Daptomicina em Altas Doses: A Nova Fronteira no Combate ao MRSA e VRE.
Infecções hospitalares por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e Enterococcus resistente à vancomicina (VRE) continuam a desafiar a medicina moderna, elevando custos, mortalidade e complexidade assistencial. Mas o que poucos profissionais percebem é que a chave para o sucesso terapêutico com daptomicina não está apenas em usá-la — e sim em como usá-la. Altas doses, sinergia com betalactâmicos e interpretação farmacodinâmica refinada estão transformando o papel da daptomicina de alternativa de resgate em padrão-ouro de uma prática clínica moderna e personalizada.
Este artigo revela as evidências que desmontam o velho debate “Daptomicina vs. Linezolida” e mostra por que a dose — e não apenas o antibiótico — determina o desfecho. Uma leitura essencial para infectologistas, intensivistas, farmacêuticos e gestores de controle de infecção que querem estar na vanguarda da terapia antimicrobiana.
FAQ: Daptomicina em Altas Doses
1. O que é a daptomicina e qual seu mecanismo de ação?
A daptomicina é um antibiótico lipopeptídeo cíclico com ação bactericida contra bactérias Gram-positivas. Seu mecanismo de ação consiste na ligação às membranas celulares bacterianas, causando uma rápida despolarização do potencial de membrana. Esse processo leva a uma interrupção da síntese de DNA, RNA e proteínas, resultando na morte da célula bacteriana.
- Referências:
2. Quais são as principais indicações da daptomicina em ambiente hospitalar?
A daptomicina é indicada para o tratamento de infecções complicadas de pele e partes moles, bacteremias e endocardite infecciosa do lado direito do coração, causadas por bactérias Gram-positivas sensíveis, incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e Enterococcus resistente à vancomicina (VRE).
- Referências:
3. Por que as doses de daptomicina precisam ser ajustadas para o tratamento de MRSA e VRE?
As doses de daptomicina precisam ser ajustadas para otimizar a sua eficácia, que é concentração-dependente. Para infecções graves por MRSA e VRE, doses mais elevadas são necessárias para alcançar os alvos farmacodinâmicos (AUC/CIM > 666) que garantem a erradicação bacteriana e minimizam o risco de desenvolvimento de resistência.
- Referências:
4. Qual a dose recomendada de daptomicina para o tratamento de infecções por VRE?
Para o tratamento de infecções por VRE, a dose recomendada de daptomicina é de 9-10 mg/kg ou mais, a cada 24 horas. Doses mais baixas mostraram-se inferiores à linezolida, enquanto doses altas apresentaram eficácia clínica equivalente.
- Referências:
5. Qual a dose recomendada de daptomicina para o tratamento de infecções graves por MRSA?
Para infecções graves por MRSA, como bacteremia persistente ou endocardite, a dose recomendada de daptomicina é de 10 mg/kg, a cada 24 horas.
- Referências:
6. O uso de altas doses de daptomicina é seguro? Quais os principais efeitos adversos a serem monitorados?
Sim, o uso de altas doses de daptomicina tem se mostrado seguro. O principal efeito adverso a ser monitorado é a toxicidade muscular, que pode se manifestar como mialgia, fraqueza muscular e elevação da creatina fosfoquinase (CPK). Recomenda-se o monitoramento semanal dos níveis de CPK.
- Referências:
7. O que é o “efeito gangorra” e como ele se aplica à terapia combinada de daptomicina para MRSA?
O “efeito gangorra” refere-se à sinergia observada na combinação de daptomicina com um antibiótico betalactâmico para o tratamento de MRSA. A adição do betalactâmico aumenta a ligação da daptomicina à membrana celular bacteriana, potencializando seu efeito bactericida e acelerando a eliminação da bactéria.
- Referências:
8. Quais os benefícios da terapia combinada de daptomicina com um betalactâmico para o tratamento de bacteremia por MRSA?
Os benefícios da terapia combinada incluem a aceleração da depuração das hemoculturas, a redução da falha clínica e a diminuição da mortalidade em pacientes com bacteremia por MRSA.
- Referências:
9. Quais são os alvos farmacocinéticos/farmacodinâmicos (PK/PD) da daptomicina e como alcançá-los?
O principal alvo PK/PD da daptomicina é a relação entre a área sob a curva de concentração-tempo e a concentração inibitória mínima (AUC/CIM). Para infecções graves, o objetivo é atingir uma AUC/CIM > 666, o que geralmente requer o uso de doses mais altas.
- Referências:
10. A daptomicina pode ser usada no tratamento de pneumonia?
Não, a daptomicina não é recomendada para o tratamento de pneumonia, pois ela se liga ao surfactante pulmonar, o que inativa sua atividade no líquido de revestimento epitelial alveolar.
- Referências:
11. Como a resistência à daptomicina se desenvolve e como podemos minimizá-la?
Os mecanismos de resistência à daptomicina não são completamente conhecidos, mas podem envolver alterações na membrana celular bacteriana. A utilização de doses otimizadas e a terapia combinada são estratégias importantes para minimizar o risco de desenvolvimento de resistência.
12. Qual o papel da CCIH na otimização do uso da daptomicina no hospital?
A Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) desempenha um papel fundamental na otimização do uso da daptomicina através do “stewardship” de antimicrobianos. Isso inclui a elaboração de protocolos, a auditoria de prescrições, o feedback aos prescritores e a educação continuada da equipe de saúde.
13. Como os gestores hospitalares podem garantir o uso racional e custo-efetivo da daptomicina?
Os gestores hospitalares podem garantir o uso racional e custo-efetivo da daptomicina apoiando os programas de “stewardship” de antimicrobianos, garantindo a disponibilidade de testes microbiológicos rápidos e precisos, e promovendo a adesão aos protocolos institucionais.
- Referências:
14. Quais as responsabilidades do farmacêutico clínico no acompanhamento de pacientes em uso de daptomicina?
O farmacêutico clínico é responsável por revisar a prescrição, verificar a adequação da dose, monitorar a função renal e os níveis de CPK, identificar e manejar interações medicamentosas, e orientar a equipe de saúde e o paciente sobre o uso correto do medicamento.
