Como o neutrófilo de transforma da nossa principal célula de defesa num dos principais vilões da sepse quando está na linha de fogo no combate a patógenos da sepse. Saiba por que isto ocorre e o que podemos fazer em defesa do paciente.

Por décadas, controladores de infecção e gestores hospitalares concentraram esforços no inimigo externo: microrganismos, superfícies, dispositivos e o uso racional de antibióticos. No entanto, uma verdade incômoda ganha força: em pacientes críticos, a maior ameaça pode não ser o patógeno, mas o próprio sistema imune desregulado.

O neutrófilo, célula mais abundante da imunidade inata e pilar da defesa contra infecções, revela um paradoxo inquietante. Essencial para conter microrganismos, ele se transforma em vilão durante a sepse, contribuindo para falência de órgãos, imunoparalisia e mortalidade. Compreender esse dilema é essencial para gestores e equipes de saúde que buscam não apenas controlar a infecção, mas salvar vidas na UTI e em outros cenários críticos.

FAQ: Neutrófilos, Sepse e Implicações Clínicas para Profissionais de Saúde

Esta seção de perguntas e respostas foi desenvolvida para aprofundar o conhecimento de médicos, farmacêuticos e enfermeiros sobre o papel crítico dos neutrófilos na resposta imune, sua disfunção na sepse e as implicações práticas no cuidado ao paciente.

1. Fundamentos sobre Neutrófilos

2. O que são neutrófilos e qual sua principal função no sistema imune?

Os neutrófilos são as células de defesa mais abundantes no sangue e representam a primeira linha de combate do sistema imune inato. Sua principal função é identificar, fagocitar (engolir) e destruir patógenos como bactérias e fungos, além de remover células danificadas do corpo.

• Referência: O Neutrófilo na Linha de Fogo do Combate ao Patógeno

2. Como os neutrófilos destroem os patógenos?

Eles utilizam três estratégias principais: a fagocitose, onde o patógeno é internalizado e destruído por enzimas e espécies reativas de oxigênio; a degranulação, que libera substâncias antimicrobianas no meio extracelular; e a formação de NETs (Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos), uma rede de DNA e proteínas que aprisiona e mata patógenos.

• Referência: Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Sepsis

3. O que são as NETs (Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos)?

As NETs são estruturas semelhantes a teias, compostas pelo próprio DNA do neutrófilo, histonas e proteínas granulares. Elas são expelidas pela célula para prender e neutralizar patógenos externamente. Embora seja um mecanismo de defesa eficaz, sua formação excessiva pode causar danos teciduais e trombose.

• Referência: O Neutrófilo na Linha de Fogo do Combate ao Patógeno

4. O que é a neutropenia e quais seus riscos?

Neutropenia é a condição caracterizada por um número anormalmente baixo de neutrófilos no sangue (geralmente < 1.500/μL). Isso compromete gravemente a capacidade do corpo de combater infecções, aumentando o risco de infecções bacterianas e fúngicas graves e potencialmente fatais, sendo uma preocupação comum em pacientes oncológicos sob quimioterapia.

• Referência: Neutropenia – National Cancer Institute

5. Qual o tempo de vida de um neutrófilo?

Os neutrófilos têm um tempo de vida curto na circulação, geralmente de 6 a 8 horas. No entanto, durante um processo infeccioso, seu tempo de vida pode ser estendido para dias nos tecidos, garantindo uma resposta imune sustentada no local da infecção.

• Referência: The Neutrophil Life Cycle

1. Neutrófilos e a Sepse
2. Qual a definição atual de sepse?

Sepse é uma disfunção orgânica potencialmente fatal causada por uma resposta desregulada do hospedeiro a uma infecção. Em vez de apenas combater o patógeno, o sistema imune passa a atacar os próprios tecidos e órgãos do corpo.

• Referência: Sepse: o que é, causas, sintomas, tratamento, diagnóstico e prevenção

7. Como a resposta dos neutrófilos se torna desregulada na sepse?

Na sepse, os neutrófilos podem se tornar hiperativados e disfuncionais. Eles liberam excessivamente mediadores inflamatórios, enzimas e NETs, que, em vez de apenas combater a infecção, causam danos ao endotélio vascular, lesão tecidual e contribuem para a disfunção de múltiplos órgãos.

• Referência: O Neutrófilo na Linha de Fogo do Combate ao Patógeno

8. O que é a imunoparalisia na sepse e qual o papel do neutrófilo?

Após uma fase inicial hiperinflamatória, a sepse pode evoluir para um estado de imunossupressão ou “imunoparalisia”. Nela, os neutrófilos podem ter sua capacidade de migração, fagocitose e eliminação de patógenos reduzida, tornando o paciente vulnerável a infecções secundárias.

• Referência: Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy

9. A contagem de neutrófilos no hemograma é suficiente para avaliar sua função na sepse?

Não. Uma contagem normal ou elevada de neutrófilos não garante que eles estejam funcionando corretamente. Na sepse, mesmo com um número adequado, os neutrófilos podem estar disfuncionais. Por isso, a pesquisa de biomarcadores que avaliam a função e ativação celular é uma área de grande interesse.

• Referência: O Neutrófilo na Linha de Fogo do Combate ao Patógeno

10. Onde posso assistir a um vídeo explicativo sobre o que é sepse?

O canal da CCIH no YouTube oferece vídeos educativos sobre temas importantes no controle de infecção, incluindo a sepse, que podem ser úteis para educação continuada e treinamento de equipes.

• Referência: YouTube CCIH – O que é Sepse?

III. Diagnóstico e Monitoramento

11. O que é o Índice de Neutrófilos-Linfócitos (INL) e qual sua utilidade?

O INL (ou NLR, em inglês) é um marcador inflamatório simples, calculado pela divisão do número de neutrófilos pelo número de linfócitos no hemograma. Um INL elevado é frequentemente associado a um pior prognóstico em pacientes com sepse, indicando uma resposta inflamatória sistêmica exacerbada.

• Referência: Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a prognostic marker in sepsis

12. Existem biomarcadores específicos para a ativação dos neutrófilos?

Sim, existem diversos biomarcadores em pesquisa, como a elastase de neutrófilos, a mieloperoxidase (MPO) e citocinas como a IL-8. Eles não são de rotina na maioria dos hospitais, mas indicam o grau de ativação e degranulação neutrofílica, podendo futuramente auxiliar no diagnóstico e prognóstico da sepse.

• Referência: Neutrophil-related biomarkers in sepsis diagnosis and prognosis

13. O que são “neutrófilos imaturos” ou “desvio à esquerda” e qual seu significado?

Um “desvio à esquerda” no hemograma refere-se à presença de neutrófilos imaturos (como bastonetes) na circulação. Isso indica que a medula óssea está liberando células jovens para combater uma infecção grave, sendo um sinal clássico e importante na avaliação de pacientes com suspeita de infecção ou sepse.

• Referência: CCIH – A importância do diagnóstico precoce da sepse

14. A procalcitonina (PCT) tem relação com a atividade dos neutrófilos?

Indiretamente. A PCT é um biomarcador que se eleva significativamente em resposta a toxinas bacterianas. Embora não meça a função dos neutrófilos diretamente, sua produção é estimulada por citocinas liberadas durante a resposta imune inicial, na qual os neutrófilos são protagonistas. Níveis elevados de PCT reforçam a suspeita de infecção bacteriana sistêmica.

• Referência: Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis

15. Como o lactato se relaciona com a disfunção orgânica vista na sepse?

O lactato elevado na sepse é um sinal de hipoperfusão tecidual e metabolismo anaeróbico, indicando que os órgãos não estão recebendo oxigênio suficiente. Este fenômeno é uma consequência direta do dano microvascular e da disfunção circulatória causados, em parte, pela resposta inflamatória desregulada dos neutrófilos e outros componentes do sistema imune.

