Aminoglicosídeos e resistência bacteriana: dois conceitos que parecem do passado, mas que hoje estão mais atuais do que nunca.
Na era da multirresistência, em que carbapenêmicos e outros beta-lactâmicos perdem força frente a superbactérias, essa classe de antibióticos, antes vista com desconfiança pelo risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade, ressurge como peça-chave no arsenal terapêutico. Mais do que uma solução de última linha, os aminoglicosídeos — como amicacina e plazomicina — representam estratégias de precisão no tratamento de infecções hospitalares graves. Este artigo analisa criticamente sua farmacologia, mecanismos de resistência, aplicações clínicas e, principalmente, as novas estratégias de uso seguro com Dose Única Diária (DUD) e Monitoramento Terapêutico de Fármacos (TDM).

FAQ: Aminoglicosídeos na Era da Multirresistência

Este FAQ foi elaborado para profissionais de saúde, incluindo gestores hospitalares, membros da CCIH, médicos, farmacêuticos e enfermeiros, com base no artigo “Aminoglicosídeos na era da multirresistência: da toxicidade ao ressurgimento estratégico” e em referências complementares.

Conceitos Gerais e Mecanismo de Ação

1. O que são aminoglicosídeos e qual sua importância histórica?

Os aminoglicosídeos são uma classe de antibióticos bactericidas que desempenharam um papel crucial no tratamento de infecções graves, especialmente as causadas por bactérias Gram-negativas. Descobertos a partir do Streptomyces griseus na década de 1940 (estreptomicina), foram essenciais no combate à tuberculose e outras infecções severas antes do surgimento de outras classes de antibióticos.

Referência: Aminoglicosídeos na era da multirresistência: da toxicidade ao ressurgimento estratégico – CCIH

2. Como os aminoglicosídeos atuam para eliminar as bactérias?

Eles atuam inibindo a síntese proteica bacteriana de forma irreversível. Ligam-se à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, o que leva à leitura incorreta do RNA mensageiro (RNAm) e à produção de proteínas defeituosas, resultando na morte da célula bacteriana.

Referência: Aminoglycosides: An Overview – StatPearls

3. Quais são os principais aminoglicosídeos utilizados na prática clínica atualmente?

Os mais comuns são a gentamicina, amicacina e, em menor grau, a tobramicina. A plazomicina é um aminoglicosídeo mais recente, desenvolvido para superar alguns mecanismos de resistência. A estreptomicina ainda é utilizada em regimes de tratamento para tuberculose.

Referência: Aminoglicosídeos na era da multirresistência: da toxicidade ao ressurgimento estratégico – CCIH

4. O efeito dos aminoglicosídeos depende da concentração ou do tempo de exposição?

O efeito é concentração-dependente. Isso significa que a eficácia bactericida é maximizada ao se atingir um pico de concentração elevado do antibiótico no sítio da infecção. Esta característica farmacodinâmica fundamenta o uso de doses únicas diárias.

Referência: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Principles of Antimicrobial Therapy – ScienceDirect

Resistência Bacteriana

5. Por que os aminoglicosídeos estão “ressurgindo” na era da multirresistência?

Com o aumento global da resistência a antibióticos mais novos e de amplo espectro, como carbapenêmicos e polimixinas, os aminoglicosídeos reaparecem como uma opção terapêutica estratégica. Muitas bactérias multirresistentes, incluindo enterobactérias produtoras de carbapenemase (KPC), ainda mantêm sensibilidade a eles.

Referência: Aminoglicosídeos na era da multirresistência: da toxicidade ao ressurgimento estratégico – CCIH

6. Quais são os principais mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos?

Os três mecanismos principais são:

1. Modificação enzimática: Produção de enzimas que alteram a estrutura do antibiótico, impedindo sua ligação ao ribossomo. É o mecanismo mais comum.
2. Alteração do sítio de ligação: Mutações no ribossomo bacteriano que reduzem a afinidade do aminoglicosídeo.
3. Redução do influxo/Efluxo ativo: Diminuição da entrada do antibiótico na célula ou bombeamento ativo para fora dela.

Referência: Bacterial Resistance to Aminoglycosides: An Update – PubMed

7. O que são enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (EMAs) e como superá-las?

As EMAs são as principais responsáveis pela resistência. A plazomicina foi projetada para ser estável na presença da maioria dessas enzimas, representando uma estratégia farmacológica para contornar esse mecanismo de resistência.