- Referências:
15. Quais as responsabilidades do enfermeiro na administração e monitoramento do uso de daptomicina?
O enfermeiro é responsável pela reconstituição, diluição e administração correta da daptomicina, monitoramento de sinais e sintomas de reações adversas, e pela comunicação de qualquer alteração no estado clínico do paciente à equipe médica.
16. Quais as evidências que suportam o uso de altas doses de daptomicina para endocardite por MRSA?
As evidências que suportam o uso de altas doses de daptomicina para endocardite por MRSA vêm de estudos que demonstram a necessidade de atingir alvos PK/PD mais elevados para garantir a eficácia do tratamento e reduzir o risco de falha terapêutica. A vancomicina é a primeira linha, mas a daptomicina é uma opção importante.
- Referências:
17. A daptomicina é uma opção para pacientes com insuficiência renal? Como a dose deve ser ajustada?
Sim, a daptomicina pode ser utilizada em pacientes com insuficiência renal, mas a dose deve ser ajustada. Para pacientes com clearance de creatinina < 30 mL/min, a dose usual recomendada deve ser administrada a cada 48 horas.
18. Existem interações medicamentosas importantes que devemos estar cientes ao prescrever daptomicina?
Sim, a principal interação medicamentosa a ser observada é com os inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), devido ao risco aumentado de miopatia. Recomenda-se a suspensão temporária da estatina durante o tratamento com daptomicina, se possível.
- Referências:
19. Qual a estabilidade da daptomicina após a reconstituição e diluição?
Após a reconstituição, a daptomicina é estável por 12 horas em temperatura ambiente e 48 horas sob refrigeração. Após a diluição, a estabilidade é de 12 horas em temperatura ambiente e 24 horas sob refrigeração.
- Referências:
20. Onde posso encontrar mais informações e atualizações sobre o uso de daptomicina e o controle de infecções hospitalares?
Você pode encontrar mais informações e atualizações no site da CCIH Cursos, que oferece cursos de MBA em CCIH, e no canal do YouTube da CCIH, que disponibiliza conteúdo sobre controle de infecções hospitalares e gestão em saúde.
O Paradigma da Resistência e a Necessidade de Inovação Terapêutica
No cenário contemporâneo da medicina hospitalar, as infecções causadas por cocos Gram-positivos multirresistentes, notadamente o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e o Enterococcus resistente à vancomicina (VRE), representam um desafio clínico persistente e de alta complexidade. Esses patógenos não apenas prolongam a hospitalização e aumentam os custos assistenciais, mas também se associam a taxas de morbidade e mortalidade alarmantes (Ref. 1, 2). Nesse contexto, a daptomicina, um lipopeptídeo cíclico com potente atividade bactericida, emergiu como um pilar no arsenal terapêutico. Contudo, a crescente compreensão de sua farmacologia revela que sua eficácia máxima não reside apenas em sua administração, mas em uma abordagem estratégica que transcende as recomendações de bula. A otimização de seu uso por meio de altas doses e da terapia combinada para MRSA e VRE não é mais uma consideração teórica, mas uma necessidade clínica imperativa para alterar desfechos. Este artigo se propõe a explorar as evidências de ponta que redefinem o uso da daptomicina, com o objetivo de capacitar o clínico a tomar decisões mais informadas e eficazes na vanguarda do combate à resistência antimicrobiana.
A Ascensão dos Cocos Gram-Positivos Multirresistentes: Um Desafio Contínuo no Ambiente Hospitalar
A importância do tema é sublinhada pelo fardo clínico e econômico imposto pelas infecções por MRSA e VRE. As bacteremias da corrente sanguínea (BCS) por MRSA, por exemplo, podem apresentar taxas de mortalidade que chegam a 57% (Ref. 1). De forma similar, pacientes com BCS por VRE têm uma probabilidade 2,5 vezes maior de morrer em comparação com aqueles infectados por cepas sensíveis à vancomicina (Ref. 3). Essa realidade é agravada pela escassez de opções terapêuticas eficazes, que coloca os clínicos diante de decisões complexas, especialmente em pacientes críticos ou com infecções de sítios profundos (Ref. 3).
No contexto brasileiro, a daptomicina é reconhecida como um tratamento padrão-ouro em cenários de infecções graves por Gram-positivos (Ref. 4), sendo frequentemente utilizada empiricamente quando há suspeita de MRSA ou VRE (Ref. 5). A presença de pesquisas e relatos de caso no país evidencia a relevância local deste debate, reforçando a necessidade de disseminar práticas otimizadas de uso (Ref. 6). A persistência desses patógenos no ambiente nosocomial reflete não apenas falhas de antibióticos individuais, mas também a intensa pressão seletiva exercida por décadas de uso de antimicrobianos, como a vancomicina. Este ciclo — onde o uso de um agente seleciona resistência, exigindo um novo fármaco que, por sua vez, enfrenta seus próprios desafios — demonstra que a solução não está apenas em novos medicamentos, mas no uso mais inteligente e estratégico dos que já possuímos.
Daptomicina: Revisitando um Agente Bactericida Essencial
A daptomicina é um lipopeptídeo cíclico derivado do Streptomyces roseosporus (Ref. 7). Seu mecanismo de ação é distinto de outras classes de antimicrobianos. De forma dependente de íons cálcio, a cauda lipofílica da molécula de daptomicina se insere na membrana citoplasmática da célula bacteriana Gram-positiva. Esse processo leva à formação de um canal iônico que promove um efluxo rápido de potássio, resultando na despolarização da membrana. Essa alteração abrupta do potencial de membrana interrompe a síntese de proteínas, DNA e RNA, culminando em uma morte celular rápida e sem lise bacteriana (Ref. 8, 9, 10).
