Esta pesquisa foi uma experiência alarmante que nos deixou convencidos que a resistência aos antibióticos e outros agentes anti-infecciosos constitui a principal ameaça à saúde pública e deve ser reconhecida com maior intensidade do que na atualidade.” Mister Soulsby, UK, Casa dos Lordes, Comitê de Ciência e Tecnologia, 1998

Tão depressa quanto são lançadas novas drogas para derrotar os inimigos infecciosos mais intratáveis de humanidade, as forças de resistência reagrupam e golpeiam com uma nova contraofensiva.

Pneumonia

Dentre as doenças infecciosas, a pneumonia permanece como a principal causa de morte no mundo. Estatísticas de 1998 mostram que 3.5 milhões de pessoas morreram em decorrência desta doença. A maioria de infecções respiratórias agudas (ARIs) acontece nos países em desenvolvimento, onde pobreza e cuidado médico inadequado contribuem para as altas taxas de mortalidade. Os principais agentes etiológicos, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae têm provado serem oponentes astutos. Em amostras de laboratório até das 70% de infecções do tórax são resistentes a um antimicrobiano de primeira linha. Antigamente, estes medicamentos eram efetivos e disponíveis. Porém, com o surgimento de resistência, os tratamentos mais novos são caros para a grande maioria dos pacientes acometidos, que vivem nas nações pobres.   Esta situação alarmante é devida, em parte, a confusão difundida na diferença entre as infecções respiratórias bacterianas e virais. Ambas apresentam os mesmos sintomas clínicos, podendo frequentemente serem distinguidas só através de testes de laboratório, também dispendiosos e indisponíveis em muitas partes do mundo. Enquanto as infecções bacterianas sem antibióticos podem matar, nas virais estas drogas além de serem ineficazes podem contribuir com o desenvolvimento da resistência. Isto é particularmente verdade para os pacientes pediátricos. Recentes estudos empreendidos pela OMS indicam que para 100 infecções respiratórias, só 20% requerem tratamento antibiótico. Isto significa que são tratados assim desnecessariamente 80% dos pacientes, favorecendo o processo seletivo das cepas resistentes, que cada vez mais preocupam, encarecem e dificultam o tratamento. Além de prevenir o surgimento de doença, as vacinas também oferecem a melhor esperança para o combate à resistência, reduzindo o número de indivíduos infectados e a consequente transmissão, minimizando assim a infecção e a necessidade para tratamento. Enquanto forem desenvolvidas vacinas para prevenir algumas pneumonias bacterianas e virais, muito trabalho precisa ser feito para disponibilizar estas imunizações salvadoras para populações carentes.

Doenças diarréicas

A multirresistência também está acontecendo em micróbios que causam doenças diarreicas. Acredita-se que estas infecções foram responsáveis por mais de 2.2 milhões de óbitos em 1998. A Shigella dysenteriae é uma bactéria altamente virulenta e é resistente a quase toda droga disponível, matando os adultos e as crianças indiferentemente. A partir de 1994, os resultados deste problema foram mostrados durante a guerra civil na Ruanda, quando a bactéria disseminou-se pelas populações de refugiados vulneráveis pelos traumas produzidos durante a guerra e perdas decorrentes. Sem tratamento, pode ocorrer morte após alguns dias de infecção. Há dez anos atrás uma epidemia de Shigellapoderia ser controlada facilmente com co-trimoxazol, uma droga barata, disponível em forma genérica. Hoje, quase todas as Shigella são resistentes à droga, enquanto a resistência para ciprofloxacina, o único medicamento há pouco efetivo, parece que começa a disseminar. A disenteria por Shigella é rara nos países desenvolvidos, e assim, não é uma preocupação urgente para as companhias farmacêuticas, que objetivam as perspectivas de lucros mais altos em pesquisa e desenvolvimento. As bactérias que causam cólera e febre tifóide também estão revelando a facilidade com que adquirem resistência. Para o tratamento de pacientes com cólera, a reposição hídrica, aliada à antibioticoterapia (especialmente tetraciclina), ainda é o regime de escolha. Os antibióticos exercem um importante papel em saúde pública limitando a expansão de epidemias .Salmonella typhi, como a Shigella, acumulam genes de resistência, cepas que resistem às drogas de primeira, segunda e atualmente também as de terceira linha. Até 1972, o cloranfenicol era o tratamento de escolha para febre tifóide ao longo do subcontinente Indiano. Em 1992, dois-terços dos casos informados eram resistentes a esta droga e necessitam tratamento com quinolonas, mais caro e que já está perdendo a efetividade. Sem tratamento efetivo, a febre tifóide é uma doença grave, com freqüentes recaídas, com uma letalidade de até 10%.