Referência: Aminoglicosídeos na era da multirresistência: da toxicidade ao ressurgimento estratégico – CCIH

8. A amicacina é geralmente mais eficaz contra bactérias resistentes do que a gentamicina? Por quê?

Sim. A estrutura molecular da amicacina a protege da ação de várias enzimas que inativam a gentamicina e a tobramicina. Por isso, frequentemente retém atividade contra cepas de bacilos Gram-negativos resistentes a outros aminoglicosídeos.

Referência: Amikacin – StatPearls

Toxicidade e Monitoramento

9. Quais são as principais toxicidades associadas ao uso de aminoglicosídeos?

As principais preocupações são a nefrotoxicidade (lesão renal) e a ototoxicidade (danos ao sistema auditivo e vestibular), que pode ser irreversível. A neurotoxicidade (bloqueio neuromuscular) é mais rara.

Referência: Aminoglycoside Toxicity – StatPearls

10. A nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos é sempre irreversível?

Geralmente, a nefrotoxicidade é reversível com a suspensão do medicamento. Ela ocorre devido ao acúmulo do fármaco nas células do túbulo proximal renal, levando à necrose tubular aguda não oligúrica.

Referência: Aminoglicosídeos na era da multirresistência: da toxicidade ao ressurgimento estratégico – CCIH

11. O que é a ototoxicidade e como ela se manifesta?

A ototoxicidade é o dano ao ouvido interno. Pode ser coclear, causando perda auditiva (geralmente de altas frequências primeiro) e zumbido, ou vestibular, causando tontura, vertigem e problemas de equilíbrio. A toxicidade coclear é mais associada à amicacina, e a vestibular, à gentamicina.

Referência: Ototoxicity – American Speech-Language-Hearing Association (ASHA)

12. Como a administração em dose única diária ajuda a reduzir a toxicidade?

A dose única diária maximiza o pico de concentração (otimizando a eficácia) e permite um período prolongado com níveis séricos baixos do medicamento. Como a captação renal e na endolinfa (ouvido) é um processo saturável, um vale prolongado permite a eliminação do fármaco desses tecidos, reduzindo o acúmulo e, consequentemente, a toxicidade.

Referência: Once-daily versus multiple-daily dosing with aminoglycosides for cystic fibrosis – Cochrane

13. Quais fatores de risco aumentam a chance de toxicidade por aminoglicosídeos?

Idade avançada, insuficiência renal pré-existente, uso concomitante de outros fármacos nefrotóxicos (ex: vancomicina, anfotericina B, contrastes iodados), desidratação, duração do tratamento superior a 7-10 dias e doses elevadas.

Referência: Aminoglycoside Nephrotoxicity – PubMed

14. É necessário monitorar os níveis séricos de aminoglicosídeos? Quando?

Sim, o monitoramento terapêutico é crucial, especialmente em pacientes com função renal instável, obesos, em tratamentos prolongados (> 5-7 dias) ou em combinação com outros nefrotóxicos. O objetivo é garantir picos eficazes e vales seguros (próximos a zero na dose única diária) para minimizar a toxicidade.

Referência: Monitoramento Terapêutico de antimicrobianos – CCIH Cursos

15. Qual a importância da hidratação adequada durante o tratamento?

Manter o paciente bem hidratado é fundamental para garantir um bom fluxo sanguíneo renal e a excreção do medicamento, o que ajuda a diminuir o risco de nefrotoxicidade.

Referência: Prevention of Aminoglycoside-Induced Nephrotoxicity – American Society of Nephrology

Uso Clínico e Estratégico

16. Em que tipos de infecção os aminoglicosídeos são mais indicados atualmente?

São indicados em infecções graves por bacilos Gram-negativos, como pielonefrite complicada, sepse de foco abdominal ou urinário e pneumonias associadas à ventilação mecânica, geralmente em terapia combinada. Também são usados em terapia sinérgica para endocardite por Enterococcus ou Staphylococcus.

Referência: Aminoglicosídeos na era da multirresistência: da toxicidade ao ressurgimento estratégico – CCIH

17. O que significa “terapia combinada” e por que usar aminoglicosídeos assim?

É o uso de dois ou mais antibióticos com mecanismos de ação diferentes. Os aminoglicosídeos são frequentemente combinados com um beta-lactâmico (ex: ceftriaxona, piperacilina-tazobactam). Essa combinação amplia o espectro de ação, pode ter efeito sinérgico (a ação conjunta é maior que a soma das partes) e ajuda a prevenir o desenvolvimento de resistência.