• Referência: Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021

1. Implicações para o Médico

2. Qual a prioridade no manejo inicial do paciente com suspeita de sepse?

A prioridade é o reconhecimento precoce e a implementação dos pacotes de medidas (“bundles”) da Surviving Sepsis Campaign, que incluem a coleta de hemoculturas, a administração de antibióticos de amplo espectro na primeira hora, a mensuração do lactato e a ressuscitação volêmica com cristaloides, se houver hipotensão ou hipoperfusão.

• Referência: CCIH – Sepse: o que é, causas, sintomas, tratamento, diagnóstico e prevenção

17. Existem terapias que modulam diretamente a função dos neutrófilos?

Atualmente, a maioria das terapias é de suporte e focada no controle da infecção e da disfunção orgânica. No entanto, diversas estratégias estão em pesquisa, como o uso de inibidores de NETs ou de moléculas que bloqueiam a migração excessiva de neutrófilos, mas ainda não há aplicação clínica de rotina.

• Referência: Targeting neutrophils in sepsis: from mechanism to an therapeutic agent

18. Como interpretar um hemograma com leucocitose e neutrofilia acentuada em um paciente crítico?

Isso geralmente indica uma forte resposta do corpo a uma infecção bacteriana. No entanto, o médico deve estar atento para a possibilidade de essa resposta ser desproporcional e estar causando dano tecidual, correlacionando o achado laboratorial com os sinais clínicos de disfunção orgânica (SOFA score).

• Referência: O Neutrófilo na Linha de Fogo do Combate ao Patógeno

19. A contagem de leucócitos pode estar normal ou baixa na sepse?

Sim. Embora a leucocitose seja mais comum, alguns pacientes com sepse, especialmente idosos, imunossuprimidos ou em quadros muito graves, podem apresentar leucopenia (baixa contagem de leucócitos). Este é um sinal de mau prognóstico, indicando uma falha da medula óssea em responder adequadamente à infecção.

• Referência: Leukopenia in sepsis and septic shock

20. Onde encontro mais conteúdo da CCIH sobre antimicrobianos?

O canal da CCIH no YouTube possui playlists e vídeos específicos sobre o uso racional de antimicrobianos, um pilar fundamental no tratamento da sepse e na prevenção da resistência bacteriana.

• Referência: YouTube CCIH – Playlist sobre Antimicrobianos

1. Implicações para o Farmacêutico
2. Qual o papel do farmacêutico clínico na equipe de resposta à sepse?

O farmacêutico é crucial para garantir a escolha e o preparo rápido do antibiótico de amplo espectro correto na primeira hora. Além disso, ele atua no ajuste de dose (especialmente em disfunção renal), na monitorização de interações medicamentosas e no descalonamento da antibioticoterapia com base nos resultados das culturas.

• Referência: The role of the clinical pharmacist in the management of sepsis

22. Por que a rapidez na administração do antibiótico é tão crítica?

Cada hora de atraso na administração de antibióticos em pacientes com choque séptico está associada a um aumento significativo na mortalidade. A ação rápida visa reduzir a carga de patógenos, o que, por sua vez, diminui o estímulo para a resposta inflamatória desregulada dos neutrófilos e do sistema imune.

• Referência: CCIH – Pacotes de tratamento da sepse

23. Como a disfunção orgânica na sepse afeta a farmacocinética dos medicamentos?

A sepse altera a farmacocinética e a farmacodinâmica (PK/PD) de muitos fármacos. A reposição volêmica pode aumentar o volume de distribuição de antibióticos hidrofílicos, e a lesão renal aguda pode diminuir a sua depuração. O farmacêutico deve auxiliar no ajuste de doses para garantir níveis terapêuticos eficazes.

• Referência: Pharmacokinetic alterations in septic patients

24. Qual a importância do descalonamento de antibióticos?

Após a identificação do patógeno e seu perfil de sensibilidade, a antibioticoterapia deve ser “descalonada” para um fármaco de espectro mais estreito. Isso reduz o risco de desenvolvimento de resistência bacteriana, diminui a toxicidade e os custos, sendo uma prática fundamental de stewardship de antimicrobianos.

• Referência: Antimicrobial Stewardship: De-escalation

1. Implicações para o Enfermeiro

2. Quais são os sinais de alerta de sepse que a equipe de enfermagem deve monitorar ativamente?

A enfermagem está na linha de frente para detectar a sepse. Os sinais de alerta incluem: alteração do nível de consciência, aumento da frequência respiratória (>22 irpm), queda da pressão arterial sistólica (<100 mmHg), febre ou hipotermia, taquicardia e sinais de má perfusão periférica (pele fria, tempo de enchimento capilar lento).

• Referência: CCIH – Sinais de alerta para sepse

26. Qual o papel da enfermagem na coleta de hemoculturas?

A coleta adequada de hemoculturas antes do início dos antibióticos é fundamental e uma responsabilidade chave da enfermagem. Isso inclui a técnica asséptica rigorosa para evitar contaminação, a coleta de pelo menos duas amostras de locais diferentes e o volume de sangue adequado, maximizando a chance de identificar o patógeno.

• Referência: Blood culture collection: a cornerstone in the management of sepsis

27. Como a enfermagem contribui para o manejo hemodinâmico do paciente séptico?

A equipe de enfermagem é responsável pela administração de fluidos e vasopressores conforme prescrição, monitoramento contínuo da pressão arterial, frequência cardíaca, débito urinário e outros parâmetros hemodinâmicos para avaliar a resposta do paciente à ressuscitação.

• Referência: Nursing care of the patient with sepsis

28. Por que a prevenção de infecções hospitalares é a melhor forma de prevenir a sepse?

Grande parte dos casos de sepse tem origem em infecções adquiridas no ambiente de saúde (ex: pneumonia associada à ventilação, infecção de corrente sanguínea associada a cateter). Medidas como a higienização das mãos, cuidados com dispositivos invasivos e bundles de prevenção são estratégias de enfermagem essenciais para reduzir a incidência de sepse.

• Referência: CCIH – Prevenção de Infecção Hospitalar

29. O que fazer ao suspeitar de um caso de sepse na minha unidade?

A suspeita deve levar à ação imediata: comunicar a equipe médica de forma clara e objetiva (usando, por exemplo, a ferramenta SBAR – Situação, Breve histórico, Avaliação, Recomendação) e acionar o protocolo institucional de sepse, se houver, para garantir que as medidas da primeira hora sejam iniciadas sem demora.

• Referência: Implementação de Protocolos de Sepse: Papel da Equipe Multiprofissional

30. Onde posso encontrar mais recursos e treinamentos sobre controle de infecção?

O site e o canal do YouTube da CCIH são excelentes fontes de informação, com artigos, vídeos e cursos sobre prevenção de infecções, uso de antimicrobianos, sepse e muitos outros temas relevantes para a prática diária dos profissionais de saúde.

• Referências:
  • Site CCIH
  • Canal do YouTube da CCIH

Introdução: A Célula Paradoxo no Coração da Terapia Intensiva

Por décadas, a doutrina do controle de infecções hospitalares concentrou-se, com notável sucesso, no inimigo externo: a desinfecção de superfícies, a esterilização de materiais, a higiene das mãos e a gestão criteriosa de antimicrobianos. Estas práticas, pilares inquestionáveis da segurança do paciente, moldaram nossos protocolos e nossa percepção da batalha contra as Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde (IRAS) (Ref. 1). Contudo, no epicentro do cuidado crítico, emerge um dilema profundo e frequentemente subestimado: o principal defensor do organismo, o neutrófilo, pode se transformar de salvador em agressor, de soldado em vilão (Ref. 16). Este artigo propõe uma análise aprofundada desta dualidade, argumentando que a próxima fronteira na prevenção de IRAS e no manejo da sepse não reside apenas em combater o micróbio, mas em compreender e modular a resposta do hospedeiro.

