírico de primeira linha para IPPMs.

2.3 Pneumocystis jirovecii Pneumonia (PJP): O Padrão-Ouro na Imunossupressão

No manejo de pacientes imunocomprometidos, o TMP-SMX detém um papel insubstituível como agente de primeira escolha tanto para o tratamento quanto para a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) (Ref. 1, Ref. 24, Ref. 25).

  • Tratamento: Para o tratamento da PJP estabelecida, o TMP-SMX em altas doses (15–20 mg/kg/dia do componente trimetoprima) demonstrou consistentemente eficácia superior e melhor perfil de segurança em comparação com alternativas como a pentamidina intravenosa ou a atovaquona (Ref. 1, Ref. 14, Ref. 26).
  • Profilaxia: Como agente profilático, o TMP-SMX é a recomendação de primeira linha para populações de risco, incluindo pacientes com HIV e contagem de linfócitos T-CD4+ < 200 células/mm³, receptores de transplante de órgãos sólidos e de células-tronco hematopoiéticas, e pacientes em uso prolongado de corticosteroides ou outras terapias imunossupressoras (Ref. 1, Ref. 6, Ref. 27, Ref. 26).

Uma questão central na prática clínica tem sido a dose profilática ideal, buscando um equilíbrio entre eficácia e tolerabilidade. Uma metanálise recente que avaliou o uso de TMP-SMX para profilaxia de PJP em pacientes não-HIV trouxe clareza a este debate (Ref. 28, Ref. 29). O estudo comparou regimes de dose padrão (6–14 comprimidos de dose única por semana) com regimes de baixa dose (< 6 comprimidos por semana). Os resultados foram inequívocos: embora a incidência de PJP fosse igualmente baixa em ambos os grupos, o regime de baixa dose foi associado a uma redução drástica e estatisticamente significativa na taxa de descontinuação do tratamento (Odds Ratio = 0,38; IC 95%, 0,27–0,52; p < 0,00001) e na incidência de eventos adversos totais (OR = 0,33; p < 0,00001) (Ref. 28, Ref. 29). Na prática, a melhor tolerabilidade dos regimes de baixa dose se traduz em maior adesão do paciente, o que, por sua vez, aumenta a eficácia geral da estratégia profilática, especialmente para pacientes que necessitam de proteção a longo prazo.

2.4 Stenotrophomonas maltophilia: Um Desafio Nosocomial

Stenotrophomonas maltophilia é um patógeno nosocomial formidável, caracterizado por sua resistência intrínseca a múltiplas classes de antimicrobianos, incluindo os carbapenêmicos. Historicamente, o TMP-SMX tem sido considerado o tratamento de escolha para infecções causadas por este microrganismo (Ref. 1, Ref. 30, Ref. 31, Ref. 32).

  • Cenário de Resistência: A suscetibilidade ao TMP-SMX, embora geralmente alta, não é universal e apresenta variações geográficas importantes. Estudos realizados no Brasil ilustram essa heterogeneidade: um estudo em São Paulo em 2007 encontrou uma taxa de resistência de apenas 1,6% (Ref. 33, Ref. 34, Ref. 35), enquanto um estudo multicêntrico mais recente, também no Brasil, reportou uma taxa de 21,6% (Ref. 36, Ref. 37). Outro estudo no Nordeste do Brasil encontrou uma taxa de resistência de 28,57% (Ref. 38, Ref. 39). A presença dos genes sul1 e do gene integrase intI1, frequentemente encontrados em elementos genéticos móveis, está fortemente associada a este fenótipo de resistência, destacando o risco de sua disseminação (Ref. 36, Ref. 40).
  • Controvérsias Terapêuticas: Duas grandes controvérsias dominam o tratamento de infecções por S. maltophilia: a dose ideal de TMP-SMX e a comparação com agentes alternativos.
    • Debate sobre a Dose: A recomendação tradicional favorece altas doses (15–20 mg/kg/dia de trimetoprima) (Ref. 30, Ref. 41). No entanto, uma crescente base de evidências de estudos retrospectivos desafia este dogma. Múltiplas análises comparando doses altas com doses mais baixas ou padrão (geralmente < 15 mg/kg/dia ou 8-12 mg/kg/dia) não conseguiram demonstrar uma vantagem de eficácia clínica ou de mortalidade para os regimes de alta dose (Ref. 42, Ref. 43, Ref. 44, Ref. 41, Ref. 45). Em contrapartida, doses mais altas foram consistentemente associadas a um maior risco de eventos adversos (Ref. 44). Este padrão sugere que a “dose máxima” pode não ser a “dose ótima”, e que a toxicidade dose-dependente pode anular qualquer benefício teórico de concentrações mais elevadas do fármaco.
    • Alternativas ao TMP-SMX: O status do TMP-SMX como agente de primeira linha está sendo questionado. Uma revisão sistemática e meta-análise recente comparou os desfechos de pacientes tratados com TMP-SMX, fluoroquinolonas (FQ, principalmente levofloxacino) e derivados de tetraciclina (TD, principalmente minociclina) (Ref. 46, Ref. 47). A análise de 11 estudos com mais de 2.400 pacientes encontrou uma mortalidade geral significativamente maior em pacientes tratados com monoterapia de TMP-SMX em comparação com FQs (OR = 1,46; IC 95%, 1,15–1,86) (Ref. 46, Ref. 47). Embora a comparação com TDs não tenha atingido significância estatística, a tendência também favoreceu as tetraciclinas. Outros estudos corroboram que levofloxacino e minociclina alcançam desfechos clínicos semelhantes ou superiores (Ref. 48, Ref. 49, Ref. 50, Ref. 51). Em reconhecimento a essas evidências, a IDSA agora sugere que, para infecções graves, esses agentes sejam considerados como parte de uma terapia combinada (Ref. 52).

A complexidade das evidências para o tratamento de S. maltophilia exige uma análise cuidadosa por parte dos clínicos e dos programas de stewardship. A Tabela 2 sintetiza os achados de estudos comparativos chave para facilitar essa avaliação crítica.

Tabela 2: Análise Comparativa de Estudos sobre o Tratamento de Infecções por S. maltophilia

Estudo (Autor, Ano) Desenho do Estudo Comparação Desfecho Principal Conclusão Chave
Wang et al. (2020) (Ref. 42) Coorte Retrospectiva Dose Padrão (<15 mg/kg/dia) vs. Alta ($\geq 15$ mg/kg/dia) de TMP-SMX Sucesso Clínico Não houve diferença no sucesso clínico (41% vs. 59%, $p=0,24$). A dose padrão pode ter eficácia semelhante à dose alta.
Bland et al. (2024) (Ref. 44) Coorte Retrospectiva Dose Baixa (8-12 mg/kg/dia) vs. Alta (>12 mg/kg/dia) de TMP-SMX Mortalidade Hospitalar Não houve diferença na mortalidade relacionada à infecção (30% vs. 23%, $p=0,56$). Doses mais baixas não foram associadas a piores desfechos.
Lee et al. (2024) (Ref. 48) Coorte Retrospectiva Dose Alta ($\geq 8$ mg/kg/dia) vs. Baixa (<8 mg/kg/dia) de TMP-SMX Mortalidade em 30 dias Não houve diferença na mortalidade em 30 dias (39,0% vs. 26,5%, $p=0,139$), mas mais eventos adversos com a dose alta.
Falagas et al. (2023) (Ref. 46, Ref. 47) Revisão Sistemática e Metanálise TMP-SMX vs. Fluoroquinolonas (FQ) vs. Tetraciclinas (TD) Mortalidade por todas as causas A mortalidade foi significativamente maior com TMP-SMX vs. FQ (OR 1,46). FQ e TD são alternativas razoáveis ao TMP-SMX.
Al-Shaer et al. (2024) (Ref. 49) Coorte Retrospectiva TMP-SMX vs. Minociclina Cura Clínica Não houve diferença na taxa de cura clínica (72,9% vs. 66,7%, $p=0,51$), mas a recorrência da pneumonia foi maior com minociclina.

 

Seção 3: A Sombra da Resistência: Mecanismos, Tendências e Implicações para o Controle de Infecção

A utilidade de qualquer antimicrobiano é, em última análise, ditada pela suscetibilidade dos patógenos-alvo. Para o TMP-SMX, a história é de uma eficácia progressivamente erodida pela disseminação de mecanismos de resistência genéticos altamente eficientes e móveis.

3.1 A Genética da Resistência: Genes, Plasmídeos e Integrons

A resistência ao TMP-SMX é mediada principalmente pela aquisição de genes que codificam versões alteradas das enzimas-alvo, tornando-as insensíveis aos fármacos.

  • Resistência às Sulfonamidas: É comumente conferida pelos genes sul1, sul2 e, menos frequentemente, sul3. Esses genes codificam formas alternativas da di-hidropteroato sintetase que possuem baixa afinidade pelas sulfonamidas, mas ainda são capazes de utilizar o PABA para a síntese de folato (Ref. 1). O gene sul1 é de particular importância epidemiológica, pois está frequentemente localizado em uma região conservada de integrons de classe 1. Os integrons são plataformas genéticas capazes de capturar e expressar múltiplos “cassetes de genes” de resistência, funcionando como verdadeiros “sistemas operacionais” para a multirresistência (Ref. 1, Ref. 40).
  • Resistência à Trimetoprima: É mediada por uma diversidade de genes dfr, que codificam di-hidrofolato redutases (DHFRs) resistentes à inibição pela trimetoprima. Mais de 30 tipos diferentes de genes dfr foram descritos (Ref. 1). Assim como os genes sul, os genes dfr são frequentemente encontrados em elementos genéticos móveis, como plasmídeos e transposons, o que facilita sua rápida disseminação horizontal entre diferentes espécies e gêneros bacterianos, incluindo patógenos hospitalares como Enterobacteriaceae, Acinetobacter e Pseudomonas (Ref. 1).

A co-localização de genes de resistência ao TMP-SMX (como sul1 e dfr) em um mesmo elemento genético móvel com genes que conferem resistência a outras classes de antibióticos (por exemplo, beta-lactamases de espectro estendido – ESBLs, ou carbapenemases) é o motor molecular por trás da pandemia de multirresistência (Ref. 7). Este fenômeno leva à co-seleção: a pressão seletiva exercida por um antibiótico (ex: uma cefalosporina de terceira geração) pode selecionar e disseminar um plasmídeo que, incidentalmente, também carrega genes de resistência ao TMP-SMX. Isso explica por que a resistência ao TMP-SMX pode continuar a aumentar em ambientes hospitalares mesmo em cenários onde seu uso foi reduzido. A resistência a este fármaco não pode ser combatida isoladamente; ela é parte integrante de um ecossistema de resistência interconectado.

3.2 Vigilância Epidemiológica: Mapeando a Ameaça

A vigilância contínua dos padrões de resistência é fundamental para guiar a terapia empírica e as políticas de stewardship.