Do ponto de vista farmacocinético e farmacodinâmico (PK/PD), a daptomicina exibe uma atividade bactericida dependente da concentração (Ref. 11). O principal parâmetro preditor de sucesso terapêutico é a razão entre a área sob a curva de concentração plasmática em 24 horas e a concentração inibitória mínima (AUC/CMI) (Ref. 12, 13). Um valor superior a 666 é frequentemente associado a uma resposta clínica e microbiológica favorável, especialmente em infecções graves (Ref. 8, 13).
Seu espectro de atividade abrange a maioria dos patógenos Gram-positivos clinicamente relevantes, incluindo MRSA, estafilococos coagulase-negativos e enterococos, incluindo cepas resistentes à vancomicina (VRE) (Ref. 7, 14). Suas indicações aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA incluem infecções complicadas de pele e partes moles, bacteremia por S. aureus e endocardite infecciosa do lado direito do coração (Ref. 15). No entanto, seu uso off-label para o tratamento de infecções graves por VRE, como bacteremias, é amplamente estabelecido na prática clínica devido à sua atividade bactericida, uma vantagem sobre agentes bacteriostáticos como a linezolida (Ref. 16, 3).
O Dilema Terapêutico na Bacteremia por VRE: Daptomicina versus Linezolida
Historicamente, a escolha entre daptomicina e linezolida para o tratamento da bacteremia por VRE (VRE-BCS) tem sido objeto de debate, com evidências aparentemente conflitantes. Uma meta-análise inicial, por exemplo, sugeriu uma superioridade da linezolida, associando o tratamento com daptomicina a taxas de mortalidade em 30 dias significativamente mais altas (Ref. 3). Este achado gerou considerável incerteza na comunidade médica.
No entanto, uma análise mais aprofundada da literatura revela uma narrativa mais complexa, onde a dose da daptomicina emerge como a variável crítica. Um grande estudo de coorte retrospectivo conduzido por Britt et al. (2015) com 644 pacientes encontrou um resultado diametralmente oposto: o tratamento com linezolida foi associado a um risco significativamente maior de falha terapêutica em comparação com a daptomicina (risco relativo de 1,37; intervalo de confiança [IC] de 95% 1,13–1,67; p=0,001) e maior mortalidade em 30 dias (RR de 1,17; IC 95% 1,04–1,32; p=0,014) (Ref. 17).
A aparente contradição entre esses estudos foi elegantemente resolvida por um estudo de coorte prospectivo multicêntrico de Chuang et al. (2016), que estratificou os pacientes tratados com daptomicina por dose (Ref. 18). Os resultados foram reveladores:
- Daptomicina em dose baixa (6 a <9 mg/kg): Apresentou mortalidade em 14 dias superior à da linezolida. A linezolida foi um preditor independente de menor mortalidade em comparação com este grupo (odds ratio ajustado de 0,36; IC 95% 0,17–0,79; p=0,01) (Ref. 18).
- Daptomicina em dose alta (≥9 mg/kg): Foi um preditor independente de menor mortalidade em comparação com o grupo de dose baixa (aOR de 0,26; IC 95% 0,09–0,74; p=0,01) (Ref. 18).
- Linezolida vs. Daptomicina em dose alta: Crucialmente, não houve diferença estatisticamente significativa na mortalidade entre os pacientes que receberam linezolida e aqueles que receberam daptomicina em altas doses (aOR de 1,40; IC 95% 0,45–4,37; p=0,57) (Ref. 18).
Esses achados demonstram que a controvérsia “daptomicina vs. linezolida” é, na verdade, um pseudodebate. A variável determinante do desfecho não é a escolha do fármaco per se, mas a adequação da dose da daptomicina. Doses-padrão ou subótimas são inferiores à linezolida, enquanto altas doses são, no mínimo, clinicamente equivalentes. A pergunta clínica correta, portanto, não é “Daptomicina ou Linezolida?”, mas sim “A dose de daptomicina está farmacodinamicamente otimizada para esta infecção?”. A falha em utilizar altas doses de daptomicina para VRE-BCS pode ser considerada uma falha terapêutica iatrogênica.
Tabela 1: Análise Comparativa de Estudos sobre Daptomicina vs. Linezolida para Bacteremia por VRE
Estudo (Ref.) | Desenho do Estudo | Dose de Daptomicina | Desfecho Primário | Resultado Estatístico Chave | Conclusão/Implicação da Dose |
Balli et al. (2014) (Ref. 3) | Meta-análise | Não estratificada (predominantemente doses baixas/padrão) | Mortalidade em 30 dias | Daptomicina associada a maior mortalidade (OR 1,61; IC 95% 1,08–2,40) | Sugeriu inferioridade da daptomicina, mas não considerou o impacto da dose. |
Britt et al. (2015) (Ref. 17) | Coorte retrospectiva | Mediana 5,93 mg/kg | Falha terapêutica | Linezolida associada a maior falha terapêutica (RR 1,37; p=0,001) | Sugeriu superioridade da daptomicina, mesmo com doses modestas. |
Chuang et al. (2016) (Ref. 18) | Coorte prospectiva | Estratificada: baixa (<9 mg/kg) vs. alta ≥ ( 9 mg/kg) | Mortalidade em 14 dias | Dose alta vs. dose baixa (aOR 0,26; p=0,01); Linezolida vs. dose alta (aOR 1,40; p=0,57) | A dose é o fator crítico. Altas doses de daptomicina são equivalentes à linezolida. |
A Dose Faz a Diferença: A Farmacodinâmica da Daptomicina em Altas Doses
O racional para o uso de altas doses de daptomicina está firmemente ancorado em seus princípios de PK/PD. Para atingir o alvo terapêutico de AUC/CMI > 666 em infecções graves — caracterizadas por alto inóculo bacteriano, sítios de difícil penetração (ex: biofilmes, vegetações endocárdicas) ou patógenos com CMI no limite superior da sensibilidade — doses superiores às de bula (4-6 mg/kg) são frequentemente indispensáveis (Ref. 19, 12, 13).