Um paciente que adentra uma unidade de terapia intensiva não é uma tela em branco, mas um ecossistema complexo cujo equilíbrio imunológico está prestes a ser profundamente desafiado (Ref. 17). A própria natureza do cuidado crítico, com seus procedimentos invasivos e terapias imunossupressoras, pode comprometer a imunidade inata, criando o “hospedeiro vulnerável”. Neste cenário, o neutrófilo, a célula mais abundante do sistema imune inato e nossa primeira linha de defesa contra patógenos, assume um papel central e paradoxal. Sua resposta, essencial para conter infecções localizadas, quando desregulada em uma escala sistêmica, torna-se uma força motriz por trás da disfunção orgânica, da coagulopatia e da própria mortalidade associada à sepse (Ref. 3, 5).

Este artigo explora a jornada do neutrófilo, desde sua biologia fundamental como uma máquina de matar altamente eficiente até sua disfunção patológica no paciente crítico. Analisaremos os mecanismos pelos quais essa célula fundamental falha, as estratégias sofisticadas que patógenos hospitalares evoluíram para explorá-la e o papel de duas faces das Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos (NETs). Finalmente, introduziremos o conceito de Imuno-Stewardship como um novo paradigma: uma abordagem que transcende a gestão de antibióticos e se volta para a modulação da resposta imune inata, transformando protocolos reativos em estratégias proativas capazes de mitigar as consequências devastadoras da disfunção imunológica (Ref. 16, 17). Entender a encruzilhada em que se encontra o neutrófilo é vital para redefinir o futuro do controle de infecções.

A Anatomia de um Assassino Profissional: A Biologia Fundamental do Neutrófilo

Para compreender a disfunção patológica do neutrófilo, é imperativo primeiro apreciar sua fisiologia como uma das células mais especializadas e potentes do sistema imunológico. O neutrófilo não é meramente um fagócito; é o produto de um processo evolutivo finamente ajustado, otimizado para uma resposta rápida e avassaladora, mesmo que ao custo de uma vida útil efêmera. Sua biologia, desde a origem na medula óssea até sua arquitetura celular, reflete um único propósito: ser o primeiro e mais letal respondente a uma invasão microbiana (Ref. 1).

Granulopoiese: A Forja de um Soldado

Os neutrófilos originam-se de células-tronco hematopoiéticas (HSCs) pluripotentes na medula óssea, através de um processo ordenado e complexo conhecido como granulopoiese. Esta via de diferenciação é rigorosamente controlada por uma cascata de fatores de transcrição, como PU.1 e proteínas de ligação CCAAT/enhancer (C/EBPs), que orquestram a expressão de genes específicos em cada estágio de maturação. O desenvolvimento pode ser dividido em três compartimentos funcionais: o pool de células-tronco, o pool mitótico (onde as células proliferam e amadurecem de mieloblastos a mielócitos) e o pool pós-mitótico (que inclui metamielócitos e neutrófilos maduros e em bastão, mantidos como uma vasta reserva pronta para liberação) (Ref. 1).

Em condições homeostáticas, a produção diária de neutrófilos é notável, com aproximadamente 10¹¹ células por dia em um adulto saudável, equilibrando a depuração de células senescentes. No entanto, a verdadeira proeza do sistema hematopoiético reside em sua capacidade de executar a granulopoiese de emergência em resposta a uma infecção. Sinais de perigo, como produtos bacterianos, induzem a produção de citocinas como o Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos (G-CSF) e a Interleucina-17 (IL-17). Essas moléculas atuam como um alarme sistêmico, acelerando drasticamente a produção, a maturação e a liberação de neutrófilos da reserva medular para a circulação, garantindo um rápido influxo de combatentes para o local da infecção (Ref. 1).

Arquitetura Celular: Um Arsenal Pré-embalado

A característica mais distintiva do neutrófilo maduro é a presença de múltiplos grânulos citoplasmáticos, que são essencialmente armas pré-fabricadas e compartimentalizadas durante a maturação. Esta arquitetura permite uma resposta quase instantânea, contornando a necessidade de síntese proteica adicional após a ativação. Existem pelo menos quatro tipos de vesículas, cada uma com conteúdo e função distintos (Ref. 1):

1. Grânulos Azurofílicos (Primários): São os primeiros a se formar e os maiores. Contêm as enzimas mais potentes, como a mieloperoxidase (MPO), a elastase, a catepsina G e a proteinase-3, além de peptídeos antimicrobianos como as defensinas e a Proteína Bactericida/Aumentadora da Permeabilidade (BPI). Este compartimento é o coração do poder de fogo microbicida e digestivo do neutrófilo (Ref. 1).
2. Grânulos Específicos (Secundários): Formam-se mais tardiamente e contêm moléculas como a lactoferrina (que sequestra ferro, essencial para o crescimento bacteriano), a lisozima e componentes do sistema NADPH oxidase, como o flavocitocromo b558​. A membrana destes grânulos é um reservatório crucial de receptores que podem ser rapidamente translocados para a superfície celular (Ref. 1).
3. Grânulos de Gelatinase (Terciários): Contêm a enzima gelatinase (MMP-9), que degrada componentes da matriz extracelular, facilitando a migração do neutrófilo através dos tecidos (Ref. 1).
4. Vesículas Secretoras: São as mais facilmente mobilizáveis e representam um reservatório intracelular de proteínas da membrana plasmática, como receptores de quimiocinas, moléculas de adesão e componentes da NADPH oxidase. Sua fusão com a membrana plasmática “prepara” o neutrófilo para uma resposta aumentada, um fenômeno conhecido como priming (Ref. 1).

Esta organização em arsenais distintos e mobilizáveis sequencialmente (vesículas secretoras primeiro, seguidas pelos grânulos terciários, secundários e, por último, os primários) permite uma resposta graduada e adaptada ao estímulo. A célula pode primeiro aumentar sua capacidade de adesão e resposta (fusão de vesículas secretoras) e depois liberar enzimas para migração tecidual (grânulos de gelatinase), reservando seu arsenal mais destrutivo (grânulos azurofílicos) para o momento do contato direto com o patógeno dentro do fagossomo (Ref. 1).

Dinâmica Populacional: Uma Força de Resposta Rápida

Na circulação, os neutrófilos existem em dois pools de tamanho semelhante: o pool circulante, que é medido nos hemogramas de rotina, e o pool marginado, composto por células que aderem transitoriamente ao endotélio vascular, principalmente em vênulas pós-capilares. Existe um equilíbrio dinâmico entre esses dois compartimentos. A meia-vida intravascular de um neutrófilo é notavelmente curta, entre 6 a 8 horas. Esta alta taxa de renovação garante que a população circulante seja constantemente reabastecida com células jovens e funcionais, enquanto as células senescentes são removidas por macrófagos no fígado, baço e medula óssea de forma imunologicamente silenciosa (Ref. 1).

Durante uma infecção, essa dinâmica é radicalmente alterada. A liberação maciça da reserva medular, combinada com a mobilização de células do pool marginado, resulta em granulocitose, um marcador clínico clássico de infecção bacteriana aguda. A meia-vida das células na circulação diminui à medida que são rapidamente recrutadas para os tecidos inflamados, onde sua vida útil pode se estender por 1 a 2 dias para exercer suas funções efetoras antes de sofrerem apoptose e serem removidas por macrófagos locais, um passo crucial para a resolução da inflamação (Ref. 1). A biologia fundamental do neutrófilo, portanto, é a de uma célula projetada para velocidade, potência e um ciclo de vida rápido, uma estratégia perfeitamente adaptada para combater ameaças agudas, mas que carrega o risco inerente de causar dano colateral significativo quando sua resposta massiva é desencadeada de forma sistêmica e descontrolada.