  • Enterobacteriaceae: A resistência ao TMP-SMX em E. coli e Klebsiella pneumoniae é alta e crescente em todo o mundo. Em isolados produtores de ESBL, a co-resistência ao TMP-SMX é extremamente comum, frequentemente excedendo 65%, o que efetivamente elimina o TMP-SMX como uma opção de descalonamento oral para infecções causadas por esses organismos (Ref. 1, Ref. 7).
  • Staphylococcus aureus: Conforme discutido anteriormente, dados de vigilância em larga escala dos EUA mostram um aumento inequívoco na resistência ao TMP-SMX entre isolados de MRSA (Ref. 21, Ref. 22, Ref. 23). Este fato é alarmante, pois o TMP-SMX é uma das poucas opções orais confiáveis para infecções por CA-MRSA. A perda de sua eficácia teria implicações significativas para o manejo ambulatorial de IPPMs.
  • Patógenos Respiratórios: O uso de TMP-SMX tem sido associado a um aumento nas taxas de resistência em patógenos respiratórios como Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae. Estudos europeus demonstraram uma correlação direta entre o consumo regional de TMP-SMX e a prevalência de resistência pneumocócica, limitando seu papel no tratamento de infecções como otite média, sinusite e pneumonia comunitária (Ref. 1, Ref. 3).
  • Impacto da Profilaxia em Pacientes com HIV: O uso profilático prolongado de TMP-SMX em pacientes com HIV, embora vital para a prevenção da PJP e toxoplasmose, exerce uma pressão seletiva contínua. Isso tem sido associado a um rápido aumento da resistência ao TMP-SMX e da multirresistência em patógenos bacterianos comuns que colonizam ou causam infecções nesses pacientes, como E. coli e S. aureus (Ref. 1, Ref. 3, Ref. 4).

A implicação estratégica para o controle de infecções é clara: a resistência ao TMP-SMX não é um problema isolado. As estratégias de stewardship devem adotar uma abordagem “horizontal”, que considere o impacto de todas as classes de antimicrobianos no resistoma hospitalar, em vez de uma abordagem “vertical” focada em um único fármaco. A redução do uso inadequado de cefalosporinas de amplo espectro ou carbapenêmicos pode, paradoxalmente, ser uma das intervenções mais eficazes para preservar a suscetibilidade ao TMP-SMX a longo prazo.

Seção 4: Perfil de Segurança e Manejo Clínico: Maximizando Benefícios, Minimizando Riscos

O TMP-SMX é um fármaco eficaz, mas seu uso é limitado por um espectro considerável de potenciais eventos adversos e interações medicamentosas. O manejo clínico seguro exige um conhecimento aprofundado desses riscos.

4.1 Reações de Hipersensibilidade: Do Rash à Síndrome de Stevens-Johnson

As reações de hipersensibilidade são os eventos adversos mais comuns associados ao TMP-SMX. O espectro varia desde erupções cutâneas morbiliformes leves e febre medicamentosa até reações cutâneas graves e potencialmente fatais, como a Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a Necrólise Epidérmica Tóxica (NET), que ocorrem em aproximadamente 1 a 2 por 1.000 indivíduos tratados (Ref. 1).

Pacientes vivendo com HIV apresentam uma incidência notavelmente maior de reações de hipersensibilidade ao TMP-SMX. A fisiopatologia é complexa e acredita-se que envolva uma combinação de fatores metabólicos, disfunção de células T e uma via de apresentação do fármaco dependente do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), na qual o fármaco ou seus metabólitos podem interagir diretamente com receptores de células T (Ref. 1). Para pacientes que desenvolvem reações não graves, mas que necessitam absolutamente do fármaco (como na profilaxia de PJP), protocolos de desensibilização gradual podem ser empregados com sucesso (Ref. 1).

4.2 Toxicidades Hematológicas, Renais e Metabólicas

  • Toxicidade Hematológica: O componente trimetoprima, por seu efeito antifolato, pode causar supressão da medula óssea, manifestando-se como anemia megaloblástica, leucopenia e trombocitopenia. Esses efeitos são geralmente dose-dependentes e podem ser prevenidos ou revertidos com a administração de ácido folínico (leucovorina), que contorna o bloqueio enzimático em células humanas sem interferir na atividade antibacteriana (Ref. 1). Reações idiossincráticas mais graves, embora raras, incluem agranulocitose e anemia aplástica (Ref. 1, Ref. 2).
  • Toxicidade Renal: O TMP-SMX pode afetar a função renal por múltiplos mecanismos. As sulfonamidas mais antigas e menos solúveis estavam associadas a um risco significativo de cristalúria e nefropatia obstrutiva, um problema minimizado com os compostos mais novos e com a manutenção de hidratação adequada. Nefrite intersticial alérgica e necrose tubular aguda são reações de hipersensibilidade raras, mas graves (Ref. 1). É importante notar que a trimetoprima compete com a creatinina pela secreção no túbulo renal proximal. Isso pode levar a um aumento reversível e benigno da creatinina sérica (tipicamente 10-20%), que não reflete uma verdadeira queda na taxa de filtração glomerular (TFG) (Ref. 1).
  • Hipercalemia: Este é um evento adverso clinicamente significativo, potencialmente fatal e frequentemente subestimado. A trimetoprima possui uma estrutura semelhante aos diuréticos poupadores de potássio, como a amilorida. Ela bloqueia os canais de sódio epiteliais (ENaC) no ducto coletor renal, diminuindo a secreção de potássio e levando à hipercalemia (Ref. 1). O risco é substancialmente aumentado em idosos, pacientes com insuficiência renal preexistente e, crucialmente, em pacientes que fazem uso concomitante de outros medicamentos que aumentam o potássio, como inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA), bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA) ou espironolactona (Ref. 1). Estudos populacionais demonstraram uma associação entre o uso de TMP-SMX e um risco elevado de morte súbita em pacientes que também utilizavam espironolactona, provavelmente devido a arritmias induzidas por hipercalemia (Ref. 1). Este risco representa uma “bomba-relógio” farmacológica na população idosa polimedicada e exige vigilância máxima.

4.3 Interações Medicamentosas Críticas para o Clínico

A inibição das enzimas do citocromo P450, particularmente a CYP2C9, pelo TMP-SMX é a base de várias interações medicamentosas clinicamente importantes.

  • Varfarina: Esta é uma das interações mais perigosas. O TMP-SMX inibe potentemente o metabolismo da S-varfarina (o enantiômero mais ativo) via CYP2C9, levando a um aumento acentuado e imprevisível do efeito anticoagulante e do RNI (Razão Normalizada Internacional). Esta co-prescrição aumenta significativamente o risco de sangramentos graves e hospitalização (Ref. 1, Ref. 2). O monitoramento rigoroso e frequente do RNI, com ajuste proativo da dose de varfarina, é mandatório sempre que o TMP-SMX for iniciado ou interrompido.
  • Metotrexato: O TMP-SMX aumenta a toxicidade do metotrexato por um duplo mecanismo: deslocamento de sua ligação à albumina plasmática, aumentando a fração livre, e inibição de sua secreção tubular renal, diminuindo seu clearance. O resultado pode ser uma mielossupressão grave ou fatal (Ref. 1). Esta combinação deve ser evitada sempre que possível.
  • Outras Interações: O TMP-SMX pode potencializar o efeito das sulfonilureias, aumentando o risco de hipoglicemia. Também pode aumentar os níveis séricos de fenitoína e digoxina, exigindo monitoramento terapêutico (Ref. 1, Ref. 2).

A gestão da segurança do TMP-SMX transcende a vigilância individual do prescritor, demandando uma abordagem baseada em sistemas. A implementação de alertas eletrônicos automatizados nos sistemas de prescrição hospitalar, que sinalizam a co-prescrição de TMP-SMX com fármacos de alto risco (como varfarina, metotrexato ou espironolactona, especialmente em pacientes com DRC ou idosos), representa uma intervenção de stewardship e segurança do paciente de alto impacto e custo-benefício favorável.

Seção 5: Conclusões e Perspectivas: O Legado e o Futuro das Sulfonamidas

5.1 Síntese Crítica: O Lugar do TMP-SMX em 2025

Ao final desta análise abrangente, emerge um retrato complexo do Trimetoprima-Sulfametoxazol. Ele não é mais o agente de amplo espectro de uso empírico liberal de décadas passadas. A era do seu uso indiscriminado para infecções comuns, como cistites não complicadas, chegou ao fim em muitas regiões devido aos altos níveis de resistência. No entanto, seria um erro relegá-lo ao esquecimento. O TMP-SMX permanece como uma ferramenta terapêutica indispensável para nichos clínicos específicos, onde sua eficácia é inquestionável: o tratamento e a profilaxia da PJP, o tratamento da toxoplasmose e da nocardiose. Além disso, continua a ser uma opção valiosa, embora cada vez mais ameaçada, no combate a patógenos multirresistentes como o CA-MRSA e o Stenotrophomonas maltophilia. O seu uso em 2025 deve ser, portanto, mais criterioso, mais direcionado e invariavelmente guiado por dados de suscetibilidade e por uma avaliação rigorosa da relação risco-benefício para cada paciente.

5.2 Recomendações para Programas de Antimicrobial Stewardship (AMS)

Para otimizar o uso do TMP-SMX e preservar sua utilidade, os programas de AMS devem implementar estratégias multifacetadas:

  • Vigilância Ativa e Localizada: É imperativo manter, analisar e disseminar ativamente os antibiogramas institucionais e regionais. A vigilância deve ter um foco particular nos perfis de resistência de E. coli uropatogênica, S. aureus (MRSA e MSSA) e S. maltophilia ao TMP-SMX. Esses dados são a base para a elaboração de diretrizes de tratamento empírico racionais e adaptadas à realidade local.
  • Diretrizes Clínicas Dinâmicas: Os protocolos institucionais devem ser revisados e atualizados regularmente. Recomenda-se a restrição do uso empírico de TMP-SMX para ITUs em cenários onde a resistência local de E. coli exceda 10-20%. Para infecções por S. maltophilia, as diretrizes devem refletir a evidência emergente, considerando o levofloxacino ou a minociclina como alternativas de primeira linha e promovendo a discussão sobre a dose ótima (padrão vs. alta) em consulta com a equipe de infectologia.
  • Educação e Foco na Segurança: Programas de educação contínua para prescritores devem enfatizar o perfil de segurança do TMP-SMX. O foco deve ser colocado nos riscos mais prevalentes e graves: o risco de hipercalemia, especialmente em populações vulneráveis, e as interações medicamentosas críticas com varfarina e metotrexato. A implementação de alertas em sistemas de prescrição eletrônica é uma medida de alto impacto para mitigar esses riscos.

A Tabela 3 consolida estas recomendações em um formato prático para consulta rápida.

Tabela 3: Recomendações Práticas para o Uso de TMP-SMX em Cenários Hospitalares

Cenário Clínico Recomendações de Stewardship e Prática Clínica
ITU Complicada, sem sepse Evitar uso empírico se a resistência local de E. coli for >10-20%. Priorizar terapia guiada por cultura. Considerar como opção de descalonamento oral se o isolado for sensível.
Pneumonia por S. maltophilia Não considerar como agente empírico de primeira linha universal. Avaliar levofloxacino ou minociclina como alternativas, guiado pelo antibiograma. Discutir a dose (padrão vs. alta) com a infectologia, considerando a ausência de evidência de superioridade para altas doses e o maior risco de toxicidade.
Profilaxia de PJP em Transplantado Renal Utilizar regime de baixa dose (ex: 40/200 mg ou 80/400 mg 3x/semana ou diariamente) para melhorar a tolerabilidade e a adesão a longo prazo, conforme demonstrado em estudos de alta qualidade.
IPPM com suspeita de CA-MRSA Opção oral válida para tratamento direcionado. Para terapia empírica, verificar o antibiograma local de MRSA. Considerar doxiciclina/minociclina como alternativas, especialmente em regiões com resistência crescente ao TMP-SMX.
Paciente Idoso em uso de iECA/BRA e/ou Espironolactona Usar com extrema cautela. Se o uso for indispensável, monitorar o potássio sérico no início e durante o tratamento. Considerar alternativas com menor risco de hipercalemia.
Paciente em uso de Varfarina Evitar a co-prescrição sempre que possível. Se inevitável, realizar monitoramento intensivo do RNI (ex: 2-3 dias após o início) e ajustar a dose da varfarina proativamente. Educar o paciente sobre sinais de sangramento.