AIDS

Ao final de 1999, foi calculado que no mundo haviam 33.6 milhões de indivíduos vivendo com o HIV. Em Zimbabwe, até 50% das mulheres grávidas é infetada pelo HIV, enquanto a expectativa de vida em Botswana mergulhou nos últimos 25 anos de 70 para 50 anos, por causa de AIDS. Em 1999, cerca de 2.6 milhões de pessoas morreram com infecção pelo HIV. Por causa do acesso inadequado, indivíduos infectados estão freqüentemente impossibilitados de obter drogas antiretrovirais. Este cenário faz como que um número crescente de pacientes desenvolva a AIDS. Para estas pessoas, particularmente vivendo nas nações em desenvolvimento, a disponibilidade de testes HIV e dos caros coquetéis que prolongam sua vida é praticamente inexistente, até agora. Além disso, no mundo industrializado, onde o tratamento está mais prontamente disponível, combinações de drogas estão sob crescente pressão para permanecerem ativas, devido a resistência e os efeitos colaterais tóxicos. Um pequeno, mas crescente número de pacientes está mostrando resistência primária a zidovudine (AZT), ao invés de “resistência secundária”, onde o vírus desenvolve resistência crescente aos antivirais, durante o curso da enfermidade. Isto também é verdade para inibidores de protease que estão disponíveis há apenas 10 anos. Existe uma crescente evidência que quando o HIV desenvolve resistência a um inibitor de protease fica insensível à toda família dessas drogas e burla antiretrovirais que levaram anos para serem desenvolvidos a um alto custo. A AIDS é uma doença particularmente insidiosa porque seus pacientes se tornam reservatórios para TB, leishmaniose, pneumonia e outras infecções oportunistas, algumas das quais tem desenvolvido resistência. Estas infecções são transmissíveis à população.