A Resposta Inicial: O Neutrófilo como a Vanguarda da Defesa Inata

Quando um patógeno invade um tecido, o sistema imune inato desencadeia uma cascata de eventos precisamente orquestrada, na qual o neutrófilo é o protagonista principal. A resposta do neutrófilo é um processo multifásico que demonstra a eficiência e a complexidade desta célula, envolvendo recrutamento direcionado, reconhecimento do alvo, fagocitose e a subsequente aniquilação do micróbio por um ataque combinado de armas químicas (Ref. 1).

Etapa 1: O Recrutamento para o Campo de Batalha

A jornada do neutrófilo da corrente sanguínea até o local da infecção é um processo notável de navegação e migração celular, conhecido como cascata de adesão leucocitária. Este processo ocorre em vênulas pós-capilares e pode ser dividido em quatro etapas sequenciais (Ref. 1):

1. Rolamento e Adesão Labil: Em resposta a sinais inflamatórios iniciais emitidos por células teciduais (como macrófagos) e pelo endotélio, as células endoteliais expressam moléculas de adesão chamadas selectinas (E-selectina e P-selectina). Os neutrófilos circulantes expressam ligantes para essas selectinas (como PSGL-1), o que permite que eles formem ligações transitórias e de baixa afinidade com a parede do vaso. Sob a força do fluxo sanguíneo, essas ligações se formam e se desfazem repetidamente, fazendo com que o neutrófilo “role” lentamente ao longo da superfície endotelial, em vez de passar rapidamente (Ref. 1).
2. Ativação de Integrinas e Adesão Firme: À medida que rola, o neutrófilo é exposto a quimiocinas (como a Interleucina-8, ou CXCL8) que estão presas à superfície endotelial. A ligação dessas quimiocinas a seus receptores no neutrófilo desencadeia uma sinalização “de dentro para fora” que causa uma mudança conformacional nas integrinas do neutrófilo (como LFA-1 e Mac-1), convertendo-as de um estado de baixa afinidade para um de alta afinidade. Essas integrinas ativadas ligam-se firmemente a seus contra-receptores no endotélio (como ICAM-1), resultando na parada completa do neutrófilo (Ref. 1).
3. Transmigração (Diapedese): Uma vez firmemente aderido, o neutrófilo se achata e rasteja ao longo da superfície endotelial até encontrar uma junção intercelular. Utilizando moléculas como PECAM-1 (CD31), ele então se espreme entre as células endoteliais, atravessa a membrana basal e entra no tecido extravascular. Este processo ocorre sem comprometer a integridade da barreira vascular (Ref. 1).
4. Quimiotaxia: Já no tecido, o neutrófilo navega em direção à fonte da infecção seguindo um gradiente de concentração de quimioatraentes, que incluem produtos bacterianos (como peptídeos N-formilados), componentes do complemento (como C5a) e quimiocinas liberadas por outras células imunes (Ref. 1).

Etapa 2: Reconhecimento e Fagocitose do Inimigo

Ao chegar ao foco infeccioso, a principal tarefa do neutrófilo é identificar e fagocitar os patógenos. Embora alguns micróbios possam ser reconhecidos diretamente, a fagocitose é drasticamente mais eficiente quando os patógenos são marcados por moléculas chamadas opsoninas. As principais opsoninas são os anticorpos (especificamente IgG) e fragmentos do complemento (como C3b e iC3b) (Ref. 1).

O neutrófilo é equipado com receptores de superfície para essas opsoninas, incluindo receptores Fc (para IgG) e receptores do complemento (CR1 e CR3). A ligação sequencial desses receptores a um patógeno opsonizado desencadeia a polimerização de actina no citoplasma do neutrófilo, logo abaixo do ponto de contato. Isso impulsiona a extensão de pseudópodes que fluem ao redor do micróbio, envolvendo-o completamente até que a membrana se funda, internalizando o patógeno em uma vesícula chamada fagossomo (Ref. 1). Este ato de internalização isola o micróbio do ambiente extracelular, confinando-o a um compartimento onde pode ser destruído com segurança, sem danificar os tecidos circundantes.

Etapa 3: A Execução Intrafagossomal

Uma vez formado, o fagossomo inicia um processo de maturação, fundindo-se sequencialmente com os diferentes tipos de grânulos do neutrófilo. Esta fusão entrega o arsenal microbicida diretamente ao compartimento que contém o micróbio, atingindo concentrações letais de toxinas. O ataque é duplo, combinando mecanismos dependentes e independentes de oxigênio (Ref. 1).

Mecanismos Dependentes de Oxigênio: A Explosão Respiratória

Este é o mecanismo de morte mais rápido e potente do neutrófilo. Após a ativação, um complexo enzimático multicomponente chamado NADPH oxidase se monta na membrana do fagossomo. Esta enzima catalisa a transferência de um elétron do NADPH citosólico para o oxigênio molecular (O₂​) dentro do lúmen do fagossomo, gerando grandes quantidades do radical ânion superóxido (O₂^∙−​) (Ref. 1).

2O₂​+NADPH→2O₂∙−​+H⁺+NADP⁺

O superóxido é então rapidamente convertido, espontaneamente ou por ação enzimática, em peróxido de hidrogênio (H₂​O₂​) (Ref. 1).

2O₂^∙−​+2H+→H₂​O₂​+O₂​

O passo final e crucial é catalisado pela mieloperoxidase (MPO), liberada dos grânulos azurofílicos no fagossomo. Na presença de íons cloreto (Cl⁻), a MPO utiliza o H₂​O₂​ para gerar ácido hipocloroso (HOCl) — o princípio ativo da água sanitária. O HOCl é um oxidante extremamente potente que destrói indiscriminadamente proteínas, lipídios e ácidos nucleicos, sendo letal para a vasta maioria dos microrganismos. Este sistema MPO−H₂​O₂​−Cl⁻ é a principal arma do arsenal oxidativo do neutrófilo (Ref. 1).

Mecanismos Independentes de Oxigênio: O Arsenal Peptídico

Paralelamente à explosão respiratória, a fusão dos grânulos libera uma panóplia de proteínas e peptídeos antimicrobianos no fagossomo. Estes agentes funcionam em ambientes anaeróbicos e fornecem um mecanismo de morte redundante e complementar. Os principais componentes incluem (Ref. 1):

• Defensinas: Pequenos peptídeos catiônicos que se inserem nas membranas microbianas, formando poros que levam à perda da integridade celular e à morte (Ref. 1).
• Proteína Bactericida/Aumentadora da Permeabilidade (BPI): Altamente específica para bactérias Gram-negativas, liga-se ao lipopolissacarídeo (LPS) na membrana externa, causando danos à membrana e neutralizando os efeitos tóxicos do LPS (endotoxina) (Ref. 1).
• Enzimas Proteolíticas: A elastase e a catepsina G são serino-proteases que degradam proteínas microbianas e podem ter atividade antimicrobiana direta (Ref. 1).
• Lisozima: Degrada o peptidoglicano, um componente essencial da parede celular de muitas bactérias (Ref. 1).
• Lactoferrina: Sequestra o ferro, um nutriente vital para o crescimento bacteriano, criando um ambiente de privação de ferro que inibe a proliferação microbiana (Ref. 1).