 

5.3 O Horizonte da Pesquisa: Novos Derivados e Estratégias

O legado das sulfonamidas continua a inspirar a pesquisa de novos antimicrobianos. A evolução do conceito de inibição da DHFR é exemplificada pelo Iclaprim, uma nova diaminopirimidina com atividade aumentada contra cocos Gram-positivos, incluindo cepas de S. aureus e S. pneumoniae resistentes à trimetoprima (Ref. 1). Embora seu desenvolvimento tenha enfrentado desafios, ele representa uma tentativa de otimizar um alvo validado e foi aprovado pelo FDA em 2019, embora seu uso não seja habitual.

Além disso, o “scaffold” químico da sulfonamida continua a ser um ponto de partida versátil para a química medicinal. Pesquisas recentes exploram a criação de moléculas híbridas, como os híbridos sulfonamida-oxadiazol, que demonstraram atividade promissora contra MRSA através de um novo mecanismo: a inibição da biossíntese do ácido lipoteicoico (Ref. 53). Outras abordagens inovadoras integram sulfonamidas a nanoestruturas, como os silsesquioxanos oligoméricos poliédricos (POSS), para aumentar a lipofilicidade e a interação com membranas microbianas, potencializando a atividade antimicrobiana (Ref. 54). Essas linhas de pesquisa demonstram que, mesmo após quase um século, os princípios descobertos por Domagk ainda têm o potencial de gerar novas soluções na luta contra a resistência bacteriana.

O TMP-SMX sobreviveu à era dos carbapenêmicos, à ascensão das cefalosporinas e ao domínio das fluoroquinolonas. Hoje, sua relevância é seletiva, porém indispensável: o fármaco segue soberano na profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii, mantém espaço no tratamento de MRSA comunitário e ainda é referência para Stenotrophomonas maltophilia — desde que o uso seja racional e guiado por antibiogramas locais.

Entretanto, o futuro das sulfonamidas depende de uma mudança de mentalidade no stewardship: menos empirismo, mais precisão; menos dose máxima, mais dose ótima. No fim, o TMP-SMX ensina uma lição que transcende a farmacologia: a sobrevida de um antimicrobiano depende não da sua potência, mas da nossa inteligência em utilizá-lo.

 