Essa abordagem é fortemente corroborada por diretrizes clínicas e evidências robustas, especialmente para infecções por MRSA. As diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomendam considerar altas doses de daptomicina (10 mg/kg) em pacientes com bacteremia por MRSA persistente ou complicada, particularmente em cenários de falha terapêutica com vancomicina (Ref. 12, 20, 21). Estudos clínicos demonstraram um benefício de sobrevida com o uso de doses ≥ 7 mg/kg para bacteremia por MRSA (Ref. 19). Em infecções de difícil tratamento, como osteomielite e endocardite, o uso de altas doses (>6 mg/kg/dia) foi associado a taxas de sucesso clínico numericamente superiores, reforçando seu papel em cenários de alta complexidade (Ref. 19, 15).
A principal preocupação de segurança associada a altas doses de daptomicina é a toxicidade muscular (miopatia), manifestada pela elevação da creatina fosfoquinase (CPK) (Ref. 15, 10). No entanto, essa preocupação deriva em grande parte de estudos iniciais que utilizaram regimes de múltiplas doses diárias. Com a administração em dose única diária, a incidência de elevação significativa de CPK é notavelmente baixa. Estudos em voluntários saudáveis demonstraram que doses de até 12 mg/kg/dia foram bem toleradas, sem toxicidade muscular associada (Ref. 15, 10). A prática clínica segura envolve o monitoramento semanal dos níveis de CPK, uma medida simples que mitiga o risco e permite o uso eficaz de regimes de alta dose (Ref. 15). É importante notar que pacientes críticos podem apresentar um clearance (depuração) aumentado do fármaco, exigindo doses ainda maiores ou monitoramento terapêutico para garantir a atingimento dos alvos de PK/PD (Ref. 12).
Sinergia em Ação: A Terapia Combinada de Daptomicina e Betalactâmicos para MRSA
Além da otimização da dose, a terapia combinada emergiu como uma estratégia poderosa para o tratamento de infecções refratárias por MRSA. A combinação de daptomicina com um antibiótico betalactâmico (BL) demonstrou consistentemente melhorar os desfechos clínicos, transformando o que antes era uma opção de resgate em uma abordagem de primeira linha em casos selecionados (Ref. 22, 23).
A evidência mais robusta vem de um estudo de coorte retrospectivo de Jorgensen et al. (2020), que incluiu 597 pacientes com BCS por MRSA. A análise demonstrou que a terapia combinada (TC) de daptomicina ou vancomicina com um BL foi independentemente associada a uma redução de quase 50% nas chances de falha clínica composta (definida como mortalidade em 30 dias, recorrência em 60 dias ou bacteremia persistente) em comparação com a monoterapia (MT) (aOR 0,523; IC 95% 0,348–0,787) (Ref. 1). Notavelmente, o benefício foi impulsionado por uma redução significativa na recorrência da infecção e na duração da bacteremia, com um tempo mais curto para a negativação das hemoculturas no grupo TC (Ref. 1).
Múltiplas meta-análises corroboram esses achados, mostrando de forma consistente que a combinação de daptomicina com um BL reduz a duração da bacteremia, o risco de bacteremia persistente e a falha clínica geral, sem um aumento significativo de eventos adversos (Ref. 23). Diversas combinações foram estudadas e mostraram benefício, incluindo daptomicina com ceftarolina (Ref. 24, 25), nafcilina/oxacilina (Ref. 26, 25) e até mesmo com trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) em séries de casos (Ref. 11), indicando que o princípio de sinergia é um fenômeno amplo e robusto.
Tabela 2: Sumário de Evidências da Terapia Combinada (Daptomicina + Betalactâmico) para Bacteremia por MRSA
Estudo (Ref.) | Desenho do Estudo | Terapia Combinada | Comparador (Monoterapia) | Desfecho Primário | Resultado Estatístico Chave |
Jorgensen et al. (2020) (Ref. 1) | Coorte retrospectiva | Daptomicina/Vancomicina + qualquer BL | Daptomicina/Vancomicina | Falha clínica composta | Redução de falha clínica (aOR 0,523; IC 95% 0,348–0,787) |
McCreary et al. (2021) (Ref. 23) | Meta-análise | Daptomicina + BL | Daptomicina | Mortalidade e falha clínica | Redução de mortalidade (OR 0,63) e falha clínica (OR 0,42) |
Geri et al. (2019) (Ref. 23) | Coorte retrospectiva | Daptomicina + BL | Daptomicina | Falha clínica composta | Redução de falha clínica (aOR 0,386; IC 95% 0,175–0,853) |
Desvendando o “Efeito Gangorra”: O Mecanismo por Trás da Sinergia
A notável eficácia da terapia combinada não é um acaso, mas sim o resultado de uma fascinante interação molecular conhecida como “efeito gangorra” (seesaw effect). Este fenômeno descreve a observação paradoxal de que o desenvolvimento de resistência à daptomicina em cepas de MRSA frequentemente leva a um aumento da suscetibilidade aos antibióticos betalactâmicos, aos quais a cepa era anteriormente resistente (Ref. 26, 25).
O mecanismo subjacente a essa sinergia está relacionado a alterações na fisiologia da parede e da membrana celular bacteriana. A resistência à daptomicina em S. aureus muitas vezes envolve mutações que levam a um aumento da carga de superfície líquida positiva da membrana celular. Como o complexo daptomicina-cálcio também é positivamente carregado, esse aumento na carga da membrana gera uma repulsão eletrostática, impedindo que a daptomicina se ligue eficazmente e exerça sua ação bactericida (Ref. 25, 26).
É aqui que o betalactâmico entra em ação. Ao inibir as proteínas de ligação à penicilina (PBPs) e interferir na síntese do peptidoglicano, os betalactâmicos não apenas enfraquecem a parede celular, mas também causam uma redução na carga de superfície positiva da membrana (Ref. 26). Essa alteração na carga superficial neutraliza o mecanismo de resistência, diminuindo a repulsão eletrostática e permitindo que a daptomicina se ligue novamente à membrana, restaurando sua potente atividade bactericida (Ref. 24, 26).