Tuberculose

A tuberculose, uma das mais antigas doenças infecciosas documentadas, não só está organizando um grande retorno, como também está ficando cada vez mais resistente às drogas. É difícil determinar a magnitude deste problema, pois a vigilância permanece desigual, principalmente nos países mais afetados. Não obstante, os investigadores avaliam um número aproximado de casos multi-resistentes entre 1% e 2% do total de casos atuais. Isto que aparentemente é uma cifra baixa pode sugestionar que há menos motivo de alarme, a menos que a prevalência global de TB, calculada em 16 milhões de casos, seja reconhecida. O medo será acentuado se em nações como a China, República Islâmica do Irã e partes de Europa oriental, onde as cepas multi-resistentes ainda não foram relatadas, revelem um número crescente de episódios. Recentes relatórios das tendências globais da TB multiresistente estão desanimadores, particularmente quando consideramos que a tuberculose é transmitida por minúsculas partículas suspensas no ar. Somado ao problema da resistência, está a duração de tratamento da TB (mínimo de seis meses), sendo o abandono relativamente comum, impossibilitando ou dificultando a adoção das recomendações do protocolo desenvolvido pela OMS, Directly Observed Treatment, Short-course (DOTS). Constantemente aplicado, o DOTS pode curar a doença em acima de 95% dos casos suscetíveis, até mesmo nas nações pobres. Esta estratégia não só assegura uma cura supervisionada diretamente e adaptada às necessidades de paciente, mas também minimiza o desenvolvimento de resistência prevenindo falência de tratamento. Este problema acontece quando os pacientes recebem drogas de baixa qualidade, têm acesso limitado aos medicamentos, ou são não seguem a prescrição. O tratamento insuficiente resulta em recaídas nas quais há uma maior probabilidade de depararmos com cepas resistentes. Atualmente, um único curso de tratamento de seis meses apresenta um baixo custo, em torno de US$20. Entretanto para as cepas multi-resistentes os custos elevam-se acima de US$2.000. Na era de pós-Perestroika da Europa Oriental e da Federação Russa, o tratamento inadequado, com pouco monitoramento, curso interrompido, ou confiança em drogas expiradas ou falsas, correspondeu a taxas crescentes de transmissão de micobactérias resistentes. Além dos pacientes infectados pelo HIV, devemos lembrar dos casos com silicose, diabéticos, ou outros imunocomprometidos, que são mais vulneráveis à exposição a TB e podem também contribuir para o risco de contaminação para toda a população geral. A habilidade do HIV para acelerar o surgimento de TB multiresistente tem implicações graves para humanidade. Em hospitais lotados, com pacientes imunocomprometidos, a tuberculose resistente tem o potencial para disseminar pela população, afligindo os pacientes, trabalhadores de saúde e médicos. Guerra, pobreza, aglomeração, migração de massa e o desarranjo de infra-estruturas médicas contribuem para o desenvolvimento, transmissão e expansão da tuberculose multiresistente.

Malária

Uma infecção transmitida por mosquitos que matou aproximadamente 1.1 milhão de pessoas em 1998, e que aflige de 300 a 400 milhões de casos novos globalmente a cada ano, a malária promete ser uma ameaça sempre presente ao desenvolvimento em muitas regiões endêmicas no novo milênio. Como outras doenças, chegou a ser considerada banida, exceto nas zonas endêmicas, mas está reaparecendo em áreas do mundo anteriormente julgadas livres da doença. Em 1999, um relatório da OMS advertiu sobre “o risco sério de ressurgimento ingovernável de malária” na Europa devido a desordem civil, aquecimento global, irrigação aumentada (canais são solos de procriação importantes para mosquitos) e viagens internacionais. No Reino Unido, são importados dos países endêmicos 1.000 casos novos de malária a cada ano. Na ex-URSS, a deterioração da infra-estrutura pública, foram ativadas amplas epidemias nas repúblicas asiáticas centrais, enquanto que na Turquia observamos um aumento de dez vezes no número de casos, desde que a doença foi julgada derrotada em 1989. A resistência à cloroquina, o tratamento anterior de escolha, é agora difundida em 80% dos 92 países onde a malária continua sendo um problema de saúde, enquanto a resistência para as novas drogas de segunda e terceira linha continua crescendo. Infelizmente, muitas destas drogas novas são caras e têm efeitos colaterais graves, mas a maioria poderá eventualmente tornar-se ineficaz pela epidemiologia complexa do microrganismo e facilidade para rápida mutação. A resistência da mefloquina emergiu no sudeste asiático assim que a droga se tornou uma opção de tratamento. O desafio atual é usar mais efetivamente os antimaláricos existentes para melhorar o controle a doença. Isto significa que devemos aprimorar o acesso às drogas apropriadas e suas combinações, fornecendo medicamentos a mais baixo custo. A vigilância crescente para orientar o uso adequado das drogas e mais atenção para estratégias alternativas de prevenção como o uso de mosquiteiros tratados com inseticidas, também é vital. Um compromisso renovado para o desenvolvimento de medicamentos mais novos, mais efetivos é igualmente crítico para o controle da malária resistente às drogas.