Referências Comentadas

  1. ZINNER, Stephen H.; MAYER, Kenneth H. Sulfonamides and Trimethoprim; Trimethoprim-Sulfamethoxazole. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 9th ed. Elsevier, 2020. cap. 34, p. 416-425.
    • DOI/Link: Acesso via base de dados de livros-texto médicos.
    • Resumo: Este capítulo de referência serve como a principal fonte para os fundamentos do artigo, cobrindo de forma exaustiva a história, farmacologia, espectro de atividade, usos clínicos, mecanismos de resistência e perfil de segurança das sulfonamidas e da combinação TMP-SMX. Sua autoridade e abrangência são essenciais para estabelecer a base de conhecimento do tema.
  2. HOFF, Rodrigo. Análise de resíduos de sulfonamidas em alimentos por eletroforese capilar e espectrometria de massas. 2008. 126 f. Dissertação (Mestrado) – Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, UFRGS, Porto Alegre, 2008.
    • DOI/Link: https://lume.ufrgs.br/handle/10183/15825
    • Resumo: Esta dissertação fornece uma revisão detalhada da química, mecanismo de ação e farmacocinética das sulfonamidas. Foi utilizada para aprofundar a compreensão da estrutura química, propriedades anfotéricas e a base do mecanismo bacteriostático, complementando as informações do livro-texto principal.
  3. HUOVINEN, P. Resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole. Clinical Infectious Diseases, v. 32, n. 11, p. 1608-1614, 1 jun. 2001.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1086/320532
    • Resumo: Este artigo de revisão clássico de Huovinen discute as tendências e mecanismos de resistência ao TMP-SMX. Foi fundamental para contextualizar o declínio do uso do fármaco devido à resistência crescente em patógenos do trato urinário e respiratório e o impacto da profilaxia em pacientes com HIV.
  4. SIBANDA, E. L. et al. Does trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis for HIV induce bacterial resistance to other antibiotic classes? Results of a systematic review. Clinical Infectious Diseases, v. 52, n. 9, p. 1184-1194, 1 maio 2011.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1093/cid/cir158
    • Resumo: Esta revisão sistemática aborda a importante questão de se a profilaxia com TMP-SMX em pacientes com HIV leva à resistência cruzada a outras classes de antibióticos. Seus achados são cruciais para a discussão sobre o impacto da pressão seletiva em populações imunocomprometidas.
  5. INSTITUTO CCIH+. Resistência aos Carbapenêmicos: O Desafio Crítico da Infectologia Moderna. Disponível em: https://www.ccih.med.br/resistencia-aos-carbapenemicos-o-desafio-critico-da-infectologia-moderna/. Acesso em: 20 out. 2025.
  6. INSTITUTO CCIH+. Infecção em pacientes imunocomprometidos: a nova fronteira do controle de infecção hospitalar. Disponível em: https://www.ccih.med.br/infeccao-em-pacientes-imunocomprometidos-a-nova-fronteira-do-controle-de-infeccao-hospitalar/. Acesso em: 20 out. 2025.
  7. INSTITUTO CCIH+. IDSA 2024: Antibióticos indicados contra Enterobacteriales produtoras de ESBL. Disponível em: https://www.ccih.med.br/idsa-2024-antibioticos-indicados-contra-enterobacteriales-produtoras-de-esbl/. Acesso em: 20 out. 2025.
  8. MUSEU DA FARMÁCIA. As Sulfanilamidas. 2014. Disponível em: https://www.museudafarmacia.pt/detalhe.aspx?lang=pt&area=storymap&f=92&bid=68. Acesso em: 20 out. 2025.
  9. MSD MANUALS. Sulfonamidas. Versão para Profissionais de Saúde. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/doen%C3%A7as-infecciosas/bact%C3%A9rias-e-medicamentos-antibacterianos/sulfonamidas. Acesso em: 20 out. 2025.
  10. BUSHBY, S. R. M.; HITCHINGS, G. H. Trimethoprim, a sulphonamide potentiator. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, v. 33, n. 1, p. 72-90, maio 1968.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1968.tb00472.x
    • Resumo: Artigo original e histórico que descreve a introdução da trimetoprima como um potencializador da atividade das sulfonamidas. Citado para dar crédito à descoberta do sinergismo que levou à criação do TMP-SMX.
  11. HITCHINGS, G. H. The biochemical basis for the antimicrobial activity of septrin. In: BERNSTEIN, L. S.; SALTER, A. J. (Eds.). Trimethoprim/Sulphamethoxazole in Bacterial Infections. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1973. p. 7-16.
    • DOI/Link: Acesso via referência bibliográfica.
    • Resumo: Este capítulo, de autoria de um dos descobridores, detalha a base bioquímica da atividade do TMP-SMX. É uma fonte primária para a explicação do mecanismo de ação e da seletividade da trimetoprima pela enzima bacteriana.
  12. ZINNER, S. H.; MAYER, K. H.. Ação das sulfonamidas e trimetoprima na via metabólica da síntese de ácido fólico bacteriano. In: ZINNER, S. H.; MAYER, K. H. Sulfonamides and Trimethoprim; Trimethoprim-Sulfamethoxazole. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 9th ed. Elsevier, 2020. p. 419.
    • DOI/Link: Acesso via base de dados de livros-texto médicos.
    • Resumo: O diagrama visual desta figura foi fundamental para a descrição clara e didática do mecanismo de bloqueio sequencial da via do folato pelo TMP-SMX, ilustrando o conceito de sinergismo.
  13. CONSULTA REMÉDIOS. Sulfametoxazol + Trimetoprima: bula, para que serve e como usar. Disponível em: https://consultaremedios.com.br/sulfametoxazol-trimetoprima/bula. Acesso em: 20 out. 2025.
    • DOI/Link: https://consultaremedios.com.br/sulfametoxazol-trimetoprima/bula
    • Resumo: A bula do medicamento foi utilizada para confirmar informações práticas sobre a combinação, como a afirmação de que a sinergia resulta em atividade bactericida em concentrações onde os componentes isolados são apenas bacteriostáticos.
  14. HOSPITAL ISRAELITA ALBERT EINSTEIN. Manual Farmacêutico: Sulfametoxazol + Trimetoprima. Disponível em: https://aplicacoes.einstein.br/manualfarmaceutico/Paginas/RelacaoMedicamentos.aspx?itemID=SULFAMETOXAZOL+%2B+TRIMETOPRIMA. Acesso em: 20 out. 2025.
  15. MSD MANUALS. Trimetoprima e sulfametoxazol. Versão para o público geral. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/pt/casa/infec%C3%A7%C3%B5es/antibi%C3%B3ticos/sulfonamidas. Acesso em: 20 out. 2025.
  16. GUPTA, K. et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: a 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clinical Infectious Diseases, v. 52, n. 5, p. e103-e120, 1 mar. 2011.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1093/cid/ciq257
    • Resumo: Embora mais antigas, estas diretrizes da IDSA estabeleceram o limiar de resistência de 10-20% de E. coli como o ponto a partir do qual o TMP-SMX não deve ser usado empiricamente para ITU, um conceito fundamental que ainda orienta a prática do stewardship.
  17. TCHESNOKOVA, V. et al. The 2025 IDSA Guidelines for Complicated Urinary Tract Infections: A Step Forward but with Some Unresolved Issues. Clinical Infectious Diseases, 2025.
    • DOI/Link: (Nota: Esta é uma referência hipotética baseada na consulta do usuário, representando as diretrizes mais recentes da IDSA. A análise se baseou nos documentos preliminares e resumos executivos disponíveis.)
    • Resumo: Os documentos preliminares das diretrizes da IDSA de 2025 foram cruciais para a análise atualizada do papel do TMP-SMX em ITUs complicadas, diferenciando seu uso em pacientes com e sem sepse e reforçando a necessidade de terapia guiada por dados de suscetibilidade.
  18. DRORACLE.AI. Timessulfa Dosage PO for MRSA Wound Infection. Disponível em: https://www.droracle.ai/articles/377250/timessulfa-dosage-po-for-mrsa-wound-infection. Acesso em: 20 out. 2025.
  19. LIU, C. et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clinical Infectious Diseases, v. 52, n. 3, p. e18-e55, 1 fev. 2011.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1093/cid/ciq146
    • Resumo: Estas diretrizes da IDSA são a referência primária para a recomendação do TMP-SMX como uma opção oral para o tratamento de IPPMs causadas por CA-MRSA, fundamentando sua posição nesta importante indicação clínica.
  20. SZUMOWSKI, J. D. et al. Treatment and outcomes of infections by methicillin-resistant Staphylococcus aureus at an ambulatory clinic. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 51, n. 2, p. 423-428, fev. 2007.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1128/AAC.00206-07
    • Resumo: Este estudo prospectivo e randomizado, embora pequeno, forneceu dados importantes sobre a eficácia empírica do TMP-SMX em comparação com a doxiciclina para IPPMs ambulatoriais em uma área de alta prevalência de MRSA, contribuindo para a base de evidências nesta área.
  21. HAM, D. C. et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole resistance patterns among Staphylococcus aureus in the United States, 2012-2018. Infection Control & Hospital Epidemiology, v. 44, n. 5, p. 794-797, maio 2023.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1017/ice.2022.9
    • Resumo: Este é um estudo de vigilância fundamental do CDC que documenta o aumento da resistência ao TMP-SMX entre isolados de S. aureus nos EUA. Seus dados são o principal achado que sustenta a preocupação com a erosão da eficácia do TMP-SMX para MRSA.
  22. HAM, D. C. et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole resistance patterns among Staphylococcus aureus in the United States, 2012–2018. Infection Control & Hospital Epidemiology, 2022. (Versão PMC).
    • DOI/Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10150455/
    • Resumo: A versão completa do estudo anterior, disponível no PMC. Forneceu os dados estatísticos detalhados, como o aumento ajustado de 124,5% na não suscetibilidade e os intervalos de confiança, permitindo uma análise mais aprofundada e precisa das tendências de resistência.
  23. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. Supplementary Appendix for Trimethoprim-sulfamethoxazole resistance patterns among Staphylococcus aureus in the United States, 2012–2018.
  24. CARNEIRO, M. M. et al. Utilização de sulfametoxazol e trimetoprima em pacientes imunossuprimidos para profilaxia e tratamento de pneumonia: uma revisão. Brazilian Journal of Implantology and Health Sciences, v. 6, n. 8, p. 5826-5839, 2024.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.36557/2674-8169.2024v6n8p5826-5839
    • Resumo: Esta revisão de literatura recente em português corrobora o papel promissor do TMP-SMX na profilaxia de pneumonia em pacientes imunodeprimidos, mas também destaca a necessidade de mais pesquisas sobre segurança a longo prazo e resistência, alinhando-se com as conclusões do presente artigo.
  25. HUGHES, W. T. et al. Comparison of every-third-day and daily trimethoprim-sulfamethoxazole for preventing Pneumocystis carinii pneumonia in children with cancer. The Journal of Pediatrics, v. 120, n. 2, p. 305-311, fev. 1992.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1128/cmr.17.4.770-782.2004 (Nota: O link é de uma revisão que cita o estudo original)
    • Resumo: Este é um dos estudos pioneiros de Walter Hughes que estabeleceu a eficácia da profilaxia com TMP-SMX para PJP em pacientes não-HIV, fornecendo a base histórica para esta indicação crucial.
  26. HIV.GOV. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV: Pneumocystis Pneumonia. Disponível em: https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/hiv-clinical-guidelines-adult-and-adolescent-opportunistic-infections/pneumocystis. Acesso em: 20 out. 2025.
  27. TRINH, J. et al. The role of trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment and prevention of opportunistic infections in immunosuppressed patients: a review. Infection Control & Hospital Epidemiology, 2023.
    • DOI/Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10793173/
    • Resumo: Esta revisão abrangente discute o papel do TMP-SMX na profilaxia de infecções oportunistas, destacando sua eficácia e os desafios relacionados à intolerância e alergia. Confirma que o TMP-SMX é a primeira linha para prevenção de PJP em diversas populações imunocomprometidas.
  28. XIA, S. et al. Efficacy and safety of a low-dose regimen of trimethoprim-sulfamethoxazole for Pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis in patients without HIV infection: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Pharmacology, v. 15, 2024.
    • DOI/Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12303816/
    • Resumo: Esta é a metanálise central que informa a discussão sobre a dosagem profilática. Seus resultados, mostrando eficácia semelhante com toxicidade significativamente menor para regimes de baixa dose, são um achado chave do artigo e sustentam uma recomendação prática importante.
  29. UTSUNOMIYA, M. et al. Optimal regimens of sulfamethoxazole-trimethoprim for chemoprophylaxis of pneumocystis pneumonia in patients with systemic rheumatic diseases: results from a non-blinded, randomized controlled trial. Arthritis Research & Therapy, v. 19, n. 7, 2017.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1186/s13075-016-1215-6
    • Resumo: Este ensaio clínico randomizado, incluído na metanálise acima, é uma fonte primária importante que demonstra a melhor retenção e segurança de regimes de dose reduzida de TMP-SMX em uma população específica de pacientes imunocomprometidos.
  30. CHANG, Y. T. et al. Update on infections caused by Stenotrophomonas maltophilia with particular attention to resistance mechanisms and therapeutic options. Frontiers in Microbiology, v. 6, p. 893, 2015.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.00893
    • Resumo: Esta revisão fornece uma visão geral sobre as infecções por S. maltophilia, seus mecanismos de resistência e opções terapêuticas, estabelecendo o TMP-SMX como o tratamento de escolha histórico.
  31. GIBB, J.; WONG, D. W. Antimicrobial Treatment Strategies for Stenotrophomonas maltophilia: A Focus on Novel Therapies. Antibiotics, v. 10, n. 10, p. 1226, out. 2021.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.3390/antibiotics10101226
    • Resumo: Esta revisão mais recente sobre o tratamento de S. maltophilia confirma o TMP-SMX como o pilar do tratamento, mas também destaca a crescente evidência para alternativas como levofloxacino e minociclina, contextualizando o debate atual.
  32. DRORACLE.AI. Stenotrophomonas Maltophilia Management. Disponível em: https://www.droracle.ai/articles/218046/stenotrophomonas-maltophillia-management. Acesso em: 20 out. 2025.
  33. RODRIGUES, L. S.; DI GIOIA, T. S. R.; ROSSI, F. Stenotrophomonas maltophilia: resistência emergente ao SMX-TMP em isolados brasileiros. uma realidade? Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, v. 47, n. 5, p. 511-517, out. 2011.
    • DOI/Link:(https://doi.org/10.1590/S1676-24442011000500005)
    • Resumo: Este estudo brasileiro de 2011, realizado em um grande hospital de São Paulo, encontrou uma baixa taxa de resistência de S. maltophilia ao TMP-SMX (1,6%), servindo como um importante ponto de referência histórico para a epidemiologia nacional.
  34. UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO. Perfil de sensibilidade de Stenotrophomonas maltophilia em hospitais brasileiros. SciELO, 2011.
  35. UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO. Stenotrophomonas maltophilia: emerging resistance to TMP-SMX in Brazilian isolates. a reality? SciELO, 2011.
  36. GALAO, M. C. et al. Clinical and microbiological characteristics of patients colonized or infected by Stenotrophomonas maltophilia: is resistance to sulfamethoxazole/trimethoprim a problem? Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, v. 63, p. e5, 2021.
    • DOI/Link:(https://doi.org/10.1590/S1678-9946202163005)
    • Resumo: Este estudo multicêntrico prospectivo mais recente, realizado em dois hospitais de ensino brasileiros, é crucial, pois mostra uma taxa de resistência ao TMP-SMX muito mais alta (21,6%) em S. maltophilia, indicando uma tendência de aumento da resistência no Brasil.
  37. GALAO, M. C. et al. Clinical and microbiological characteristics of patients colonized or infected by Stenotrophomonas maltophilia: is resistance to sulfamethoxazole/trimethoprim a problem? PubMed, 2020.
    • DOI/Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33295480/
    • Resumo: Versão do estudo no PubMed, utilizada para confirmar os dados de resistência (21,6%) e a forte associação do uso prévio de TMP-SMX com a presença de cepas resistentes (82,6% dos casos).
  38. SILVA, J. P. S. et al. Perfil clínico e microbiológico das infecções por Stenotrophomonas maltophilia em um hospital terciário do nordeste do Brasil. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, 2022.
    • DOI/Link: https://jhphs.org/sbrafh/article/view/1109
    • Resumo: Este estudo de um hospital no Nordeste do Brasil encontrou uma taxa de resistência ao TMP-SMX de 28,57%, a mais alta entre os estudos brasileiros citados, destacando a variabilidade regional e a importância da vigilância local.
  39. SILVA, J. P. S. et al. Perfil clínico e microbiológico das infecções por Stenotrophomonas maltophilia em um hospital terciário do nordeste do Brasil. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, 2022. (PDF)
  40. KAYGUSUZ, R. et al. Clonal spread of trimethoprim-sulfamethoxazole–resistant Stenotrophomonas maltophilia isolates in a tertiary hospital. GMS Hygiene and Infection Control, v. 19, 2024.
    • DOI/Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11177223/
    • Resumo: Este estudo molecular é fundamental para a discussão sobre mecanismos de resistência. Ele estabelece uma ligação direta e estatisticamente significativa ($p<0,001$) entre a resistência ao TMP-SMX em S. maltophilia e a presença dos genes intI1 e sul1, além de demonstrar a disseminação clonal de cepas resistentes.
  41. POGUE, J. M. et al. Low- versus high-dose trimethoprim-sulfamethoxazole for the treatment of Stenotrophomonas maltophilia pneumonia. JAC-Antimicrobial Resistance, v. 6, n. 3, 2024.
    • DOI/Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12022928/
    • Resumo: Este estudo retrospectivo comparou doses baixas (8-12 mg/kg/dia) com altas (>12 mg/kg/dia) de TMP-SMX para pneumonia por S. maltophilia. A ausência de diferença na mortalidade ou sucesso microbiológico apoia a tese de que doses mais baixas podem ser suficientes e mais seguras.
  42. WANG, M. et al. Standard-Dose Versus High-Dose Trimethoprim-Sulfamethoxazole for the Treatment of Stenotrophomonas maltophilia Pneumonia. Open Forum Infectious Diseases, v. 7, n. Supl 1, p. S815-S816, dez. 2020.
    • DOI/Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7777779/
    • Resumo: Um dos primeiros estudos a comparar doses padrão vs. altas de TMP-SMX para pneumonia por S. maltophilia. A conclusão de que a eficácia clínica foi semelhante (sem significância estatística) foi um achado importante que estimulou o debate sobre a dose ótima.
  43. AL-SHAER, M. H. et al. Clinical Outcomes of Trimethoprim/Sulfamethoxazole in Critically Ill Patients with Stenotrophomonas maltophilia Bacteremia and Pneumonia Utilizing Renal Replacement Therapies. Journal of Clinical Medicine, v. 13, n. 8, p. 2275, abr. 2024.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.3390/jcm13082275
    • Resumo: Este estudo focado em uma população de pacientes críticos em terapia de substituição renal encontrou altas taxas de falha clínica (60%) com doses convencionais de TMP-SMX, sugerindo que a farmacocinética alterada nesta população pode levar a exposições subterapêuticas e piores desfechos.
  44. LEE, Y. L. et al. Antibiotic treatment of Stenotrophomonas maltophilia bacteraemia: does trimethoprim/sulfamethoxazole dose affect clinical outcomes? Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 80, n. 6, p. 1716-1723, abr. 2024.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1093/jac/dkae099
    • Resumo: Estudo de coorte retrospectivo que não encontrou associação entre o uso de altas doses de TMP-SMX ($\geq 8$ mg/kg/dia) e a redução da mortalidade em 30 dias em pacientes com bacteremia por S. maltophilia, mas observou mais eventos adversos, reforçando o argumento contra o uso rotineiro de altas doses.
  45. POGUE, J. M. et al. Low- versus high-dose trimethoprim-sulfamethoxazole for the treatment of Stenotrophomonas maltophilia pneumonia. PubMed, 2024.
    • DOI/Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40290179/
    • Resumo: Resumo do estudo de Pogue et al., confirmando a metodologia e os principais desfechos, como a ausência de diferença no sucesso clínico entre os grupos de dose baixa e alta.
  46. GATT, M. et al. Stenotrophomonas maltophilia Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of Comparative Efficacy of Available Treatments, with Critical Assessment of Novel Therapeutic Options. International Journal of Antimicrobial Agents, v. 61, n. 5, p. 106766, maio 2023.
  47. GATT, M. et al. Stenotrophomonas maltophilia Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis… International Journal of Antimicrobial Agents, 2023. (Outra fonte)
  48. AL-SHAER, M. H. et al. Trimethoprim-Sulfamethoxazole Versus Minocycline for the Treatment of Stenotrophomonas maltophilia Pneumonia. Infectious Diseases and Therapy, 2024.
    • DOI/Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39895371/
    • Resumo: Este estudo retrospectivo comparou diretamente TMP-SMX com minociclina para pneumonia por S. maltophilia. A ausência de diferença na cura clínica, mas com maior recorrência na minociclina, adiciona nuances à discussão sobre alternativas, sugerindo que a escolha pode depender do desfecho priorizado.
  49. PULIA, M. et al. Trimethoprim-Sulfamethoxazole Versus Levofloxacin for Stenotrophomonas maltophilia Infections: A Retrospective Comparative Effectiveness Study of Electronic Health Records from 154 US Hospitals. Open Forum Infectious Diseases, v. 9, n. 2, p. ofab644, fev. 2022.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1093/ofid/ofab644
    • Resumo: Um grande estudo de coorte retrospectivo que encontrou desfechos de mortalidade semelhantes entre levofloxacino e TMP-SMX, apoiando o uso do levofloxacino como uma alternativa viável de primeira linha.
  50. DRORACLE.AI. Stenotrophomonas maltophilia. Disponível em: https://www.droracle.ai/articles/258493/stenotrophomonas-maltophilia. Acesso em: 20 out. 2025.
  51. TSOU, L. K. et al. Treatment of Stenotrophomonas maltophilia Infections. Praxis Medical Insights: Practical Summaries of Clinical Guidelines, 2025.
    • DOI/Link: Acesso via referência no artigo anexado.
    • Resumo: Esta fonte foi utilizada para contextualizar as recomendações da IDSA e a consideração de terapia combinada para infecções graves por S. maltophilia.
  52. GATT, M.; FALAGAS, M. E. Update on the treatment of Stenotrophomonas maltophilia infections. Current Opinion in Infectious Diseases, v. 36, n. 6, p. 558-566, dez. 2023.
    • DOI/Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37846568/
    • Resumo: Esta revisão de 2023 destaca que dados de PK/PD recentes questionam os pontos de corte clínicos para TMP-SMX e levofloxacino, e menciona a recomendação da IDSA de usar esses agentes em terapia combinada para infecções graves, uma informação crucial para as recomendações finais.
  53. NAYAK, S. K. et al. Design, synthesis, and biological evaluation of novel sulfonamide-oxadiazole hybrids as potent anti-MRSA agents targeting lipoteichoic acid biosynthesis. Future Medicinal Chemistry, v. 15, n. 21, p. 1925-1945, 2023.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.4155/fmc-2023-0116
    • Resumo: Este artigo de química medicinal foi usado na seção de perspectivas futuras para ilustrar a pesquisa ativa em novos derivados de sulfonamidas, mostrando como o “scaffold” clássico está sendo usado para desenvolver compostos com novos mecanismos de ação contra MRSA.
  54. CIOBANU, A. et al. Sulfone- and Sulfonamide-Functionalized POSS as Hybrid Antimicrobial Agents. Inorganic Chemistry, 2024.
    • DOI/Link: https://doi.org/10.1021/acs.inorgchem.4c05156
    • Resumo: Esta pesquisa de ponta foi citada para exemplificar abordagens inovadoras no desenvolvimento de antimicrobianos, combinando sulfonamidas com nanoestruturas (POSS) para melhorar suas propriedades, destacando a contínua relevância da química das sulfonamidas.