Este mecanismo revela uma profunda verdade sobre a resistência bacteriana: ela raramente é um ganho absoluto para o patógeno. Muitas vezes, é uma troca evolutiva (trade-off), onde a adaptação para resistir a um antimicrobiano cria uma nova e explorável vulnerabilidade a outro. A terapia combinada, neste caso, representa uma mudança de paradigma: em vez de uma corrida armamentista linear contra a resistência, ela se torna uma forma de “jiu-jitsu” farmacológico, usando a própria adaptação do patógeno contra ele mesmo. A implicação clínica é dupla: a combinação não apenas trata a infecção de forma mais eficaz, mas também pode prevenir a seleção de mutantes resistentes à daptomicina que poderiam surgir durante a monoterapia (Ref. 26).
Navegando a Resistência e as Limitações Terapêuticas
Apesar de sua eficácia, a daptomicina não está imune ao desenvolvimento de resistência. Em enterococos, os mecanismos de resistência frequentemente envolvem mutações no sistema de três componentes de resposta ao estresse do envelope celular, conhecido como LiaFSR. A ativação desse sistema desencadeia uma cascata de alterações na membrana celular, incluindo modificações nos fosfolipídios, que resultam em alterações na carga da superfície e na fluidez da membrana, diminuindo a ligação da daptomicina (Ref. 27, 28). É interessante notar que diferentes pressões ambientais, como o crescimento planctônico versus a formação de biofilme, podem selecionar diferentes vias evolutivas para a resistência de alto nível (Ref. 27).
Embora a prevalência geral de resistência à daptomicina em enterococos permaneça relativamente baixa (geralmente <2% dos isolados) (Ref. 29), seu surgimento durante terapias prolongadas, especialmente em infecções de sítios profundos como endocardite ou osteomielite, é uma preocupação clínica real e pode levar à falha terapêutica (Ref. 28, 29).
Em cenários de resistência ou intolerância à daptomicina e linezolida para infecções por E. faecium resistente à vancomicina (VREF), a quinupristina-dalfopristina (Q/D) permanece como uma terapia de resgate. A Q/D foi um dos primeiros agentes a receber aprovação para o tratamento de infecções por VREF (Ref. 30). No entanto, seu uso foi largamente relegado a uma terapia de segunda ou terceira linha por duas razões principais: uma eficácia clínica potencialmente inferior em comparação com agentes mais novos e um perfil de eventos adversos desafiador (Ref. 31, 30). Os eventos adversos limitantes do tratamento são notórios e frequentes, incluindo artromialgias (dores articulares e musculares), que podem afetar até 47% dos pacientes em algumas séries, e flebite ou intolerância venosa local, que ocorre em quase 50% dos pacientes e muitas vezes necessita de administração por cateter venoso central. Esses efeitos adversos frequentemente levam à interrupção do tratamento, limitando seu papel a situações onde outras opções não são viáveis (Ref. 30).
Recomendações Práticas e a Visão das Diretrizes Atuais (IDSA e EUCAST)
As estratégias discutidas neste artigo estão alinhadas com as recomendações das principais sociedades de doenças infecciosas. As diretrizes da IDSA para o tratamento de infecções por MRSA estabelecem a vancomicina ou a daptomicina como agentes de primeira linha para bacteremia (Ref. 20, 32). Crucialmente, as diretrizes endossam o uso de altas doses de daptomicina (8-10 mg/kg por dia) para infecções complicadas, como bacteremia persistente ou endocardite, e em casos de falha da vancomicina (Ref. 20, 21, 33).
A interpretação da suscetibilidade à daptomicina, especialmente para enterococos, é uma área de complexidade e evolução. Tanto o Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) quanto o European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) passaram por revisões recentes de seus pontos de corte (breakpoints) (Ref. 34, 35). Essa instabilidade reflete as dificuldades dos métodos de teste de suscetibilidade padrão em prever o desfecho clínico, que é fortemente dependente da dose administrada e do alvo de PK/PD alcançado in vivo (Ref. 34, 35). O EUCAST, por exemplo, publicou uma orientação atualizada em abril de 2025 especificamente sobre o uso de daptomicina em endocardite e bacteremia por enterococos, sinalizando que este é um campo dinâmico onde a interpretação do antibiograma deve ser acompanhada de um profundo entendimento clínico e farmacológico (Ref. 36, 37, 38).
Conclusões e Perspectivas: Rumo a uma Terapia Personalizada
A era do tratamento de infecções por Gram-positivos multirresistentes está se afastando de uma abordagem de “droga única para todos” e se movendo em direção a uma terapia mais precisa e personalizada. As evidências apresentadas solidificam três conclusões fundamentais para a prática clínica:
- A dose da daptomicina é um fator crítico e não negociável para o sucesso no tratamento da bacteremia por VRE. Doses de pelo menos 9-10 mg/kg são necessárias para alcançar desfechos comparáveis aos da linezolida.
- Altas doses de daptomicina são seguras e mais eficazes para infecções graves por MRSA, sendo a abordagem recomendada por diretrizes internacionais para casos complicados ou refratários.
- A terapia combinada de daptomicina com um betalactâmico é uma estratégia baseada em evidências para bacteremia por MRSA, que acelera a depuração bacteriana, reduz a falha clínica e se baseia em um sólido mecanismo de sinergia molecular.
O desafio para os profissionais de saúde é incorporar ativamente essas estratégias na prática diária. Isso exige questionar as doses padrão em infecções graves, colaborar estreitamente com farmacêuticos clínicos para otimizar a terapia com base em princípios de PK/PD e reconhecer a terapia combinada não como um último recurso, mas como uma abordagem proativa em pacientes de alto risco. Ao adotar essa mentalidade, podemos transformar o prognóstico de nossos pacientes, transformando o conhecimento de ponta em melhores desfechos à beira do leito.