A resposta canônica do neutrófilo é, portanto, um modelo de eficiência imunológica: um sistema de múltiplas camadas, com redundância e sinergia, que garante que um patógeno capturado enfrente um ataque químico e enzimático avassalador. Esta capacidade de localizar, isolar e destruir rapidamente os invasores é o que posiciona o neutrófilo como a vanguarda indispensável da nossa defesa inata (Ref. 1).

Quando o Defensor Falha: Disfunção Neutrofílica no Paciente Crítico e na Sepse

A mesma máquina de guerra imunológica, tão eficaz em infecções localizadas, pode se tornar uma força de destruição descontrolada e ineficaz no contexto da inflamação sistêmica que caracteriza a sepse. Em pacientes críticos, observa-se um fenômeno paradoxal: uma contagem elevada de neutrófilos no sangue (neutrofilia) coexistindo com uma profunda incapacidade de controlar a infecção, um estado frequentemente denominado imunoparalisia (Ref. 3). Esta disfunção neutrofílica não é um simples esgotamento; é uma reprogramação maladaptativa complexa, impulsionada pelo ambiente inflamatório sistêmico, que transforma o principal defensor do corpo em um contribuinte para a falência de múltiplos órgãos (Ref. 5, 16).

O Fenótipo do Neutrófilo Séptico: Uma Célula Reprogramada para o Fracasso

Neutrófilos de pacientes com sepse exibem um fenótipo funcionalmente defeituoso. Suas capacidades mais críticas — migração, fagocitose e morte intracelular — estão significativamente comprometidas (Ref. 3, 6).

• Defeitos de Migração: Apesar dos altos níveis de quimioatraentes circulantes, os neutrófilos sépticos falham em migrar eficientemente para os focos de infecção. Eles se tornam mais rígidos e menos deformáveis, o que, juntamente com a expressão alterada de moléculas de adesão, leva ao seu sequestro na microvasculatura de órgãos distantes, como pulmões e fígado. Este sequestro capilar contribui para a oclusão vascular, isquemia tecidual e disfunção orgânica (Ref. 6).
• Capacidade Fagocítica Reduzida: A capacidade de engolir patógenos é marcadamente diminuída. Estudos demonstraram que a capacidade fagocítica de neutrófilos de sangue periférico de pacientes críticos pode ser até 36% menor do que a de voluntários saudáveis (Ref. 2).
• Morte Intracelular Ineficaz: Mesmo quando a fagocitose ocorre, a capacidade de matar os micróbios internalizados é prejudicada. Isso pode ser devido à produção reduzida de espécies reativas de oxigênio (EROs) ou a defeitos na fusão fagossomo-lisossomo (Ref. 4).
• Apoptose Retardada: Paradoxalmente, enquanto sua função efetora é suprimida, a vida útil dos neutrófilos na sepse é prolongada. A apoptose, o processo de morte celular programada que é crucial para a resolução da inflamação, é inibida. Isso leva ao acúmulo de neutrófilos disfuncionais e ativados nos tecidos, onde continuam a liberar seu conteúdo tóxico, perpetuando o dano tecidual (Ref. 6).

Mecanismos Moleculares da Disfunção: A “Cegueira” Quimiotática

A disfunção neutrofílica na sepse é impulsionada por mecanismos moleculares específicos que desregulam as vias de sinalização celular. Um dos principais culpados é a ativação sistêmica e excessiva do sistema do complemento.

Em uma infecção localizada, o componente do complemento C5a atua como um potente quimioatraente, formando um gradiente que guia os neutrófilos para o local da infecção. No entanto, na sepse, o sangue é inundado com altos níveis de C5a. Esta “tempestade” de C5a elimina o gradiente quimiotático e leva a uma superexposição dos neutrófilos a este sinal. Como um mecanismo de autoproteção contra a estimulação excessiva, os neutrófilos internalizam e degradam seus receptores de C5a (CD88). O resultado é uma dessensibilização profunda: os neutrófilos tornam-se “cegos” ao C5a e perdem a capacidade de migrar em direção a ele (Ref. 2). Esta dessensibilização mediada por C5a também prejudica diretamente a capacidade fagocítica e a morte de patógenos como Pseudomonas aeruginosa (Ref. 2).

Um mecanismo semelhante afeta os receptores de quimiocinas, como o CXCR2. A exposição prolongada a quimiocinas na sepse leva à superexpressão de quinases de receptores acoplados à proteína G (GRKs), como a GRK2. A GRK2 fosforila o receptor CXCR2, marcando-o para internalização e dessensibilização. Consequentemente, os neutrófilos perdem sua capacidade de responder a quimiocinas chave como a IL-8, comprometendo ainda mais sua migração para os tecidos infectados (Ref. 6).

Consequências Clínicas: Da Disfunção à Infecção Nosocomial

A ligação entre a disfunção neutrofílica e os desfechos clínicos adversos é direta e clinicamente relevante. Estudos prospectivos demonstraram que a deterioração das funções dos neutrófilos, como a capacidade de matar Staphylococcus aureus, pode ser detectada nos dias que precedem o desenvolvimento clínico de uma infecção nosocomial em pacientes críticos (Ref. 4). Isso sugere que a disfunção neutrofílica não é apenas uma consequência da infecção, mas um fator de risco primário que predispõe os pacientes a novas infecções, como a pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) (Ref. 4, 11).

A disfunção é ainda mais profunda no próprio local da infecção. No pulmão inflamado, por exemplo, o fluido de lavagem broncoalveolar de pacientes com suspeita de PAV contém fatores que induzem uma disfunção fagocítica ainda mais severa em neutrófilos saudáveis, e este efeito é independente do C5a (Ref. 2). Isso indica que o microambiente tecidual inflamado agrava a paralisia funcional dos neutrófilos.

Em suma, a sepse sequestra a biologia do neutrófilo. Ela o transforma de um respondente ágil e letal em uma célula paralisada, de vida longa e tóxica. Esta transformação não apenas impede a eliminação do patógeno inicial, mas também abre as portas para infecções secundárias e impulsiona o ciclo vicioso de inflamação e dano orgânico que define a trajetória da doença crítica.

Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos (NETs): A Teia da Vida e da Morte

Nos últimos anos, uma nova e fascinante função dos neutrófilos foi descoberta: a capacidade de liberar seu próprio DNA nuclear para formar Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos (NETs). Essas estruturas, semelhantes a teias, são compostas por uma malha de cromatina descondensada decorada com histonas e proteínas granulares antimicrobianas, como MPO e elastase (Ref. 1, 8). A formação de NETs, um processo de morte celular único denominado NETose, representa uma estratégia de defesa radical. Em vez de internalizar um patógeno, o neutrófilo se sacrifica para externalizar um mecanismo de contenção e morte, especialmente útil contra patógenos grandes demais para serem fagocitados (Ref. 8). No entanto, assim como outras facetas da biologia do neutrófilo, as NETs são uma espada de dois gumes: essenciais para a defesa, mas profundamente patológicas quando sua formação é excessiva e descontrolada, como ocorre na sepse (Ref. 7, 8).

O Papel Protetor: Contenção e Morte de Patógenos

Em seu papel fisiológico, as NETs servem como um mecanismo de defesa crucial. Sua principal função é aprisionar fisicamente os microrganismos, prevenindo sua disseminação a partir do foco infeccioso. Estudos in vivo demonstraram que as NETs capturam bactérias na corrente sanguínea, como no caso de sepse, potencializando a capacidade do fígado de limpar patógenos quando os macrófagos residentes estão sobrecarregados (Ref. 8). Patógenos que evoluíram para degradar o DNA, como certas cepas de Streptococcus, mostram maior virulência precisamente porque conseguem escapar dessas armadilhas (Ref. 8).