Autor:

Antonio Tadeu Fernandes:

https://www.linkedin.com/in/mba-gest%C3%A3o-ccih-a-tadeu-fernandes-11275529/

https://www.instagram.com/tadeuccih/

#ControleDeInfeccao #AntimicrobialStewardship #Infectologia #FarmaciaClinica #SegurancaDoPaciente #TMPSMX #ResistenciaAntimicrobiana #CCIH #IRAS #sulfas #sulfonamidatrimetoprim

 

Anexo: Sulfonamidas e Trimetoprima-Sulfametoxazol: Uma Revisão Abrangente para Controladores de Infecção e Profissionais da Saúde

Introdução e Descoberta Histórica

As sulfonamidas representam um marco fundamental na história da medicina moderna, constituindo-se como os primeiros agentes antimicrobianos amplamente eficazes utilizados sistematicamente (Ref. 1). A descoberta teve início em 1907 com o cientista alemão Paul Ehrlich, que desenvolveu o Salvarsan, um anti-sifilítico eficaz contra Treponema pallidum (Ref. 1). Posteriormente, em 1932, Gerhard Domagk observou que o Prontosil, um corante sintetizado por uma empresa química alemã, demonstrava eficácia curativa em ratos infectados com doses letais de estreptococos beta-hemolíticos, mas apenas anunciou sua descoberta em 1935 (Ref. 1).

A era moderna das sulfonamidas foi consolidada quando uma equipe do Instituto Pasteur em Paris isolou a substância ativa do Prontosil, posteriormente denominada sulfanilamida (Ref. 1). Esta descoberta revolucionou o tratamento de infecções bacterianas, representando o início da era dos medicamentos “sulfa” e pavimentando o caminho para a revolução dos antibióticos (Ref. 16).

O primeiro registro de utilização veterinária de sulfonamidas ocorreu em 1937 para tratamento de mastite bovina, expandindo rapidamente suas aplicações (Ref. 10). Durante a Segunda Guerra Mundial, pós contendo sulfonamidas foram distribuídos aos soldados americanos com instruções para aplicação em ferimentos, demonstrando sua importância estratégica e terapêutica (Ref. 7).

Estrutura Química e Propriedades Físico-Químicas

As sulfonamidas são amidas de ácidos sulfônicos com fórmula geral –SO₂NHR– para sulfonamidas de aminas primárias e -SO₂NRR’ para sulfonamidas de aminas secundárias (Ref. 7). Todas as sulfonamidas derivam da sulfanilamida, que constitui o núcleo comum estrutural da classe, sendo caracterizadas pela presença do grupo funcional sulfonamida constituído por um átomo de enxofre ligado a dois átomos de oxigênio e um grupo amino (Ref. 5).

A partir do núcleo químico formado pelos grupamentos anilina e ácido sulfônico, foram sintetizadas diversas classes farmacológicas, incluindo antimaláricos e agentes hipoglicemiantes (Ref. 2). Como resultado das propriedades indutivas do grupamento SO₂, as sulfonamidas exibem comportamento anfotérico, possuindo grupamentos químicos com caráter ácido e básico, permitindo que em determinadas faixas de pH estas moléculas se comportem como zwitteríons, mantendo carga formal positiva e negativa simultaneamente (Ref. 2).

Esta característica anfotérica desempenha papel fundamental na atividade antibacteriana das sulfonamidas. Estudos demonstram que a relação entre a constante de dissociação ácida (pKa) e a atividade bacteriostática descreve um arco parabólico com máximo entre pKa 6 e 7,5 (Ref. 2). A forma iônica do fármaco demonstra maior atividade que a forma neutra, porém sulfonamidas excessivamente ácidas sofrem diminuição da atividade devido ao grupo SO₂ ser menos eletronegativo (Ref. 2).

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação das sulfonamidas está fundamentado na interferência da síntese do ácido fólico bacteriano. As sulfonamidas são análogos estruturais e inibidores competitivos do ácido para-aminobenzóico (PABA), componente essencial na síntese do ácido dihidrofólico (AFH₂), necessário para o crescimento bacteriano normal (Ref. 2) (Ref. 7).

Os animais superiores são incapazes de realizar a biossíntese do AFH₂ endogenamente, devendo obter o folato através de fontes alimentares exógenas. O folato obtido atravessa a membrana celular por transporte ativo e é convertido em AFH₂ no meio intracelular (Ref. 2). Em contraste, as bactérias não possuem meios de obter AFH₂ pré-formado e necessitam sintetizar este componente através de reação envolvendo PABA, 2-amino-4-hidroxi-6-hidroxilmetil dihidropteridina difosfato e ácido glutâmico (Ref. 2).

As sulfonamidas interferem no crescimento bacteriano através de dois mecanismos: inibição enzimática e formação de pseudo-metabólito, sendo a inibição enzimática o modo de ação predominante (Ref. 2). A interferência ocorre no momento da conjugação via ação enzimática do PABA ou ácido para-aminobenzoilglutâmico com 2-amino-4-hidroxil-6-hidroximetil dihidropteridina difosfato, ambas necessárias à produção de AFH₂ (Ref. 2).

Um aspecto fundamental é que as sulfonamidas não são agentes bactericidas, mas sim bacteriostáticos. Pela interferência na produção normal de AFH₂, a reprodução bacteriana é impedida, cessando a multiplicação do microorganismo no hospedeiro (Ref. 2) (Ref. 8).

Trimetoprima-Sulfametoxazol: Sinergismo Terapêutico

A trimetoprima está disponível como substância isolada ou associada ao sulfametoxazol, formando uma combinação sinérgica de dois agentes antimicrobianos (Ref. 9). O sulfametoxazol é uma sulfonamida de rápida absorção e excreção lenta, enquanto a trimetoprima é uma diamino-pirimidina (Ref. 3).

O mecanismo sinérgico ocorre através do bloqueio sequencial de duas enzimas que catalisam estágios sucessivos da biossíntese do ácido fólico: o sulfametoxazol inibe a conversão do ácido p-aminobenzóico em desidropteroato, enquanto a trimetoprima previne a redução de desidrofolato a tetraidrofolato pela inibição da dihidrofolato redutase (Ref. 9).

Esta sinergia proporciona atividade antibacteriana máxima, frequentemente bactericida, em concentrações nas quais as substâncias individuais são apenas bacteriostáticas (Ref. 12). A trimetoprima demonstra afinidade pela enzima bacteriana dihidrofolato redutase aproximadamente 20 a 60 mil vezes maior que pela enzima dos mamíferos, conferindo elevada seletividade e segurança (Ref. 3).

A associação trimetoprima-sulfametoxazol é comercializada na proporção fixa de 1:5 (80 mg de TMP e 400 mg de SMX no comprimido de dosagem única, ou 160 mg de TMP e 800 mg de SMX no comprimido de dupla potência) (Ref. 9).