Referências Bibliográficas Comentadas
- JORGENSEN, S. C. J. et al. Monotherapy versus combination therapy with β-lactams for methicillin-resistant Staphylococcus aureus bloodstream infections: A retrospective cohort study. Clinical Infectious Diseases, v. 71, n. 6, p. 1436-1443, 2020. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciz1030.
- Resumo: Este robusto estudo de coorte retrospectivo com 597 pacientes demonstrou que a terapia combinada com um betalactâmico para bacteremia por MRSA foi associada a uma redução significativa na falha clínica. É uma evidência fundamental que apoia o uso da terapia combinada para melhorar os desfechos, especialmente na redução da recorrência e da bacteremia persistente.
- DIAZ, R.; AFREIXO, V.; RAMALHINHO, E. et al. Infections caused by vancomycin-resistant Enterococcus: a retrospective study of prevalence, risk factors, and outcomes in a Portuguese tertiary care hospital. Journal of Global Antimicrobial Resistance, v. 37, p. 138-144, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jgar.2024.03.008.
- Resumo: Este estudo reforça o impacto clínico das infecções por VRE, destacando a morbidade, mortalidade e custos associados, contextualizando a necessidade urgente de terapias eficazes como a daptomicina em altas doses.
- BALLI, E. P.; VENKATACHARI, V.; APOSTOLOPOULOU, E. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of daptomycin versus linezolid for the treatment of vancomycin-resistant enterococcal bacteremia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 58, n. 2, p. 734-739, 2014. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.01822-13.
- Resumo: Esta meta-análise inicial encontrou maior mortalidade com daptomicina em comparação com linezolida para bacteremia por VRE. É um artigo crucial para entender o contexto histórico do debate, cujas conclusões foram posteriormente refinadas pela compreensão do papel fundamental da dose da daptomicina.
- INSTITUTO CCIH+. O Renascimento das Tetraciclinas e do Cloranfenicol na Era da Multirresistência. CCIH Cursos, 2025. Disponível em: https://www.ccih.med.br/o-renascimento-das-tetraciclinas-e-do-cloranfenicol-na-era-da-multirresistencia/.
- Resumo: Artigo do site ccih.med.br que posiciona a daptomicina, juntamente com a vancomicina e a linezolida, como tratamento padrão-ouro para infecções graves por Gram-positivos, confirmando sua relevância no cenário brasileiro.
- GASPAR, G. G. et al. Daptomycin registry and treatment of serious Gram-positive infections: Brazilian experience in EU-CORE. The Brazilian Journal of Infectious Diseases, v. 20, n. 5, p. 468-474, 2016. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bjid.2016.07.005.
- Resumo: Este estudo da experiência brasileira demonstra o uso empírico da daptomicina em infecções graves, com MRSA e VRE entre os patógenos suspeitos, destacando a aplicação clínica do fármaco no Brasil.
- SOUZA, A. C. S. et al. Daptomycin and vancomycin non-susceptible methicillin-resistant Staphylococcus aureus clonal lineages from bloodstream infection in a Brazilian teaching hospital. The Brazilian Journal of Infectious Diseases, v. 23, n. 2, p. 129-132, 2019. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bjid.2019.04.004.
- Resumo: Estudo brasileiro que identifica linhagens de MRSA com suscetibilidade reduzida à vancomicina e daptomicina, ressaltando a importância da vigilância e do uso otimizado de antimicrobianos no contexto nacional.
- HUEBNER, A. R.; GILL, S. R. Daptomycin. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024. Disponível em:(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470407/ ).
- Resumo: Uma revisão abrangente sobre a daptomicina, cobrindo seu mecanismo de ação, perfil de eventos adversos, dosagem e farmacodinâmica. Serve como uma excelente referência fundamental sobre o fármaco.
- DI FILIPPO, A. et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of High-Dose Daptomycin in Patients with Infective Endocarditis. Antibiotics, v. 13, n. 2, p. 304, 2024. DOI: https://doi.org/10.3390/antibiotics13020304.
- Resumo: Este estudo recente investiga a PK/PD da daptomicina em altas doses em pacientes com endocardite, reforçando a importância do monitoramento terapêutico e da otimização da dose para atingir os alvos de eficácia, como o AUC/CMI.
- SAKAMOTO, H. et al. Daptomycin, an evidence-based review of its role in the treatment of Gram-positive infections. Infection and Drug Resistance, v. 7, p. 49-60, 2014. DOI:(https://doi.org/10.2147/IDR.S48043).
- Resumo: Uma revisão detalhada que discute a eficácia, segurança e papel da daptomicina, incluindo o uso de altas doses, em diversas infecções graves por Gram-positivos.
- DVOŘÁČKOVÁ, E. et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of daptomycin in healthy volunteers receiving ascending intravenous doses once daily for 14 days. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 47, n. 4, p. 1318-1323, 2003. DOI: https://doi.org/10.1128/aac.47.4.1318-1323.2003.
- Resumo: Estudo fundamental sobre a segurança da daptomicina em doses ascendentes, mostrando boa tolerabilidade com a administração uma vez ao dia e baixo risco de miopatia, o que forneceu a base para o uso de regimes de alta dose na prática clínica.
- CLARK, K. et al. Daptomycin and trimethoprim-sulfamethoxazole for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 59, n. 4, p. 1937-1941, 2015. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.04230-14.
- Resumo: Uma série de casos que descreve a segurança e eficácia da combinação de daptomicina e TMP-SMX, demonstrando o princípio da sinergia e o sucesso na erradicação de bacteremias persistentes por MRSA.
- DODEMONT, M. et al. Daptomycin pharmacokinetics in a cohort of critically ill patients. Clinical Infectious Diseases, v. 57, n. 11, p. 1568-1575, 2013. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/cit585.
- Resumo: Estudo crucial que destaca a variabilidade farmacocinética da daptomicina em pacientes críticos, mostrando que muitos apresentam clearance aumentado e exposições subótimas, o que reforça a necessidade de doses mais altas nesta população para atingir os alvos de PK/PD.