Referência: Combination therapy for Gram-negative bacteria – UpToDate

18. Por quanto tempo um aminoglicosídeo deve ser utilizado?

O tratamento deve ser o mais curto possível para minimizar a toxicidade. Em muitos casos, são usados empiricamente por um período curto (3 a 5 dias) até a identificação do patógeno e o resultado do teste de sensibilidade, quando a terapia pode ser descalonada para um agente menos tóxico.

Referência: Aminoglicosídeos na era da multirresistência: da toxicidade ao ressurgimento estratégico – CCIH

19. Aminoglicosídeos são eficazes contra bactérias anaeróbicas?

Não. O transporte dos aminoglicosídeos para o interior da célula bacteriana depende de um processo ativo que consome oxigênio. Como as bactérias anaeróbias vivem em ambientes sem oxigênio, elas são naturalmente resistentes a essa classe de antibióticos.

Referência: Anaerobic Bacteria – StatPearls

20. Como o pH do meio afeta a atividade dos aminoglicosídeos?

A atividade dos aminoglicosídeos é significativamente reduzida em pH ácido. Por isso, sua eficácia pode ser menor em locais de infecção com pH baixo, como abscessos ou no trato respiratório de pacientes com fibrose cística.

Referência: The trouble with making sense of aminoglycoside antibiotic resistance – PubMed

Papel dos Profissionais de Saúde

21. Qual o papel do gestor hospitalar na reintrodução estratégica dos aminoglicosídeos?

O gestor deve garantir a disponibilidade de aminoglicosídeos (especialmente amicacina), apoiar programas de stewardship de antimicrobianos, e assegurar a infraestrutura para o monitoramento terapêutico de fármacos, o que é essencial para o uso seguro e eficaz.

Referência: Antimicrobial Stewardship: A Guide for Hospital Administrators – The Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA)

22. Como a CCIH deve orientar o uso de aminoglicosídeos no hospital?

A CCIH deve desenvolver protocolos claros para o uso empírico e terapêutico, incluindo indicações, esquemas de dose (priorizando dose única diária), critérios para monitoramento sérico, e diretrizes para terapia combinada, sempre com base no perfil de sensibilidade local (epidemiologia).

Referência: O papel da CCIH no uso racional de antimicrobianos – CCIH.med.br

23. Quais são as principais responsabilidades do médico ao prescrever um aminoglicosídeo?

O médico deve avaliar a indicação correta, calcular a dose com base no peso e na função renal do paciente, prescrever o monitoramento adequado, reavaliar a terapia em 48-72 horas (descalonamento) e estar atento aos sinais de toxicidade.

Referência: Aminoglicosídeos na era da multirresistência: da toxicidade ao ressurgimento estratégico – CCIH

24. Qual o papel do farmacêutico clínico no manejo dos aminoglicosídeos?

O farmacêutico é fundamental no ajuste de dose (farmacocinética clínica), na interpretação dos níveis séricos, na reconciliação medicamentosa para identificar interações de risco (ex: com diuréticos de alça, vancomicina) e na educação da equipe de saúde sobre o uso seguro.

Referência: The Role of the Clinical Pharmacist in an Antimicrobial Stewardship Program – PubMed

25. Quais cuidados de enfermagem são essenciais na administração de aminoglicosídeos?

A equipe de enfermagem deve garantir a correta diluição e tempo de infusão (geralmente 30 a 60 minutos), monitorar o paciente para reações infusionais, observar e relatar sinais precoces de nefrotoxicidade (alterações no débito urinário) ou ototoxicidade (queixas de tontura ou zumbido) e assegurar a hidratação do paciente.

Referência: Aminoglycosides – Nursing Considerations and Administration – Nurseslabs

Aspectos Específicos e Futuro

26. Os aminoglicosídeos são seguros na gestação?

Não. Os aminoglicosídeos (especialmente a estreptomicina) são classificados como categoria D pelo FDA, pois atravessam a placenta e podem causar ototoxicidade fetal, resultando em surdez congênita. Seu uso deve ser evitado na gestação, a menos que os benefícios superem em muito os riscos.