Hepatite viral

Causadas por vários vírus, destacam-se as hepatites B e C que infectam aproximadamente 520 milhões de indivíduos a cada ano. Ambas as doenças podem causar enfermidade crônica e eventualmente conduzir à morte por câncer de fígado ou outras complicações. Como muitas infecções virais, por exemplo o HIV, as hepatites são de diagnóstico difícil sem o acesso a testes caros de laboratório e também é dispendioso o seu tratamento. As duas infecções são facilmente transmissíveis por sangue contaminado e uso de droga injetáveis, ou, como no caso da hepatite B, por comportamento sexual ou qualquer contato íntimo. Ambas as hepatites B e C já estão mostrando altos níveis de resistência para opções de terapêuticas que tornaram-se progressivamente inadequadas. Lamivudina, uma droga desenvolvida recentemente para tratar hepatite B, apresenta várias desvantagens. Primeiramente, 30% dos pacientes que tomam o remédio por um período longo de tempo, mostram resistência para terapia de antiviral depois do primeiro ano de tratamento. Secundariamente, embora a lamivudina reduza o vírus em cerca de 80%, foram descritos rebotes mais vigorosos, logo que o tratamento é suspenso. Este é um exemplo de como a resistência pode rapidamente encaminhar um antiviral novo e promissor para a escuridão do armário de medicamentos. Para os aproximadamente 170 milhões de indivíduos infectados com o vírus da hepatite C, a perspectiva é até mesmo pior. Ambos os tratamentos, ribavirina e interferon, são proibitivamente caros, nem sempre efetivos e têm efeitos colaterais importantes. Até mesmo em nações desenvolvidas, alguns governos vêm problematicamente aplicando altos recursos, comparados aos baixos resultados alcançados. Tão distante quanto depositar esperanças no desenvolvimento de vacinas está a dura constatação da pífia abrangência dos programas de imunização. Embora atualmente no mercado existam várias opções de vacina contra hepatite B (e alguns países estejam desenvolvendo estratégias nacionais de imunização) a falta de compromisso governamental é responsável pelas continuadas altas taxas de infecção. Esta situação horrenda tem que mudar. Na China e no sudeste asiático, a transmissão materna de hepatite B está em um nível alto. Isto significa que recém-nascidos vulneráveis, com resposta imune imatura, estão sujeitos a um maior risco de complicações fatais e têm grande probabilidade de transmitir o vírus, afetando outros pacientes. Até este momento, não há nenhuma vacina para hepatite C.

Infecções hospitalares

Nenhuma população é mais vulnerável aos microrganismos multirresistentes do que os pacientes hospitalizados. Dos organismos resistentes que proliferam agora em todo o mundo, nenhum leva maior potencial para destruição e ameaça às intervenções médicas, que o aparecimento de superinfecções adquiridas no hospital. Apenas nos Estados Unidos, aproximadamente 14 000 indivíduos são infectados e morrem cada ano, em conseqüência dos micróbios multi-resistentes adquiridos nos hospitais. SalmonellaPseudomonas e Klebsiella estão entre as bactérias que manifestam níveis altos de resistência, notavelmente nas nações em desenvolvimento. Outras infecções, por exemplo o Staphyloccocus aureus meticilino-resistente (MRSA) e Enterococcus vancomicina-resistente (VRE), também estão preocupando os hospitais. Durante os anos cinqüenta a maioria das infecções estafilocócicas era susceptível à penicilina. Agora, no começo do novo milênio, quase todas são não só resistentes a penicilina, mas também crescentemente impenetráveis às novas drogas que sucessivamente foram desenvolvidas para quebrar a barreira da resistência. Do que era considerado mera curiosidade médica, estas infecções resistentes explodiram em uma das principais crises do sistema de saúde. Em alguns hospitais, particularmente nos Estados Unidos, boa parte das infecções estafilocócicas e por enterococo são crescentemente intratáveis. Até pouco tempo, a única droga disponível para tratar estas infecções era a vancomicina, porém o Staphyloccocus aureus com resistência intermediária a esta droga, conhecido como VISA, já está emergindo, mostrando níveis de resistência que, enquanto ainda manejáveis, está ameaçando evoluir para colocar esta droga na lista da resistência. Devido os hospitais e home care possuírem um grande número de pacientes imunocomprometidos, especificamente recem transplantados, usuários de drogas anti-neoplásicas, ou infectados pelo HIV, micorganismos normalmente considerados inócuos em indivíduos saudáveis, proliferam descontroladamente pela deficiente resposta imune do hospedeiro. Métodos preventivos antigos, mas ainda atuais, que enfatizam higiene e um rigoroso controle de infecção, recolhem benefícios, duvidosos, no máximo apenas reduzindo a velocidade de expansão das bactérias resistentes. As repercussões destes fatos são quase inimagináveis. Uma outra preocupação raramente destacada, mas para a qual já existe ampla evidência, é que os agentes que se desenvolvem nos hospitais podem atingir a comunidade. Como o MRSA , o VRE estará já se disseminando a partir dos hospitais, afetando populações saudáveis?