Além da contenção física, as NETs exercem atividade microbicida direta. As histonas, que compõem a estrutura da cromatina, possuem propriedades antimicrobianas intrínsecas. Adicionalmente, as enzimas granulares associadas à malha de DNA, como a MPO e a elastase neutrofílica (NE), mantêm sua atividade, criando um microambiente altamente tóxico que mata os patógenos aprisionados e pode até degradar seus fatores de virulência (Ref. 1, 8). A importância deste mecanismo é evidenciada em pacientes com doença granulomatosa crônica, cujos neutrófilos não conseguem produzir EROs e, consequentemente, são deficientes na formação de NETs, tornando-os mais suscetíveis a certas infecções fúngicas (Ref. 8).

O Lado Sombrio: NETs como Motores da Patologia da Sepse

Se a formação de NETs é uma estratégia de defesa localizada e eficaz, sua ativação sistêmica e massiva durante a sepse transforma essa arma em um potente indutor de patologia, contribuindo diretamente para as complicações mais letais da doença: a coagulopatia e a disfunção de múltiplos órgãos (Ref. 7, 8, 15).

O principal mecanismo patológico é a imunotrombose. Os componentes das NETs são altamente pró-trombóticos (Ref. 8):

• DNA extracelular (cfDNA) e Histonas: A malha de DNA serve como um andaime para a adesão de plaquetas e hemácias, enquanto as histonas ativam diretamente as plaquetas via receptores Toll-like (TLRs). Juntos, eles iniciam a cascata de coagulação pela via intrínseca (via de contato), promovendo a formação de fibrina (Ref. 7, 8).
• Elastase Neutrofílica (NE): Esta enzima degrada inibidores naturais da coagulação, como o inibidor da via do fator tecidual (TFPI) e a antitrombina, inclinando o equilíbrio hemostático em direção a um estado pró-coagulante (Ref. 8).

Essa ativação generalizada da coagulação na microvasculatura leva à formação de microtrombos disseminados, que obstruem o fluxo sanguíneo, causam isquemia tecidual e são um dos principais mecanismos por trás da Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) e da Disfunção de Múltiplos Órgãos (DMO) vistas na sepse (Ref. 7).

Além da imunotrombose, as NETs causam dano tecidual direto. As histonas extracelulares são citotóxicas para as células endoteliais, aumentando a permeabilidade vascular e contribuindo para o edema tecidual (Ref. 8). No pulmão, a presença massiva de NETs no espaço alveolar é uma característica da Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA). Lá, as proteases das NETs degradam proteínas do surfactante e danificam o epitélio alveolar, exacerbando a lesão pulmonar aguda (Ref. 7, 8).

Níveis elevados de marcadores de NETs no sangue de pacientes sépticos, como cfDNA, histonas citrulinadas (H3Cit) e MPO, correlacionam-se fortemente com a gravidade da doença, a presença de DMO, SDRA, CIVD e mortalidade (Ref. 7, 8). Portanto, a NETose, uma estratégia de defesa ancestral, quando desregulada, torna-se um mecanismo central na fisiopatologia da sepse, ilustrando perfeitamente como a resposta imune inata pode se voltar contra o próprio hospedeiro.

A Arte da Evasão: Como Patógenos Hospitalares Desarmam os Neutrófilos

A relação entre o neutrófilo e os patógenos é o resultado de uma corrida armamentista evolutiva de milhões de anos. Se o neutrófilo desenvolveu um arsenal multifacetado e letal, os patógenos de sucesso, especialmente aqueles que prosperam no ambiente hospitalar e em hospedeiros comprometidos, evoluíram um conjunto igualmente sofisticado e muitas vezes redundante de estratégias para subverter, evadir e neutralizar cada etapa do ataque neutrofílico. Compreender o “manual de contra-inteligência” desses micróbios é fundamental para entender a persistência das IRAS e para desenvolver novas estratégias terapêuticas (Ref. 15).

A seguir, uma análise das táticas de evasão empregadas por quatro dos patógenos hospitalares mais importantes.

Tabela 1: Mecanismos de Evasão Imune de Patógenos Hospitalares-Chave Contra a Resposta Neutrofílica

Análise Detalhada das Estratégias de Evasão

Staphylococcus aureus: Este patógeno é um mestre da evasão imune, possuindo um arsenal que visa quase todas as funções do neutrófilo (Ref. 9, 10). Ele começa por bloquear o recrutamento de neutrófilos, secretando a proteína CHIPS, que se liga e inibe os receptores de C5a e peptídeos formilados, e a protease ScpA, que cliva o receptor de quimiocinas CXCR2 (Ref. 9). Se os neutrófilos chegam, o S. aureus impede a fagocitose ao inibir o sistema do complemento com a molécula SCIN e ao ligar anticorpos de forma ineficaz através da Proteína A, que se liga à região Fc e impede o engajamento dos receptores Fc nos neutrófilos (Ref. 9). Caso seja fagocitado, ele sobrevive no interior do fagossomo utilizando enzimas como a catalase para neutralizar EROs e modificando sua parede celular (via operons dlt e mprF) para repelir peptídeos antimicrobianos catiônicos (Ref. 9, 10). Finalmente, como um golpe de misericórdia, o S. aureus pode matar o neutrófilo por dentro, liberando toxinas formadoras de poros, como as PSMs e a leucocidina LukGH/AB, que causam a lise da célula hospedeira e a liberação de bactérias viáveis para infectar outras células (Ref. 9, 10).

Pseudomonas aeruginosa: Um patógeno oportunista notório, especialmente em infecções pulmonares como na fibrose cística e na PAV, a P. aeruginosa demonstra uma notável capacidade de adaptação ao ambiente do hospedeiro. Uma de suas estratégias mais eficazes, especialmente em infecções crônicas como na fibrose cística, é o desenvolvimento de resistência à morte mediada por NETs. Isolados clínicos de pacientes com infecção crônica mostram uma capacidade significativamente maior de sobreviver às NETs em comparação com isolados de infecções iniciais. Este fenótipo de resistência está associado à conversão para mucoididade (produção de alginato), embora outros fatores, ainda não identificados, também possam estar envolvidos (Ref. 12).

Acinetobacter baumannii: Este patógeno multirresistente, uma ameaça crescente em UTIs, emprega uma estratégia de evasão particularmente engenhosa e única. Em vez de simplesmente resistir às NETs, o A. baumannii inibe ativamente sua formação. Ele o faz suprimindo a capacidade de adesão dos neutrófilos, um pré-requisito para a NETose. O mecanismo envolve a supressão da expressão da molécula de adesão CD11a na superfície do neutrófilo (Ref. 13). Ao desarmar este mecanismo de defesa extracelular, o A. baumannii não apenas se protege, mas também prolonga a vida do neutrófilo, que pode então servir como um “táxi imunológico”, transportando a bactéria para outros locais do corpo e facilitando a disseminação sistêmica (Ref. 13).

Klebsiella pneumoniae: Especialmente as cepas hipervirulentas (HvKP) e as carbapenêmico-resistentes (CR-KP), como a do tipo de sequência ST258, são formidáveis adversárias para os neutrófilos. Sua principal arma de defesa é uma cápsula polissacarídica espessa e proeminente. Esta cápsula atua como uma barreira física que impede o acesso dos receptores de neutrófilos aos componentes da parede celular bacteriana, conferindo uma resistência extrema à fagocitose (Ref. 14). Estudos mostram que as cepas de HvKP são significativamente menos fagocitadas e sobrevivem melhor dentro dos neutrófilos em comparação com as cepas clássicas de K. pneumoniae (Ref. 14). Além disso, a HvKP parece ser menos eficientemente aprisionada e morta pelas NETs, completando uma defesa robusta contra os principais mecanismos de eliminação neutrofílica (Ref. 14).