Referência: Use of Aminoglycosides in Pregnancy – MotherToBaby

27. Como a dose de aminoglicosídeos deve ser ajustada em pacientes obesos?

Em pacientes obesos, o cálculo da dose deve ser feito usando um peso corporal ajustado, pois os aminoglicosídeos têm distribuição limitada no tecido adiposo. O uso do peso corporal total pode levar a doses excessivas e aumento do risco de toxicidade.

Referência: Dosing of Aminoglycosides in Obese Patients: A Literature Review – PubMed

28. Existem aminoglicosídeos para uso inalatório? Para que servem?

Sim, a tobramicina inalatória é utilizada principalmente no manejo de infecções pulmonares crônicas por Pseudomonas aeruginosa em pacientes com fibrose cística. Essa via de administração permite altas concentrações no pulmão com baixa absorção sistêmica, minimizando a toxicidade.

Referência: Inhaled tobramycin in cystic fibrosis: a review – Taylor & Francis Online

29. O que é a plazomicina e qual sua vantagem?

A plazomicina é um aminoglicosídeo semissintético de nova geração, desenvolvido especificamente para ser estável contra a maioria das enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (EMAs). Sua principal vantagem é a atividade contra enterobactérias resistentes a carbapenêmicos (CRE) que são resistentes a outros aminoglicosídeos.

Referência: Aminoglicosídeos na era da multirresistência: da toxicidade ao ressurgimento estratégico – CCIH

30. Qual a perspectiva futura para o uso de aminoglicosídeos?

A perspectiva é de um uso mais inteligente e direcionado. Com o avanço da multirresistência, eles continuarão a ser uma ferramenta valiosa, especialmente a amicacina e novos compostos como a plazomicina. A chave para seu futuro sustentável na clínica é o uso racional, guiado por programas de stewardship, monitoramento terapêutico e terapia de curta duração para mitigar seus riscos de toxicidade.

Referência: The Renaissance of Aminoglycosides: From Old-School Antibiotics to Modern-Day Antimicrobials – MDPI

 

Introdução: A Relevância Duradoura dos Aminoglicosídeos na Era das Superbactérias

Em um cenário onde a resistência antimicrobiana desafia os pilares da medicina moderna, surge um paradoxo intrigante: uma classe de antibióticos descoberta na década de 1940, frequentemente associada a preocupações com toxicidade, está vivenciando uma notável renascença (Ref. 1). Os aminoglicosídeos, outrora relegados a um segundo plano com o advento de alternativas mais seguras, ressurgem como uma arma estratégica e, por vezes, indispensável no arsenal contra as infecções hospitalares mais temidas, especialmente aquelas causadas por bacilos Gram-negativos multirresistentes (MDR) (Ref. 2, 3). Este artigo propõe uma análise aprofundada e crítica, equilibrando a potente e rápida atividade bactericida dos aminoglicosídeos com seus riscos inerentes. Exploraremos desde seus fundamentos farmacológicos até as mais recentes evidências para seu uso contra patógenos-problema, como Enterobacterales produtoras de carbapenemase (CRE) e Pseudomonas aeruginosa de difícil tratamento (DTR). Ao desvendar as estratégias modernas de dosagem, monitoramento e aplicação no controle de infecção, este texto visa capacitar o profissional de saúde a manejar essa classe de fármacos com a precisão e a segurança que a era da multirresistência exige.

Fundamentos de uma Classe Potente de Antibióticos: Da Estrutura à Ação Bactericida

A compreensão do poder e dos perigos dos aminoglicosídeos começa em sua estrutura molecular única, que dita tanto sua eficácia quanto seu perfil de toxicidade.

Química e Estrutura

Todos os aminoglicosídeos compartilham um núcleo químico fundamental: um anel de seis membros com substituintes de grupo amino, denominado aminociclitol. O nome “aminoglicosídeo” deriva das ligações glicosídicas que unem este anel a dois ou mais açúcares, que podem ou não conter grupos amino (Ref. 1). Variações sutis nesta arquitetura molecular dão origem a diferentes famílias com espectros de atividade distintos:

• Família da Neomicina (ex: Neomicina, Paromomicina): Derivados de espécies de Streptomyces, com ligações nos carbonos 4 e 5 do anel de 2-desoxiestreptamina (Ref. 1).
• Família da Canamicina (ex: Canamicina, Tobramicina, Amicacina): Também originários de Streptomyces, mas com ligações nos carbonos 4 e 6. A amicacina, por exemplo, é um derivado semissintético da canamicina A, modificada para resistir a certas enzimas inativadoras (Ref. 1).
• Família da Gentamicina (ex: Gentamicina, Plazomicina): Produzidos por espécies de Micromonospora, também com ligações 4 e 6. A plazomicina é um derivado semissintético mais recente, projetado para superar muitos mecanismos de resistência enzimática (Ref. 1, 4).