Leishmaniose

A Leishmaniose é uma doença veiculada por inseto que está mostrando resistência aos antimoniais altamente tóxicos, a taxas de 64% em algumas nações em desenvolvimento. Atualmente, leishmaniose visceral, também conhecida como Kala-azar, aflige 500.000 de indivíduos a cada ano em 61 países, principalmente na bacia mediterrânea, África Oriental e Índia. O parasita ataca o baço, fígado e medula óssea e a doença é caracterizada por febre, perda de peso severa e anemia. Sem tratamento, a doença é fatal. Como a tuberculose multirresistente, a leishmaniose droga-resistente ocorre quando cursos de tratamento são muito curtos, interrompidos, ou utilizam drogas de baixa qualidade ou falsificadas. Uma vez infectadas, as vítimas permanecem vulneráveis para complicações potencialmente fatais ao longo da sua vida. Como com a maioria das doenças infecciosas, as cepas resistentes florescem em áreas onde a pobreza é alta, a vigilância é baixa e o tratamento frequentemente incompatível devido ao acesso médico limitado, diagnóstico inadequado, a disponibilidade de drogas de qualidade duvidosa, e convulsão política. Procedimentos de monitorização ativos que poderiam revelar a verdadeira extensão da doença são dificultados por falta de recursos e problemas políticos. Em um estudo, os investigadores da OMS descobriram que métodos de vigilância baseados na domiciliar de casos revelou que uma taxa real de infecção 48 vezes superior a informada inicialmente. No estado de Bihar na Índia Ocidental, até 70% de casos de leishmaniose não respondem aos tratamentos atuais, enquanto que em Bangladesh, Brasil, e particularmente no Sudão (onde se originam 90% de todos os casos), a resistência continua crescendo. Em nações mediterrâneas desenvolvidas, leishmaniose droga-resistente continua se disseminando principalmente em pacientes co-infectados pelo HIV. Outros imunossuprimidos, são igualmente vulneráveis. Qualquer tipo de imunossupressão pode aumentar o número de parasitas no sangue e dar lugar à uma maior probabilidade de transmissão pela picada do inseto. Este ciclo facilita uma espiral destrutiva de maior resistência, níveis parasitários mais altos e aumento potencial de infecção. Conflitos, rebeliões e alterações climáticas também favorecem a expansão da leishmaniose. Em 1990, durante a Guerra de Golfo, uns 20 soldados da Coalizão ficaram seriamente doentes com a infecção. No Brasil e Turquia, a leishmaniose visceral estava virtualmente confinada até pouco tempo. No Sudão onde a doença foi endêmica durante séculos, investigadores descobriram um avanço da leishmania, que marcha inexoravelmente para o norte. Guerra, globalização, viagens internacionais e mudanças climáticas colocam esta infecção parasitária solidamente na categoria de doenças emergentes, com resistência evoluindo rapidamente.