A sofisticação dessas estratégias de evasão destaca que a batalha contra as IRAS não é apenas uma questão de resistência a antibióticos, mas também de resistência imunológica. Os patógenos mais bem-sucedidos são aqueles que não apenas sobrevivem aos nossos medicamentos, mas também desarmam nossos defensores celulares mais potentes.

Conclusões e a Próxima Fronteira: Rumo ao Imuno-Stewardship

A jornada através da biologia do neutrófilo revela uma narrativa de poder e paradoxo. Vimos como esta célula, forjada pela evolução para ser a vanguarda da defesa inata (Ref. 1), pode ser desregulada pela tempestade inflamatória da sepse, transformando-se em um agente ineficaz e autodestrutivo (Ref. 3). Analisamos como uma de suas estratégias de defesa mais engenhosas, as NETs, pode se tornar um motor de trombose e falência de órgãos quando ativada sistemicamente (Ref. 7). E, finalmente, testemunhamos como os patógenos hospitalares mais temidos evoluíram mecanismos precisos para explorar cada uma dessas vulnerabilidades, desarmando nosso principal soldado (Ref. 15). A síntese dessas observações leva a uma conclusão inescapável: o paradigma atual de controle de infecções, embora essencial, é incompleto.

A falha de mais de 40 ensaios clínicos que visavam modular a resposta pró-inflamatória na sepse serve como um poderoso testemunho de que abordagens simplistas de “impulsionar” ou “suprimir” o sistema imunológico estão fadadas ao fracasso (Ref. 6). A resposta imune no paciente crítico não está simplesmente “alta” ou “baixa”; ela está disfuncional. O desafio, portanto, não é a supressão, mas a restauração da homeostase. É neste contexto que emerge a próxima fronteira do controle de infecções e da terapia intensiva: o Imuno-Stewardship (Ref. 16, 17).

O Imuno-Stewardship é um conceito que expande o Antimicrobial Stewardship. Enquanto este último se concentra em usar o antimicrobiano certo para o patógeno certo, o Imuno-Stewardship foca em otimizar e preservar a função imune do hospedeiro, tratando o sistema imunológico como um sistema orgânico vital que requer gestão e suporte cuidadosos. No contexto da disfunção neutrofílica, isso se traduz em um conjunto de práticas proativas (Ref. 16, 17):

1. Minimizar a Lesão Imunológica Iatrogênica: Reconhecer e evitar o uso desnecessário de medicamentos que podem deprimir a função neutrofílica e outras defesas inatas.
2. Suporte Nutricional Direcionado: Garantir o fornecimento adequado de micronutrientes essenciais, como zinco, selênio e vitaminas, que são cofatores cruciais para a produção de EROs e a função efetora dos neutrófilos.
3. Preservação do Microbioma: Proteger e restaurar a saúde do microbioma intestinal, cuja disbiose é um conhecido gatilho de inflamação sistêmica desregulada e pode comprometer a capacidade dos neutrófilos de responder adequadamente a infecções sistêmicas.
4. Desenvolvimento de Imunoterapias de Precisão: O futuro do tratamento da sepse não reside em anti-inflamatórios de amplo espectro, mas em terapias que possam corrigir defeitos específicos. Isso pode incluir agentes que restauram a sensibilidade dos receptores de quimiocinas, inibidores da NETose patológica ou terapias que revertem a imunoparalisia. O desenvolvimento de biomarcadores robustos para fenotipar o estado imune de um paciente em tempo real será crucial para guiar essa terapia personalizada.

O neutrófilo, em sua complexa dualidade, nos ensina uma lição fundamental: na luta contra a infecção em pacientes críticos, o campo de batalha mais importante é o próprio hospedeiro. Ao mudar nosso foco de uma guerra exclusiva contra o patógeno para uma estratégia que também visa proteger e restaurar a função do nosso principal defensor, podemos abrir um novo capítulo na segurança do paciente e no manejo das doenças infecciosas mais desafiadoras. O Imuno-Stewardship não é apenas um conceito inspirador; é uma necessidade clínica urgente.

A jornada do neutrófilo, de herói a vilão, expõe as limitações do modelo tradicional de controle de infecção centrado apenas no combate ao patógeno. A falha de múltiplos ensaios clínicos mostra que suprimir ou estimular indiscriminadamente a resposta imune é inútil: o desafio é restaurar o equilíbrio.

Surge, então, o conceito de Imuno-Stewardship: estratégias que preservam, monitoram e modulam a função imune do paciente, integrando suporte nutricional, proteção do microbioma, uso criterioso de medicamentos e imunoterapias de precisão. O futuro do controle de infecção passa não só por vencer microrganismos, mas por proteger o hospedeiro — colocando o neutrófilo e sua dualidade no centro da discussão sobre segurança do paciente.