Do ponto de vista físico-químico, são moléculas altamente polares e hidrossolúveis. Essa característica, resultante de múltiplos grupos amino protonados em pH fisiológico, confere-lhes uma forte carga positiva (policatiônica). Essa polaridade é uma faca de dois gumes: por um lado, contribui para sua interação com alvos bacterianos e toxicidade; por outro, limita drasticamente sua absorção por via oral e sua capacidade de atravessar barreiras lipídicas, como a barreira hematoencefálica, resultando em baixas concentrações no líquido cefalorraquidiano (LCR) (Ref. 1, 5).

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação dos aminoglicosídeos é notavelmente distinto e eficaz. Para exercerem seu efeito, precisam primeiro atravessar a complexa parede celular bacteriana. Em bacilos Gram-negativos, eles cruzam a membrana externa através de porinas e, em seguida, são transportados ativamente através da membrana citoplasmática interna por um processo dependente de energia, que requer um potencial elétrico transmembrana (Ref. 5). É por isso que sua atividade é restrita a bactérias aeróbicas e é inibida em ambientes anaeróbicos ou de baixo pH, como em abscessos (Ref. 5).

Uma vez no citoplasma, o alvo principal é o ribossomo bacteriano. Os aminoglicosídeos ligam-se com alta afinidade a uma região específica do RNA ribossômico (RNAr) 16S na subunidade 30S, conhecida como sítio A (sítio de aceite do RNAt) (Ref. 1, 6). Essa ligação induz uma mudança conformacional que interfere drasticamente no processo de tradução proteica de duas maneiras principais:

1. Inibição da Iniciação: Bloqueia a formação do complexo de iniciação da síntese proteica.
2. Leitura Incorreta do mRNA: Causa erros na leitura do código genético, levando à incorporação de aminoácidos incorretos e à terminação prematura da cadeia polipeptídica (Ref. 1, 5).

A produção de proteínas aberrantes e não funcionais não apenas interrompe processos celulares vitais, mas também pode levar à desestabilização da membrana celular, contribuindo para o efeito final. Diferentemente de muitos outros inibidores da síntese proteica que são bacteriostáticos, os aminoglicosídeos são rapidamente bactericidas (Ref. 5).

Farmacodinâmica (PK/PD)

A forma como os aminoglicosídeos matam as bactérias é governada por uma “tríade farmacodinâmica” única que os diferencia de muitas outras classes de antibióticos, como os beta-lactâmicos (que são tempo-dependentes). Esta tríade é a base para as estratégias de dosagem modernas:

1. Atividade Bactericida Concentração-Dependente: A velocidade e a extensão da morte bacteriana aumentam à medida que a concentração do antibiótico aumenta. O parâmetro farmacodinâmico que melhor prediz a eficácia é a razão entre a concentração máxima (Cmax) e a Concentração Inibitória Mínima (CIM), ou seja, a razão Cmax​/CIM. Um valor de Cmax​/CIM de 8 a 10 é geralmente associado à máxima eficácia clínica (Ref. 7, 8).
2. Efeito Pós-Antibiótico (EPA) Prolongado: Os aminoglicosídeos continuam a suprimir o crescimento bacteriano por várias horas, mesmo depois que suas concentrações séricas caem abaixo da CIM (Ref. 1, 9). Este efeito duradouro é resultado da ligação forte e quase irreversível ao ribossomo.
3. Prevenção de Resistência Adaptativa: A exposição contínua a concentrações subterapêuticas pode induzir uma forma de resistência temporária. Intervalos de dosagem prolongados, que permitem um período “livre de droga”, ajudam a prevenir esse fenômeno e a restaurar a suscetibilidade (Ref. 10).

Essa combinação singular de propriedades farmacodinâmicas justifica a estratégia de “bater forte e recuar”: administrar uma dose alta para atingir um pico elevado (maximizando a morte bacteriana) e, em seguida, permitir um longo intervalo para aproveitar o EPA e minimizar a toxicidade por acúmulo.

O Campo de Batalha Clínico: Espectro de Atividade e Indicações Terapêuticas

A aplicação clínica dos aminoglicosídeos é direcionada por seu espectro de atividade e suas propriedades farmacocinéticas. Embora seu uso tenha se tornado mais seletivo, eles permanecem vitais em cenários específicos de infecção hospitalar.