Gonorreia

A gonorreia é um exemplo de como o abuso de antimicrobianos transformou uma doença facilmente curável em um novo problema de saúde pública. O desenvolvimento de resistência aos antimicrobianos na gonorreia foi um dos principais desastres na área da saúde no século XX. As doenças sexualmente transmitidas (DST) são co-fatores importantes na transmissão e expansão do HIV. Isto é porque o HIV se une a células brancas do sangue que se concentram em locais inflamados ao redor da área de urogenital. Estudos mostraram que em pacientes co-infectados com gonorreia e HIV, o vírus se transmitiu em uma taxa nove vezes maior que em indivíduos afetados só com HIV. Dentre as DST, inclusive cancróide e infecção por Chlamydia, a gonorréia é a que mais ressalta com uma taxa de resistência que continua a superar as novas estratégias de tratamento. A resistência do gonococo apareceu primeiro durante a guerra do Vietnã e disseminou agora ao redor o globo, pois as cepas resistentes correspondem a mais de 60,0% dos casos novos. Em quase todo sudeste asiático foi informada resistência para penicilina em 98,0% dos casos. Drogas mais novas e mais caras, notadamente a ciprofloxacina, estão mostrando uma taxa de insucesso igualmente crescente. Sem dúvida, a resistência do gonococo é um facilitador da epidemia de AIDS. Fatores econômicos têm um papel significante no desenvolvimento de resistência do gonococo. Por exemplo, uma dose de 125 mg de ciprofloxacina pode curar gonorreia, mas provavelmente matará só os organismos suscetíveis ao medicamento, deixando um número pequeno de cepas resistentes que não causam nenhum sintoma. A dose habitualmente recomendada é 250 mg, enquanto 500 mg certamente erradicará qualquer infecção prolongada certamente. Porém, a realidade é que a pobreza força os provedores de saúde e os seus pacientes a optarem pelas doses mais baixas dos medicamentos prescritos ou a escolher as alternativas mais baratas e menos efetivas, para economizar dinheiro. Como todas as DST, as mulheres permanecem particularmente vulneráveis porque as infecções frequentemente podem ser assintomáticas, só tornando-se evidentes com as complicações tardias. Em muitas nações, as mulheres são forçadas a buscar tratamento clínicas longe de onde elas vivem, uma vez que estas doenças levam a um estigma poderoso. Sem tratamento, a gonorreia aumenta muito a probabilidade de infecção com HIV, infertilidade e cegueira em recém-nascidos. Em decorrência da grande variabilidade dos níveis de resistência, quando comparamos nações distintas e até entre várias regiões, a OMS já não recomenda um único tratamento de primeira linha. Ao contrário, cada nação tem que tomar decisões de acordo com sua própria situação, porém os países que não dispõem de um sistema de vigilância efetivo, têm que confiar em dados obtidos em outros países, geralmente nas nações mais ricas, com outra realidade epidemiológica.

Helmintos

Outra área onde a resistência às drogas vem se tornando uma ameaça ao tratamento são os helmintos transmitidos por alimentos ou por contato com o solo (ascaris, ancilostoma, necator, estrongilóides, oxiuros, tricocéfalos, enteróbios). Há muito tempo eles são uma das principais causas de enfermidade crônica nos países em desenvolvimento. Atualmente, uns dois bilhões de pessoas são infectadas com vermes transmitidos a partir do solo, enquanto que a esquistosomose afeta 200 milhões só na África subsaariana. Estas infecções conduzem a um enfraquecimento do sistema de defesa do corpo por perda sanguínea, desnutrição e danos em tecidos e órgãos. A colonização parasitária sistêmica predispõe os indivíduos para outras infecções ou morte eventual por falência de fígado ou rim. Há muito tempo o tratamento dessas infecções custa alguns centavos por dose. Não obstante, devem ser empreendidas constantes intervenções e o envolvimento de toda a comunidade para prevenir a reinfecção, particularmente grupos de alto risco, como mulheres em idade fértil e crianças. No gado, a resistência dos helmintos já se tornou um problema sério como resultado da excessiva confiança nas drogas anti-helmínticas e na desinfecção dos pastos, métodos difundidos para prevenir os efeitos economicamente desastrosos das infecções parasitárias. Contudo, em humanos, a resistência não emergiu, mas existe uma ameaça real que poderia minar seriamente programas de tratamento.


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