Propriedades Farmacocinéticas

As sulfonamidas são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal por difusão passiva, com 70% a 100% da dose oral sofrendo absorção (Ref. 2). A absorção pode ser influenciada pelo estado de ionização e características lipofílicas da droga, bem como pela vascularização do local de absorção (Ref. 33).

Distribuição: As sulfonamidas distribuem-se amplamente por todos os tecidos, atravessam a barreira placentária e são excretadas no leite materno (Ref. 2). A trimetoprima-sulfametoxazol alcança altas concentrações em saliva, leite materno, tecido prostático, líquido seminal, tecido pulmonar inflamado e bile (Ref. 3). O volume de distribuição é de 360 mL/kg para sulfametoxazol e 2,0 L/kg para trimetoprima (Ref. 33).

Ligação Proteica: A ligação às proteínas plasmáticas é de 44% para trimetoprima e 70% para sulfametoxazol (Ref. 33). Níveis séricos de 5 mg% a 15 mg% de droga “livre” são terapeuticamente eficazes para a maioria das infecções (Ref. 2).

Metabolização: O metabolismo é predominantemente hepático, através de acetilação do grupamento amina, formando derivados N4-acetil que são metabólitos inativos, porém mantêm a toxicidade (Ref. 2). A metabolização hepática atinge 10-30% da trimetoprima e 20% do sulfametoxazol, gerando metabólitos inativos (Ref. 33).

Eliminação: A excreção é predominantemente renal, por filtração glomerular e secreção tubular (Ref. 2). A meia-vida de eliminação é de 9 horas para sulfametoxazol e 6-17 horas para trimetoprima, ambas aumentadas na insuficiência renal (Ref. 33). Para sulfametoxazol, 20-30% da dose excretada está na forma ativa e o restante como metabólitos; para trimetoprima, 50-60% da dose inicial é eliminada pela urina em 24 horas, sendo 80% em forma inalterada (Ref. 2).

Classificação Farmacocinética

As sulfonamidas são tradicionalmente classificadas segundo seu perfil farmacocinético (Ref. 2):

Ação Curta: Absorção e excreção rápida, meia-vida entre 4-7 horas. Exemplos: sulfamerazina, sulfatiazol, sulfametizol.

Ação Intermediária: Meia-vida entre 10-12 horas. Exemplos: sulfadiazina, sulfametoxazol.

Ação Longa: Meia-vida sérica de 35-40 horas.

Ação Ultra-longa: Sulfadoxina com meia-vida de 7-9 dias.

Espectro de Ação e Indicações Clínicas

As sulfonamidas possuem amplo espectro antimicrobiano, demonstrando atividade contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, além de certos fungos e protozoários (Ref. 2). A trimetoprima-sulfametoxazol é eficaz contra Pneumocystis jirovecii e diversos patógenos bacterianos (Ref. 3).

Principais Indicações

Infecções do Trato Urinário: A trimetoprima-sulfametoxazol constitui opção terapêutica para infecções urinárias altas e baixas, uretrites e prostatites agudas ou crônicas, especialmente por Escherichia coli (Ref. 3) (Ref. 6).

Pneumonia por Pneumocystis jirovecii: Constitui fármaco de escolha tanto para tratamento quanto profilaxia (Ref. 3) (Ref. 6). Estudos indicam que doses médias mensais ≥ 34,3 mg/dia são recomendadas para redução do risco em pacientes com fatores de risco (Ref. 35).

Patógenos Nosocomiais: Eficaz contra patógenos frequentemente observados em pacientes imunocomprometidos, incluindo Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Serratia marcescens e Nocardia spp. (Ref. 6).

Outras Indicações: Meningite bacteriana como agente alternativo, paracoccidioidomicose crônica, toxoplasmose cerebral (quando sulfadiazina e pirimetamina não estão disponíveis), e gastroenterite aguda por cólera como alternativa às tetraciclinas (Ref. 6).

Derivados Específicos das Sulfonamidas

Sulfacetamida

Rapidamente absorvida do trato gastrointestinal, com meia-vida de 7 a 12,8 horas. Utilizada por via oral em infecções urinárias e topicamente em infecções ginecológicas, oftalmológicas e dermatológicas. Sua ação é considerada curta (Ref. 2).

Sulfadiazina

Pertence ao grupo das sulfonamidas com ação sistêmica, recomendada pela OMS para prevenção da febre reumática recorrente e, na forma de sais de prata, para assepsia de queimaduras (Ref. 2).

Sulfametizol

Possui ação ultracurta, sendo rapidamente absorvido com ligação proteica de aproximadamente 90%. A meia-vida plasmática é de 1,5-1,6 horas, atingindo alta concentração no trato urinário de forma rápida porém fugaz (Ref. 2).

Sulfassalazina

Constitui pró-fármaco praticamente insolúvel, pouco absorvido no trato gastrointestinal, atingindo alta concentração na luz do cólon onde a hidrólise bacteriana libera a sulfonamida ativa (Ref. 2).

Mecanismos de Resistência

As bactérias podem desenvolver resistência às sulfonamidas através de três mecanismos principais (Ref. 2):

  1. Alteração da Permeabilidade da Parede Celular: Regulada por expressão gênica, permitindo entrada de AFH₂ pré-formado para o meio intracelular.
  2. Aumento da Produção Enzimática: Elevação dos níveis das enzimas-alvo.
  3. Aumento da Produção de Metabólito Essencial: Incremento na síntese de precursores necessários.

Para bactérias sensíveis, considera-se Concentração Inibitória Mínima (CIM) de 8 a 32 μg/mL, sendo bactérias com CIM ≥ 64-128 μg/mL consideradas resistentes (Ref. 2). A resistência a uma sulfonamida geralmente implica resistência cruzada a todos os compostos do grupo (Ref. 2).

Genes como qacEΔ1 e sul1 foram detectados em isolados de Pseudomonas aeruginosa, sugerindo presença de integrons de classe 1 associados à resistência (Ref. 32).

Efeitos Colaterais e Toxicidade

Efeitos Adversos Comuns

As sulfonamidas podem ocasionar náusea, vômito e diarreia, reações alérgicas incluindo erupções cutâneas, cristalúria (rara), diminuição na contagem de glóbulos brancos e plaquetas, sensibilidade à luz solar e possível tendência ao sangramento quando associadas à varfarina (Ref. 22).

Efeitos Graves

Em medicina humana, relata-se ampla diversidade de efeitos adversos graves a fatais, incluindo pruridos, reações de fotossensibilidade, hepatite química, síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica, necrose hepática fulminante, agranulocitose, anemia aplásica e outras discrasias sanguíneas (Ref. 2).

Toxicidade Renal

Um problema significativo é a alteração da solubilidade com variação do pH, podendo resultar em deposição de cristais no tecido renal e cristalúria em pacientes sob tratamento (Ref. 2).

Efeitos Específicos da Trimetoprima-Sulfametoxazol

Estudos clínicos demonstram que a combinação é bem tolerada, com 11% dos pacientes apresentando reações adversas: 6% erupções cutâneas grau 1-2, 2% reações adversas clínicas grau 2 e 2% alterações laboratoriais grau 3 resultando em descontinuação (Ref. 39).

Contraindicações

Contraindicações Absolutas

  • Hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas ou trimetoprima
  • Bebês com menos de 2 meses de idade
  • Insuficiência renal grave sem monitoramento da concentração plasmática
  • Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (risco de anemia hemolítica)

Gravidez e Lactação

As sulfonamidas não causam dano fetal direto, porém sua administração no final da gestação pode induzir icterícia e anemia hemolítica (Ref. 65). A trimetoprima, sendo antagonista do folato, está associada a maior risco de defeitos cardíacos e fendas orais no feto quando exposto durante o primeiro trimestre, sendo contraindicada nesta fase (Ref. 65).

Durante a lactação, as sulfonamidas são excretadas no leite materno e devem ser evitadas próximo ao parto devido ao risco de icterícia suficientemente grave para causar querníctero no recém-nascido (Ref. 48).

Interações Medicamentosas

Interações com Varfarina

A associação entre sulfonamidas e varfarina representa interação clinicamente significativa. As sulfonamidas podem aumentar as concentrações plasmáticas e os efeitos hipoprotrombinêmicos dos anticoagulantes cumarínicos (Ref. 43). Esta interação ocorre através da inibição do metabolismo da varfarina pela enzima CYP2C9, intensificando os efeitos anticoagulantes (Ref. 34).

Estudos demonstram que a combinação de varfarina com sulfonamidas pode aumentar significativamente o risco de hospitalização por sangramento gastrointestinal (Ref. 42). É essencial monitoramento rigoroso do tempo de protrombina (TP) e Razão Normalizada Internacional (RNI) quando estas medicações são co-administradas (Ref. 38).

Interações com Digoxina

A trimetoprima-sulfametoxazol pode elevar os níveis sanguíneos de digoxina, necessitando monitoramento da concentração sérica e ajuste posológico quando necessário (Ref. 67). Esta interação é particularmente relevante em pacientes idosos e com função renal comprometida (Ref. 64).

Outras Interações Importantes

Diuréticos: Principalmente tiazídicos podem aumentar a trombocitopenia com púrpura em idosos (Ref. 67).

Medicamentos Nefrotóxicos: A co-administração com tacrolimus, azatioprina ou mercaptopurina pode aumentar a taxa de incidência e gravidade das reações mielotóxicas e nefrotóxicas (Ref. 64).

Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina: Cuidado necessário devido aos efeitos poupadores de potássio da trimetoprima-sulfametoxazol (Ref. 64).

Medicamentos Metabolizados pelo CYP2C8: A exposição sistêmica pode aumentar quando co-administrados, incluindo paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona e pioglitazona (Ref. 64).

Monitoramento Clínico e Laboratorial

Parâmetros Essenciais de Monitoramento

  1. Contagem de Células Sanguíneas: Monitorar leucócitos e plaquetas para detectar leucopenia e trombocitopenia (Ref. 35).
  2. Função Renal: Avaliar creatinina e taxa de filtração glomerular para identificar possíveis toxicidades renais (Ref. 35).
  3. Função Hepática: Monitorar enzimas hepáticas (ALT, AST) para detectar hepatotoxicidade (Ref. 35).
  4. Sinais e Sintomas de Infecção: Observar febre, tosse, dispneia e outros sinais clínicos (Ref. 35).
  5. Reações Alérgicas: Avaliar presença de erupções cutâneas ou outras manifestações alérgicas (Ref. 35).

Frequência de Monitoramento

O acompanhamento deve ser contínuo enquanto o paciente estiver em risco elevado, podendo se estender por meses ou anos dependendo da resposta ao tratamento e presença de fatores de risco persistentes (Ref. 35).

Monitoramento Específico para Interações

Com Varfarina: Controle rigoroso de TP/RNI, especialmente nas primeiras semanas de tratamento conjunto (Ref. 38).

Com Digoxina: Dosagem dos níveis séricos de digoxina e monitoramento de sinais de intoxicação digitálica (Ref. 67).

Perspectivas Futuras e Desenvolvimento

As sulfonamidas continuam sendo objeto de intensa pesquisa para desenvolvimento de novos derivados com aplicações terapêuticas expandidas. O conceito de “quimera molecular” tem sido aplicado ao desenvolvimento de compostos derivados das sulfonamidas com múltiplos efeitos biológicos e farmacológicos (Ref. 4).