- BARBER, K. E. et al. Association of Higher Daptomycin Dose (≥ 7 mg/kg) with Improved Survival in Patients with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia. Pharmacotherapy, v. 36, n. 12, p. 1221-1229, 2016. DOI: https://doi.org/10.1002/phar.1852.
- Resumo: Este estudo comparativo de efetividade foi um dos primeiros a demonstrar um benefício de sobrevida com o uso de doses de daptomicina ≥ 7 mg/kg para bacteremia por MRSA, fornecendo evidência clínica direta para a prática de altas doses.
- BARBER, K. E.; RYBAK, M. J. Daptomycin: an evidence-based review of its role in the treatment of Gram-positive infections. Core Evidence, v. 10, p. 33-47, 2015. DOI:(https://doi.org/10.2147/CE.S58908).
- Resumo: Uma revisão que sumariza o papel da daptomicina, destacando sua atividade bactericida e o uso em altas doses como uma opção terapêutica importante para infecções de difícil tratamento.
- SEGER, A. C. et al. Daptomycin in combination with other antibiotics for the treatment of complicated methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Pharmacotherapy, v. 34, n. 12, p. 1317-1329, 2014. DOI: https://doi.org/10.1002/phar.1495.
- Resumo: Artigo de revisão que discute o racional e os dados clínicos limitados, mas promissores, sobre o uso da daptomicina em combinação, especialmente com betalactâmicos, para o tratamento de bacteremia complicada por MRSA.
- ARIAS, C. A.; MURRAY, B. E. The rise of the Enterococcus: beyond vancomycin resistance. Nature Reviews Microbiology, v. 10, n. 4, p. 266-278, 2012. DOI: https://doi.org/10.1038/nrmicro2761.
- Resumo: Uma revisão clássica sobre a biologia e a clínica dos enterococos, que contextualiza a daptomicina como uma alternativa bactericida importante no tratamento de infecções por VRE.
- BRITT, N. S. et al. Comparison of the effectiveness and safety of linezolid and daptomycin in vancomycin-resistant enterococcal bloodstream infection: a national cohort study. Clinical Infectious Diseases, v. 61, n. 6, p. 871-878, 2015. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/civ444.
- Resumo: Este grande estudo de coorte retrospectivo encontrou que a daptomicina estava associada a menor falha terapêutica e mortalidade do que a linezolida para VRE-BCS, desafiando achados anteriores e preparando o terreno para a investigação do papel da dose.
- CHUANG, Y. C. et al. Daptomycin versus linezolid for the treatment of vancomycin-resistant enterococcal bacteraemia: implications of daptomycin dose. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 71, n. 11, p. 3258-3265, 2016. DOI: https://doi.org/10.1093/jac/dkw268.
- Resumo: Estudo fundamental que resolveu a controvérsia “daptomicina vs. linezolida” ao demonstrar que a dose da daptomicina é o fator determinante. Mostrou que altas doses (≥ 9 mg/kg) são clinicamente equivalentes à linezolida, enquanto doses mais baixas são inferiores.
- GONZALEZ-RUIZ, A. et al. Daptomycin for the treatment of patients with Gram-positive infections: a review of the clinical evidence. Infection and Drug Resistance, v. 9, p. 227-236, 2016. DOI:(https://doi.org/10.2147/IDR.S100465 ).
- Resumo: Revisão que avalia a eficácia e segurança da daptomicina, incluindo altas doses, em infecções graves, como endocardite e osteomielite, mostrando taxas de sucesso clínico numericamente mais altas com doses elevadas.
- LIU, C. et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clinical Infectious Diseases, v. 52, n. 3, p. e18-e55, 2011. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciq146.
- Resumo: As diretrizes da IDSA de 2011 são a referência para o tratamento de infecções por MRSA. Elas recomendam daptomicina como alternativa à vancomicina e especificamente sugerem o uso de altas doses (8-10 mg/kg) para infecções complicadas.
- SHRESTHA, R. et al. Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia: A Systematic Review. Cureus, v. 14, n. 12, p. e32158, 2022. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.32158.
- Resumo: Esta revisão sistemática recente reafirma as recomendações da IDSA, destacando a eficácia da daptomicina em altas doses (8-10 mg/kg) para bacteremia por MRSA, especialmente em casos com suscetibilidade reduzida à vancomicina.
- BARBER, K. E. et al. Daptomycin plus beta-lactam combination therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus bloodstream infections: A retrospective, comparative cohort study. Infection Control & Hospital Epidemiology, v. 40, n. 10, p. 1137-1143, 2019. DOI: https://doi.org/10.1017/ice.2019.198.
- Resumo: Este estudo de coorte comparativo encontrou que a adição de um betalactâmico à daptomicina foi associada a melhores desfechos clínicos em pacientes com bacteremia por MRSA, fornecendo mais uma forte evidência para a terapia combinada.
- LEE, Y. J. et al. Combination therapy of daptomycin and β-lactams against Gram-positive cocci bloodstream infection: a systematic review and meta-analysis. Scientific Reports, v. 12, n. 1, p. 13861, 2022. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18012-7.
- Resumo: Uma meta-análise que confirma os benefícios da terapia combinada de daptomicina e betalactâmicos, mostrando uma redução significativa na mortalidade e na falha clínica em comparação com a monoterapia com daptomicina.
- SAKOUYOS, G. et al. Daptomycin and combination daptomycin-ceftaroline as salvage therapy for persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, v. 84, n. 4, p. 342-344, 2016. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2015.12.008.
- Resumo: Uma série de casos retrospectiva que descreve o sucesso da combinação de daptomicina e ceftarolina como terapia de resgate para bacteremia persistente por MRSA, ilustrando a aplicação clínica da sinergia.
- IDSTEWARDSHIP. Five Things To Know About Combination Therapy With Daptomycin Plus Ceftaroline For Treatment of Staphylococcus aureus Bacteremia. IDStewardship, 2018. Disponível em: https://www.idstewardship.com/five-things-know-combination-therapy-daptomycin-plus-ceftaroline-treatment-staphylococcus-aureus-bacteremia/.