Referências Bibliográficas

1. DELEO, Frank R.; NAUSEEF, William M. Granulocytic Phagocytes. In: MANDELL, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 8. ed.: Elsevier, [2015?]. p. 83-98.
   • Resumo: Este capítulo fundamental serve como base para a compreensão da biologia dos neutrófilos. Ele detalha exaustivamente o desenvolvimento (granulopoiese), a estrutura celular (conteúdo dos grânulos), a cinética populacional, os mecanismos de recrutamento, a fagocitose e os sistemas microbicidas dependentes e independentes de oxigênio, fornecendo o arcabouço fisiológico essencial para a discussão da disfunção patológica.
2. MORRIS, Andrew Conway; ANDERSON, Neal; BRUCE, Andrew; et al. C5a mediates peripheral blood neutrophil dysfunction in critically ill patients. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, v. 179, n. 9, p. 807-814, 2009. DOI: 10.1164/rccm.200805-789OC.
   • Resumo: Este estudo prospectivo identifica um mecanismo molecular chave para a disfunção neutrofílica em pacientes críticos. Demonstra que a capacidade fagocítica está reduzida e que o componente do complemento C5a é o principal mediador dessa disfunção, causando dessensibilização do seu receptor (CD88). É uma evidência crucial que liga a inflamação sistêmica a um defeito funcional específico do neutrófilo.
3. ALVES-FILHO, José C.; SPILER, Flávio; CUNHA, Fernando Q. Neutrophil paralysis in sepsis. Shock, v. 34, suppl. 1, p. 15-21, 2010. DOI:((https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181e7e69b)).
   • Resumo: Este artigo de revisão explora o conceito de “paralisia” de neutrófilos na sepse. Detalha como a exposição contínua a mediadores inflamatórios leva à diminuição da migração e da capacidade microbicida, contribuindo para a imunossupressão observada em pacientes sépticos e aumentando o risco de infecções secundárias.
4. DÖRING, Gerd; GULDEN, Elke; WEINER, Christian; et al. Impairment of polymorphonuclear neutrophil functions precedes nosocomial infections in critically ill patients. Critical Care Medicine, v. 30, n. 3, p. 578-584, 2002. DOI: 10.1097/00003246-200203000-00015.
   • Resumo: Estudo prospectivo fundamental que estabelece uma ligação temporal entre a disfunção neutrofílica e o desenvolvimento subsequente de infecções nosocomiais. Demonstrou que uma diminuição na capacidade dos neutrófilos de matar S. aureus era evidente dias antes do diagnóstico clínico da infecção, destacando o valor preditivo da função neutrofílica.
5. CAO, Cong; YU, Min; CHAI, Yan-Fen. The role of neutrophils in the development of sepsis. Chinese Medical Journal, v. 130, n. 21, p. 2609-2615, 2017. DOI: 10.4103/0366-6999.217391.
   • Resumo: Uma revisão abrangente que correlaciona a disfunção neutrofílica com a sepse. Discute como as alterações na liberação, migração e fagocitose dos neutrófilos durante a sepse não apenas prejudicam a defesa contra a inflamação, mas também contribuem para o desenvolvimento de complicações secundárias e falência de órgãos.
6. GUAN, Wen-Xian; DU, Jun-Feng. The role of neutrophil dysregulation in sepsis. Journal of Cellular and Molecular Medicine, v. 21, n. 9, p. 1836-1841, 2017. DOI: 10.1111/jcmm.13150.
   • Resumo: Este artigo de revisão oferece uma visão geral detalhada dos mediadores e vias de sinalização envolvidos na desregulação da sobrevida, migração e função antimicrobiana dos neutrófilos na sepse. Discute o potencial dos neutrófilos como alvo para diagnóstico e previsão de desfechos na sepse.
7. MARGINEAN, Ioana; RĂDULESCU, Mădălina; VLĂDAIA, Mădălina; et al. The Prognostic Role of Neutrophil Extracellular Traps in Sepsis Syndrome: A Short Review. Cureus, v. 16, n. 5, e60936, 2024. DOI: 10.7759/cureus.60936.
   • Resumo: Revisão recente que foca no papel prognóstico das NETs na sepse. Sintetiza a literatura sobre como os marcadores de NETs (cfDNA, H3Cit, MPO) se correlacionam com escores de gravidade, coagulopatia, SDRA e mortalidade, reforçando a importância das NETs como mediadores da patologia da sepse.
8. LI, Yu; LIU, Li; LIU, Xue-ping; et al. Neutrophil Extracellular Traps in Sepsis. Frontiers in Immunology, v. 9, p. 2836, 2018. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02836.
   • Resumo: Este artigo de revisão detalha o papel duplo das NETs na sepse. Explora os mecanismos de formação da NETose e resume os efeitos benéficos (aprisionamento de patógenos) e deletérios (trombose, disfunção de múltiplos órgãos) encontrados em modelos animais e em pacientes, destacando a complexidade de seu papel.
9. DE ROOIJ, Tessel; VANALST, Melissa; VAN BRUGGEN, Robin; et al. Staphylococcus aureus Evades Neutrophil Killing on a Global Scale. Microbiology Spectrum, v. 8, n. 2, 2020. DOI: 10.1128/microbiolspec.GPP3-0061-2019.
   • Resumo: Uma revisão abrangente que cataloga o vasto arsenal de moléculas de evasão imune do S. aureus direcionadas aos neutrófilos. Descreve como o patógeno interfere em praticamente todas as etapas da resposta neutrofílica, da quimiotaxia à morte intracelular, ilustrando a complexidade da sua patogênese.
10. RIGBY, Kevin M.; DELEO, Frank R. Neutrophils in innate host defense against Staphylococcus aureus infections. Seminars in Immunopathology, v. 34, n. 2, p. 237-259, 2012. DOI: 10.1007/s00281-011-0295-8.
    • Resumo: Este artigo destaca o papel essencial dos neutrófilos na defesa contra infecções por S. aureus e detalha os mecanismos específicos que a bactéria utiliza para contornar a eliminação pelos neutrófilos, fornecendo um contexto crucial para a virulência, especialmente das cepas de CA-MRSA.
11. WILKINSON, Thomas S.; CONWAY MORRIS, Andrew; KEFALA, Kallirroi; et al. Ventilator-associated pneumonia is characterized by excessive release of neutrophil proteases in the lung. Chest, v. 142, n. 6, p. 1425-1432, 2012. DOI: 10.1378/chest.11-3273.
    • Resumo: Estudo que investiga o microambiente pulmonar na PAV. Demonstra que a PAV é caracterizada por um aumento significativo de proteases derivadas de neutrófilos (HNE, MMP-8, MMP-9) no lavado broncoalveolar, sugerindo que essas enzimas contribuem para a patogênese e podem servir como biomarcadores para distinguir casos verdadeiros de PAV.
12. YOUNG, Rebecca L.; MALCOLM, Kelsea C.; KRET, Jessica E.; et al. Neutrophil extracellular trap (NET)-mediated killing of Pseudomonas aeruginosa is not impaired in cystic fibrosis. PLoS One, v. 6, n. 9, e23637, 2011. DOI: 10.1371/journal.pone.0023637.
    • Resumo: Este estudo investiga a morte de P. aeruginosa mediada por NETs no contexto da fibrose cística. Revela que, embora os neutrófilos de pacientes com FC formem NETs funcionais, isolados clínicos de P. aeruginosa de estágios tardios da doença adquirem resistência a esse mecanismo de morte, contribuindo para a persistência da infecção.
13. KAMOSHIDA, Gaku; KIKUCHI-UEDA, Takako; TAMEGAI, Yuta; et al. Pathogenic Bacterium Acinetobacter baumannii Inhibits the Formation of Neutrophil Extracellular Traps by Suppressing Neutrophil Adhesion. Frontiers in Immunology, v. 9, p. 178, 2018. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00178.
    • Resumo: Este artigo descreve um mecanismo de evasão imune único do A. baumannii. Demonstra que a bactéria inibe ativamente a formação de NETs ao suprimir a adesão dos neutrófilos, um processo mediado em parte pela redução da expressão da molécula de adesão CD11a.
14. KOBAYASHI, Scott D.; MALACHOWA, Natalia; DELEO, Frank R. Resistance of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae to killing by human neutrophils. The Journal of Infectious Diseases, v. 213, n. 10, p. 1615-1624, 2016. DOI: 10.1093/infdis/jiw025.
    • Resumo: Este estudo investiga a interação entre cepas de K. pneumoniae resistentes a carbapenêmicos (ST258) e neutrófilos humanos. Conclui que a sobrevivência dessas bactérias se deve principalmente à resistência à fagocitose, e não a uma resistência à morte após a ingestão, sugerindo que a cápsula é a principal defesa.
15. ZHANG, Yuting; ZHAO, Chang; WANG, Hui; et al. The battle between host, bacteria, and antibacterial agents: The role of neutrophils in the development of sepsis. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, v. 11, p. 782495, 2021. DOI: 10.3389/fcimb.2021.782495.
    • Resumo: Uma revisão que contextualiza o papel dos neutrófilos na sepse dentro da tríade hospedeiro-patógeno-antibiótico. Discute como a disfunção neutrofílica e as estratégias de evasão bacteriana complicam o tratamento e reforçam a necessidade de abordagens que vão além da terapia antimicrobiana.
16. CCIH.MED.BR. O neutrófilo na linha de fogo do combate ao patógeno: a disfunção que ameaça a vida. Disponível em: https://www.ccih.med.br/o-neutrofilo-na-linha-de-fogo-do-combate-ao-patogeno-a-disfuncao-que-ameaca-a-vida/. Acesso em: 10 out. 2025.
    • Resumo: Este artigo do site da CCIH.med.br introduz o conceito do papel paradoxal do neutrófilo em pacientes críticos e na sepse. Apresenta o Imuno-Stewardship como um novo paradigma necessário para o controle de infecções, mudando o foco do patógeno para a modulação da resposta imune do hospedeiro.
17. CCIH.MED.BR. Imuno-Stewardship: o futuro do controle de infecções em hospitais. Disponível em: https://www.ccih.med.br/imuno-stewardship-o-futuro-do-controle-de-infeccoes-em-hospitais/. Acesso em: 10 out. 2025.
    • Resumo: Este artigo conceitual do site da CCIH.med.br argumenta que a compreensão e proteção da imunidade inata do paciente representam a próxima fronteira na prevenção de IRAS. Ele define o Imuno-Stewardship como uma estratégia centrada no paciente para fortalecer suas defesas naturais no ambiente hospitalar.

VIII. Autor:

Antonio Tadeu Fernandes:

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