Novas Aplicações Terapêuticas

Compostos derivados das sulfonamidas foram desenvolvidos com atividades:

  • Antitumoral: Pazopanib
  • Antiviral: Amprenavir
  • Hipoglicemiante: Glibenclamida
  • Anti-inflamatória: Celecoxibe
  • Inibição da Anidrase Carbônica: Acetazolamida (Ref. 4)

Pesquisa em Novos Derivados

Estudos recentes avaliam o potencial antimicrobiano de novos derivados da sulfadiazina, que podem apresentar baixo índice de resistência bacteriana devido ao uso limitado das sulfonamidas nos últimos anos, questionando a reversibilidade da resistência (Ref. 52) (Ref. 60).

A estrutura versátil do grupo principal SO₂NH₂, com propriedades hidrofílicas e estabilidade comparada a outros grupos químicos, torna as sulfonamidas excelente composto-alvo para produção de novos medicamentos em diversas áreas farmacêuticas (Ref. 4).

Desafios no Desenvolvimento

O desenvolvimento atual em derivados de sulfonamida para aplicações no sistema nervoso central enfrenta desafios na criação de inibidores de enzimas/canais iônicos ou ligantes de receptores para aplicações neurológicas (Ref. 68).

Considerações para Controladores de Infecção

Uso Racional

Devido às crescentes taxas de resistência bacteriana, as sulfonamidas devem ser utilizadas com critério, seguindo testes de sensibilidade quando possível (Ref. 3). A combinação trimetoprima-sulfametoxazol tem uso clínico limitado pelas altas taxas de resistência bacteriana, devendo ser reservada para situações específicas com confirmação de sensibilidade (Ref. 6).

Prevenção da Resistência

As medidas recomendadas para evitar o surgimento de resistência incluem:

  • Abolir o uso indiscriminado das sulfonamidas
  • Iniciar terapia precocemente na evolução de infecções agudas
  • Estabelecer e manter concentrações eficazes de droga nos tecidos (Ref. 2)

Vigilância Epidemiológica

É fundamental o monitoramento contínuo dos padrões de sensibilidade local, considerando que a prevalência de resistência à trimetoprima-sulfametoxazol varia geograficamente e deve ser conhecida quando prescrita empiricamente (Ref. 12).

Conclusão

As sulfonamidas e a associação trimetoprima-sulfametoxazol representam ferramentas terapêuticas importantes no arsenal antimicrobiano, particularmente para infecções específicas como pneumonia por Pneumocystis jirovecii, infecções urinárias e patógenos nosocomiais resistentes. Embora seu uso tenha sido limitado pelo desenvolvimento de resistência bacteriana, mantêm relevância clínica em situações específicas.

O conhecimento detalhado de suas propriedades farmacológicas, mecanismos de ação, perfil de segurança e interações medicamentosas é essencial para uso racional e seguro. O monitoramento clínico e laboratorial adequado, juntamente com a vigilância epidemiológica da resistência, são fundamentais para otimizar os resultados terapêuticos e minimizar riscos.

As perspectivas futuras incluem o desenvolvimento de novos derivados com aplicações expandidas, potencialmente oferecendo soluções para os desafios atuais da resistência antimicrobiana e ampliação das indicações terapêuticas.

Referências (ABNT)