- Resumo: Um artigo de revisão didático que explica de forma clara o “efeito gangorra” e o mecanismo de sinergia entre daptomicina e betalactâmicos, tornando o conceito acessível para a prática clínica.
- MEHTA, S. et al. β-Lactams increase the antibacterial activity of daptomycin against clinical methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains and prevent selection of daptomycin-resistant derivatives. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 56, n. 12, p. 6192-6200, 2012. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.01173-12.
- Resumo: Estudo mecanicista fundamental que fornece a prova de conceito para o “efeito gangorra”, demonstrando que os betalactâmicos revertem o aumento da carga de superfície positiva induzida pela daptomicina, o que favorece a ligação do fármaco e previne a seleção de resistência.
- KELL, A. M. et al. Environmental Cues Shape the Trajectory of Daptomycin Resistance in Enterococcus faecium. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 64, n. 3, p. e00790-19, 2020. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.00790-19.
- Resumo: Este estudo investiga os mecanismos de resistência à daptomicina em E. faecium, mostrando como o ambiente (ex: planctônico vs. biofilme) pode selecionar diferentes vias evolutivas, muitas mediadas pelo sistema LiaFSR.
- LUNA, R. A. et al. Daptomycin resistance mechanism in a clinical strain of Enterococcus faecium. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 51, n. 11, p. 4174-4176, 2007. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.00774-07.
- Resumo: Um dos primeiros estudos a investigar os mecanismos de resistência à daptomicina em enterococos, destacando que eles são distintos dos observados em S. aureus e envolvem alterações no envelope celular.
- KOUYOS, I. A. et al. Daptomycin nonsusceptibility in enterococci: a systematic review of the literature. Clinical Infectious Diseases, v. 52, n. 2, p. 228-236, 2011. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciq113.
- Resumo: Revisão sistemática que documenta a prevalência da não suscetibilidade à daptomicina em enterococos, mostrando que, embora rara, ela pode surgir durante o tratamento e está associada à falha clínica.
- LINDEN, P. K. et al. Treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium infections with quinupristin/dalfopristin. Clinical Infectious Diseases, v. 33, n. 11, p. 1816-1823, 2001. DOI: https://doi.org/10.1086/324310.
- Resumo: Um dos principais estudos sobre o uso de quinupristina-dalfopristina para infecções por VREF, mostrando eficácia em uma população de pacientes gravemente enfermos, mas também destacando o perfil de eventos adversos, como artromialgias e flebite, que limitam seu uso.
- ELIAPOULOS, G. M. Quinupristin-dalfopristin and linezolid: evidence and opinion. Clinical Infectious Diseases, v. 36, n. 4, p. 473-481, 2003. DOI: https://doi.org/10.1086/367662.
- Resumo: Uma revisão que compara a quinupristina-dalfopristina e a linezolida, contextualizando o papel da Q/D como uma opção para VREF, mas já apontando para as vantagens de tolerabilidade de agentes mais novos.
- STEVENS, D. L. et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, v. 59, n. 2, p. e10-e52, 2014. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciu296.
- Resumo: As diretrizes da IDSA para infecções de pele e partes moles, que incluem a daptomicina como uma opção de tratamento para infecções complicadas causadas por MRSA.
- BALY, A. T. et al. Daptomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a review. American Journal of Health-System Pharmacy, v. 68, n. 1, p. 25-36, 2011. DOI: https://doi.org/10.2146/ajhp090558.
- Resumo: Uma revisão que discute o papel da daptomicina no tratamento de infecções por MRSA, incluindo o racional para o uso de doses mais altas em infecções graves.
- HUMPHRIES, R. M.; HINDLER, J. A. The new, new daptomycin breakpoint for Enterococcus spp. Journal of Clinical Microbiology, v. 57, n. 7, p. e00600-19, 2019. DOI: https://doi.org/10.1128/JCM.00600-19.
- Resumo: Um editorial que discute as rápidas revisões dos pontos de corte da daptomicina para enterococos pelo CLSI, destacando a complexidade de estabelecer um breakpoint que se correlacione com o desfecho clínico quando a eficácia é tão dependente da dose.
- LEO, S. et al. Enterococcal Infections: From Basics to Clinical Management. Microorganisms, v. 10, n. 9, p. 1858, 2022. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms10091858.
- Resumo: Revisão abrangente sobre infecções enterocócicas que discute os desafios nos testes de suscetibilidade, incluindo as discordâncias entre CLSI e EUCAST e a dificuldade de interpretar os resultados da daptomicina.
- EUROPEAN COMMITTEE ON ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTING (EUCAST). Daptomycin in endocarditis and bloodstream infections caused by enterococci – revised. EUCAST News, 2025. Disponível em:(https://www.eucast.org/eucast_news/news_singleview?tx_ttnews%5Btt_news%5D=640&cHash=b339b4d1f9fc24ba46882cfcdba4bc41).
- Resumo: Anúncio da revisão da orientação do EUCAST sobre o uso de daptomicina para infecções graves por enterococos, indicando que a interpretação da suscetibilidade e as recomendações de tratamento são uma área de contínua avaliação e refinamento.
- EUROPEAN COMMITTEE ON ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTING (EUCAST). Website changes. EUCAST, 2025. Disponível em: https://www.eucast.org/website_changes.
- Resumo: Página do EUCAST que documenta as atualizações, incluindo a menção à revisão da orientação sobre daptomicina em enterococos (abril de 2025), reforçando a natureza dinâmica das diretrizes de suscetibilidade.
- EUROPEAN COMMITTEE ON ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTING (EUCAST). Guidance Documents. EUCAST, 2025. Disponível em: https://www.eucast.org/eucastguidancedocuments.
- Resumo: Repositório dos documentos de orientação do EUCAST, que inclui a diretriz sobre daptomicina em enterococos, servindo como fonte primária para as recomendações europeias.
Autor:
Antonio Tadeu Fernandes:
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