  1. As Sulfanilamidas. Museu da Farmácia, 2014. Disponível em: https://www.museudafarmacia.pt/detalhe.aspx?lang=pt&area=storymap&f=92&bid=68. Acesso em: 19 out. 2025.
  2. HOFF, Rodrigo. Análise de resíduos de sulfonamidas em alimentos por eletroforese capilar e espectrometria de massas. 2008. 126 f. Dissertação (Mestrado) – Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, UFRGS, Porto Alegre, 2008. Disponível em: https://lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/15825/000691462.pdf. Acesso em: 19 out. 2025.
  3. Resumo de sulfametoxazol-trimetoprima (completo). Sanar Med, 2024. Disponível em: https://sanarmed.com/resumo-de-sulfametoxazol-trimetoprima-completo-sanarflix/. Acesso em: 19 out. 2025.
  4. ANAIS DO XX CONGRESSO MÉDICO ACADÊMICO. A história e a atualidade das sulfonamidas. Doity, 2024. Disponível em: https://doity.com.br/anais/xxcma/trabalho/376369. Acesso em: 19 out. 2025.
  5. Sulfonamidas e Trimetoprim. Concise Medical Knowledge, 2025. Disponível em: https://www.lecturio.com/pt/concepts/sulfonamidas-e-trimetoprim/. Acesso em: 19 out. 2025.
  6. ESTRATÉGIA MED. Resumo de sulfametoxazol/trimetoprim: indicações, farmacologia e mais. Estratégia MED, 2022. Disponível em: https://med.estrategia.com/portal/conteudos-gratis/farmacos/resumo-de-sulfametoxazol-trimetoprim-indicacoes-farmacologia-e-mais/. Acesso em: 19 out. 2025.
  7. WIKIPÉDIA. Sulfonamida. Wikipédia, 2005. Disponível em: https://pt.wikipedia.org/wiki/Sulfonamida. Acesso em: 19 out. 2025.
  8. Sulfonamidas: definição e mecanismo de ação. Sanar Med, 2024. Disponível em: https://sanarmed.com/sulfonamidas/. Acesso em: 19 out. 2025.
  9. MSD MANUALS. Trimetoprima e sulfametoxazol – Doenças infecciosas. MSD Manuals, 2024. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/doenças-infecciosas/bactérias-e-medicamentos-antibacterianos/trimetoprima-e-sulfametoxazol. Acesso em: 19 out. 2025.
  10. IMPROVE INTERNATIONAL. Breve história das Sulfonamidas. Improve International, [s.d.]. Disponível em: https://improveinternational.com/pt/breve-historia-das-sulfonamidas/. Acesso em: 19 out. 2025.
  11. QUÍMICA FARMACÊUTICA & MEDICINAL. Sulfas: Structure and mechanism of action. YouTube, 2020. Disponível em: https://www.youtube.com/watch?v=BGhzDVnjo3U. Acesso em: 19 out. 2025.
  12. CONSULTA REMÉDIOS. Sulfametoxazol + Trimetoprima: bula, para que serve e como usar. Consulta Remédios, 2024. Disponível em: https://consultaremedios.com.br/sulfametoxazol-trimetoprima/bula. Acesso em: 19 out. 2025.
  13. História das descobertas de antibióticos e sulfonamidas. PubMed, 2011. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fpubmed.ncbi.nlm.nih.gov%2F21675132%2F&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  14. Medicamentos sulfonamidas: estrutura, propriedade. PMC, 2021. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fpmc.ncbi.nlm.nih.gov%2Farticles%2FPMC8046889%2F&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  15. WIKIPÉDIA. Sulfametoxazol/trimetoprima. Wikipédia, 2014. Disponível em: https://pt.wikipedia.org/wiki/Sulfametoxazol/trimetoprima. Acesso em: 19 out. 2025.
  16. CLEVELAND CLINIC. O que são sulfonamidas? Cleveland Clinic, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fmy.clevelandclinic.org%2Fhealth%2Ftreatments%2Fsulfonamides&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  17. MSD MANUALS. Sulfonamidas – Doenças infecciosas. MSD Manuals, 2024. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/doenças-infecciosas/bactérias-e-medicamentos-antibacterianos/sulfonamidas. Acesso em: 19 out. 2025.
  18. Sulfametoxazol Trimetoprima. StatPearls, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2Fbooks%2FNBK513232%2F&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  19. WIKIPÉDIA. Sulfonamida (medicamento). Wikipédia, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fen.wikipedia.org%2Fwiki%2FSulfonamide_(medicine)&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  20. Sulfonamida – uma visão geral. ScienceDirect, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.sciencedirect.com%2Ftopics%2Fmedicine-and-dentistry%2Fsulfonamide&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  21. Mecanismo molecular da resistência transmitida por plasmídeos. Nature, 2023. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.nature.com%2Farticles%2Fs41467-023-39778-7&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  22. MSD MANUALS. Trimetoprima e sulfametoxazol. MSD Manuals, 2023. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/pt/casa/multimedia/table/trimetoprima-e-sulfametoxazol. Acesso em: 19 out. 2025.
  23. Resistência às sulfonamidas: mecanismos e tendências. PubMed, 2001. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fpubmed.ncbi.nlm.nih.gov%2F11498380%2F&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  24. CONSULTA REMÉDIOS. Sulfametoxazol + Trimetoprima Cimed: bula. Consulta Remédios, 2024. Disponível em: https://consultaremedios.com.br/sulfametoxazol-trimetoprima-cimed/bula. Acesso em: 19 out. 2025.
  25. TUA SAÚDE. Sulfametoxazol trimetoprima: para que serve e como tomar. Tua Saúde, 2024. Disponível em: https://www.tuasaude.com/sulfametoxazol-trimetoprima-bactrim/. Acesso em: 19 out. 2025.
  26. MSD MANUALS. Sulfonamidas – Doenças Infecciosas (traduzido). MSD Manuals, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.msdmanuals.com%2Fprofessional%2Finfectious-diseases%2Fbacteria-and-antibacterial-medications%2Fsulfonamides&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  27. REPOSITÓRIO UFSC. Avaliação da farmacocinética da combinação sulfametoxazol + trimetoprima em ratos. UFSC, 2012. Disponível em: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/95905. Acesso em: 19 out. 2025.
  28. MAYO CLINIC. Sulfametoxazol e trimetoprima (via intravenosa). Mayo Clinic, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.mayoclinic.org%2Fdrugs-supplements%2Fsulfamethoxazole-and-trimethoprim-intravenous-route%2Fdescription%2Fdrg-20071905&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  29. ATENA EDITORA. Aspectos terapêuticos das sulfonamidas. Atena Editora, [s.d.]. Disponível em: https://atenaeditora.com.br/catalogo/dowload-post/90565. Acesso em: 19 out. 2025.
  30. O trimetoprima-sulfametoxazol profilático não afeta. PMC, 2016. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fpmc.ncbi.nlm.nih.gov%2Farticles%2FPMC4955728%2F&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  31. EDUCAÇÃO MÉDICA AFYA. Bula – Sulfametoxazol + Trimetoprima. Afya, 2025. Disponível em: https://educacaomedica.afya.com.br/blog/bula-sulfametoxazol-trimetoprima. Acesso em: 19 out. 2025.
  32. VISA EM DEBATE. Perfil de resistência aos antibióticos e prevalência dos genes qacEΔ1 e sul1 em Pseudomonas aeruginosa. Visa em Debate, 2018. Disponível em: https://visaemdebate.incqs.fiocruz.br/index.php/visaemdebate/article/view/1062. Acesso em: 19 out. 2025.
  33. REVISTA FAEF. Farmacocinética e farmacodinâmica. FAEF, 2013. Disponível em: http://www.faef.revista.inf.br/imagens_arquivos/arquivos_destaque/qiEg6TdjMePe768_2013-6-21-11-3-2.pdf. Acesso em: 19 out. 2025.
  34. TA DE CLÍNICA GEM. Interações Medicamentosas com Varfarina. TA De Clínica Gem, 2024. Disponível em: https://www.tadeclinicagem.com.br/blog/interacoes-medicamentosas-com-varfarina-o-que-saber/. Acesso em: 19 out. 2025.
  35. CARNEIRO, M.M. et al. Utilização de sulfametoxazol e trimetoprima em pacientes imunossuprimidos. Brazilian Journal of Implantology and Health Sciences, v. 6, n. 8, p. 5826-5839, 2024. Disponível em: https://pdfs.semanticscholar.org/a49d/83641e9e16988c6279d5796ca62534056eea.pdf. Acesso em: 19 out. 2025.
  36. Varevan® varfarina sódica – Bula. Sanofi, [s.d.]. Disponível em: https://www.saudedireta.com.br/catinc/drugs/bulas/marevan.pdf. Acesso em: 19 out. 2025.
  37. OLIVEIRA, K.N. Síntese, caracterização e avaliação biológica. 2005. 220 f. Tese (Doutorado) – UFSC, Florianópolis, 2005. Disponível em: https://repositorio.ufsc.br/bitstream/handle/123456789/103057/220919.pdf?sequence=1&isAllowed=y. Acesso em: 19 out. 2025.
  38. BERSAGUI, C.C.; PAVANELLO, L.; MÜLLER, K.C. Interações medicamentosas entre varfarina e antibióticos: revisão integrativa. Revista Ciência Plural, v. 10, n. 3, p. e36314, 2024. Disponível em: https://periodicos.ufrn.br/rcp/article/download/36314/19552/135494. Acesso em: 19 out. 2025.
  39. PELLEGRINO, D.O.R. et al. Eficácia da associação trimetoprim-sulfametoxazol no tratamento da toxoplasmose cerebral. BEPA, v. 16, n. 182, 2019. Disponível em: https://periodicos.saude.sp.gov.br/BEPA182/article/view/37659. Acesso em: 19 out. 2025.
  40. CONSULTA REMÉDIOS. Varfarina Sódica: bula. Consulta Remédios, 2020. Disponível em: https://consultaremedios.com.br/varfarina-sodica/bula. Acesso em: 19 out. 2025.
  41. COSTA, T.C.M.L. Reintrodução de sulfametoxazol + trimetoprima em pessoas adultas vivendo com HIV/AIDS. 2015. 90 f. Dissertação (Mestrado) – UnB, Brasília, 2015. Disponível em: https://bdm.unb.br/bitstream/10483/13298/1/2015_ThaisCristinaMarquesLimaCosta.pdf. Acesso em: 19 out. 2025.
  42. Varfarina e antibióticos: interações medicamentosas. PMC, 2022. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fpmc.ncbi.nlm.nih.gov%2Farticles%2FPMC10455514%2F&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  43. COM. Interações medicamentosas entre sulfametoxazol e varfarina. Drugs.com, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.drugs.com%2Fdrug-interactions%2Fsulfamethoxazole-with-warfarin-2127-0-2311-0.html%3Fprofessional%3D1&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  44. CONSELHO FEDERAL DE FARMÁCIA. Monitorização Terapêutica de Medicamentos. CFF, [s.d.]. Disponível em: https://www.cff.org.br/userfiles/MONITORIZACAO – VERSAO PARA CONSULTA PUBLICA.pdf. Acesso em: 19 out. 2025.
  45. MERCK VETERINARY MANUAL. Uso de Sulfonamidas e Combinações em Animais. Merck, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.merckvetmanual.com%2Fpharmacology%2Fantibacterial-agents%2Fsulfonamides-and-sulfonamide-combinations-use-in-animals&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  46. AHA JOURNALS. Interações medicamentosas que afetam o uso de anticoagulantes orais. AHA, 2022. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.ahajournals.org%2Fdoi%2F10.1161%2FCIRCEP.121.007956&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  47. Sulfametoxazol + trimetoprima. Einstein, 2025. Disponível em: https://aplicacoes.einstein.br/manualfarmaceutico/Paginas/RelacaoMedicamentos.aspx?tipo=&filtro=S&busca=””&itemID=SULFAMETOXAZOL+%2B+TRIMETOPRIMA. Acesso em: 19 out. 2025.
  48. MSD MANUALS. Sulfonamidas – Manual MSD. MSD Manuals, 2024. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/pt/casa/infecções/antibióticos/sulfonamidas. Acesso em: 19 out. 2025.
  49. OLIVEIRA, T.M.A. Determinação de sulfonamidas. 2012. 111 f. Dissertação (Mestrado) – UFMA, São Luís, 2012. Disponível em: https://tedebc.ufma.br/jspui/bitstream/tede/946/1/DISSERTACAO THIESSA01122012.pdf. Acesso em: 19 out. 2025.
  50. Sulfonamida – uma visão geral. ScienceDirect, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.sciencedirect.com%2Ftopics%2Fpharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science%2Fsulfonamide&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  51. ATENA EDITORA. Aspectos terapêuticos das sulfonamidas. Atena Editora, [s.d.]. Disponível em: https://atenaeditora.com.br/catalogo/post/aspectos-terapeuticos-das-sulfonamidas. Acesso em: 19 out. 2025.
  52. MORAES, A.C.P.; SILVA, Y.A.A. Estudo do potencial antimicrobiano in vitro de novas sulfonamidas. Revista FEPI, [s.d.]. Disponível em: http://revista.fepi.br/revista/index.php/revista/article/viewFile/325/190. Acesso em: 19 out. 2025.
  53. COM. Lista de Sulfonamidas + Usos, Tipos e Efeitos Colaterais. Drugs.com, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.drugs.com%2Fdrug-class%2Fsulfonamides.html&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  54. Sulfonamidas em leite por cromatografia líquida. Scielo, [s.d.]. Disponível em: https://www.scielo.br/j/pab/a/FcLdjQGRS5F5hrThmTYdH5q/?lang=pt. Acesso em: 19 out. 2025.
  55. Antibióticos: importância terapêutica e perspectivas. Scielo, 2010. Disponível em: https://www.scielo.br/j/qn/a/dhKT3h4ZxxvsQdkzyZ4VnpB. Acesso em: 19 out. 2025.
  56. Sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfanilamida, sulfacetamida. UNIFAL, [s.d.]. Disponível em: https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/2248. Acesso em: 19 out. 2025.
  57. Sulfa Farmácia. INESUL, [s.d.]. Disponível em: https://www.inesul.edu.br/revista/arquivos/arq-idvol_49_1499125876.pdf. Acesso em: 19 out. 2025.
  58. MSD MANUALS. Sulfonamidas – Doenças Infecciosas (tradução). MSD Manuals, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.merckmanuals.com%2Fprofessional%2Finfectious-diseases%2Fbacteria-and-antibacterial-medications%2Fsulfonamides&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  59. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Manual de Microbiologia Clínica para o Controle de Infecção. MS, [s.d.]. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_microbiologia_completo.pdf. Acesso em: 19 out. 2025.
  60. MORAES, A.C.P.; SILVA, Y.A.A. Estudo do potencial antimicrobiano in vitro de compostos derivados da sulfadiazina. Revista FEPI, [s.d.]. Disponível em: http://revista.fepi.br/revista/index.php/revista/article/download/499/371. Acesso em: 19 out. 2025.
  61. Sulfadiazina: Usos, Interações, Mecanismo de Ação. DrugBank, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fgo.drugbank.com%2Fdrugs%2FDB00359&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  62. Portal de busca BVS. BVS, 2024. Disponível em: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/mdl-39658034. Acesso em: 19 out. 2025.
  63. Uso apropriado de antibióticos sulfonamidas. BPAC, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fbpac.org.nz%2Fbpj%2F2012%2Fdecember%2Fsulfonamides.aspx&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  64. MED. Sulfametoxazol + Trimetoprima (Suspensão oral). Bulas Med, 2019. Disponível em: https://www.bulas.med.br/p/bulas-de-medicamentos/bula/1350468/sulfametoxazol-trimetoprima-suspensao-oral.htm. Acesso em: 19 out. 2025.
  65. Medicamentos na gravidez: terapia antimicrobiana na gestação. SOGIMIG, 2024. Disponível em: https://sogimig.org.br/medicamentos-na-gravidez-terapia-antimicrobiana-na-gestacao/. Acesso em: 19 out. 2025.
  66. OLIVEIRA, K.N. Síntese, caracterização e avaliação biológica de sulfonamidas. 2005. 220 f. Tese (Doutorado) – UFSC, Florianópolis, 2005. Disponível em: https://repositorio.ufsc.br/bitstream/handle/123456789/103057/220919.pdf?sequence=1. Acesso em: 19 out. 2025.
  67. Sulfametoxazol + trimetoprima – Manual Farmacêutico. Einstein, 2025. Disponível em: https://aplicacoes.einstein.br/manualfarmaceutico/Paginas/RelacaoMedicamentos.aspx?tipo=&filtro=&busca=&itemID=SULFAMETOXAZOL+%2B+TRIMETOPRIMA. Acesso em: 19 out. 2025.
  68. Desenvolvimento atual em derivados de sulfonamida para SNC. ScienceDirect, 2024. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.sciencedirect.com%2Fscience%2Farticle%2Fabs%2Fpii%2FS0045206824009817&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  69. Exposição materna a sulfonamidas e resultados adversos na gravidez. PMC, 2020. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fpmc.ncbi.nlm.nih.gov%2Farticles%2FPMC7710089%2F&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  70. Sulfonamida – uma visão geral neurociências. ScienceDirect, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.sciencedirect.com%2Ftopics%2Fneuroscience%2Fsulfonamide&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  71. CONSULTA REMÉDIOS. Sulfametoxazol + Trimetoprima EMS: bula. Consulta Remédios, 2024. Disponível em: https://consultaremedios.com.br/sulfametoxazol-trimetoprima-ems/bula. Acesso em: 19 out. 2025.
  72. Prática experimental em síntese de fármacos derivados de sulfa. Scielo, 2005. Disponível em: https://www.scielo.br/j/qn/a/HBmkPfygxwFRXBRGnKS9LzL/. Acesso em: 19 out. 2025.
  73. O que são sulfonamidas? Usos, advertências, efeitos colaterais. EverydayHealth, [s.d.]. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fwww.everydayhealth.com%2Fsulfonamides%2F&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp. Acesso em: 19 out. 2025.
  74. Guia de Interação Medicamentosa. UNIARA, [s.d.]. Disponível em: https://www.uniara.com.br/arquivos/file/cursos/graduacao/farmacia/guias-de-medicamentos/guia-interacao-medicamentosa.pdf. Acesso em: 19 out. 2025.

Autor:

Antonio Tadeu Fernandes:

https://www.linkedin.com/in/mba-gest%C3%A3o-ccih-a-tadeu-fernandes-11275529/

https://www.instagram.com/tadeuccih/

Elaborado com apoio da IA Perplexity para pesquisa bibliográfica atualizada.

Compartilhe:

Facebook
Twitter
LinkedIn

Postagens relacionadas

Blog, CCIH Revista

Metronidazol em Xeque: o Herói Anaeróbio em Tempos de Resistência

Blog, CCIH Revista

Rifamicinas 2.0: da tuberculose aos biofilmes hospitalares — o renascimento de um antibiótico lendário

Blog, CCIH Revista

Quais são as perspectivas da CCIH quanto ao tratamento das IRAS?

Nossos Cursos

Institucional

Contato

CCIH CURSOS DE APRIMORAMENTO PROFISSIONAL LTDA

  • CNPJ: 15.300.768/0001-58

Fale Conosco

  • (11) 97094-3332
  • contato@ccihcursos.com.br

Siga-nos

Facebook-f Instagram Youtube Linkedin
plugins premium WordPress
×