Espectro de Atividade Primário

O principal alvo dos aminoglicosídeos são os bacilos Gram-negativos aeróbicos (Ref. 1, 5, 11). Seu espectro inclui:

• Enterobacterales: Como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Serratia spp., e Proteus spp., agentes comuns em infecções do trato urinário (ITU), infecções intra-abdominais e pneumonias.
• Bactérias Não Fermentadoras: Notavelmente Pseudomonas aeruginosa, um patógeno oportunista frequente em infecções hospitalares graves, e, em menor grau, Acinetobacter spp. (Ref. 6).
• Outros Gram-negativos: Agentes de doenças específicas como Yersinia pestis (peste) e Francisella tularensis (tularemia) também são suscetíveis (Ref. 1).

É crucial notar a ausência de atividade contra bactérias anaeróbias, Stenotrophomonas maltophilia e Burkholderia cepacia (Ref. 1, 6).

Terapia de Sinergismo para Infecções por Gram-positivos

Embora os aminoglicosídeos isoladamente não sejam confiáveis para tratar infecções por cocos Gram-positivos como Enterococcus spp., Streptococcus spp. e Staphylococcus aureus, eles exibem um poderoso efeito sinérgico quando combinados com antibióticos que atuam na parede celular, como beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas) ou glicopeptídeos (vancomicina) (Ref. 1, 9). O agente de parede celular danifica a barreira bacteriana, facilitando a entrada do aminoglicosídeo e resultando em uma atividade bactericida mais rápida e completa. Esta estratégia é um pilar no tratamento de infecções graves, como:

• Endocardite Infecciosa: Causada por Enterococcus faecalis (quando suscetível), Streptococcus viridans, Streptococcus gallolyticus (bovis) e S. aureus. A gentamicina é o agente mais comumente usado para este fim (Ref. 1).

Indicações Clínicas e Contexto Brasileiro

Com base em seu espectro e farmacodinâmica, as principais indicações clínicas no ambiente hospitalar incluem:

• Terapia Empírica de Infecções Graves: Em pacientes com sepse ou choque séptico de foco desconhecido, especialmente em ambientes com alta prevalência de Gram-negativos resistentes, um curso curto (48-72 horas) de um aminoglicosídeo em combinação com um beta-lactâmico é uma estratégia comum para garantir cobertura de amplo espectro (Ref. 2).
• Infecções do Trato Urinário Complicadas (ITU-c) e Pielonefrite: Devido à sua excelente concentração na urina, os aminoglicosídeos podem ser uma opção eficaz, inclusive como monoterapia em alguns casos (Ref. 1, 5).
• Pneumonia Nosocomial (PAV/PAH): Como parte de uma terapia combinada para cobrir P. aeruginosa e outros Gram-negativos resistentes (Ref. 1).
• Infecções Intra-abdominais Complicadas: Sempre em combinação com um agente que cubra anaeróbios (Ref. 5).

No contexto brasileiro, além dessas indicações, os aminoglicosídeos são frequentemente utilizados na profilaxia e no tratamento de infecções pós-operatórias em cirurgia cardíaca, um cenário de alta complexidade onde infecções por Gram-negativos podem ser devastadoras (Ref. 12, 13).

Tabela 1: Aminoglicosídeos de Relevância Clínica: Dosagem, Espectro e Considerações Chave

Fármaco	Dosagem Usual (Dose Única Diária)*	Espectro Primário e Potência	Comentários Clínicos
Gentamicina	a cada 24 horas	Ampla atividade contra Enterobacterales. Atividade moderada contra P. aeruginosa.	Mais utilizada para sinergismo contra Gram-positivos. Agente de escolha para terapia empírica em muitos hospitais.
Tobramicina	a cada 24 horas	Atividade superior à gentamicina contra P. aeruginosa.	Agente preferencial para infecções documentadas ou suspeitas por P. aeruginosa.
Amicacina	a cada 24 horas	Espectro mais amplo. Mais resistente à inativação por muitas enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (AMEs). Ativa contra micobactérias.	Escolha para infecções por bacilos Gram-negativos com suspeita de resistência à gentamicina/tobramicina, especialmente em surtos hospitalares.
Plazomicina	a cada 24 horas	Atividade potente contra Enterobacterales, incluindo a maioria das cepas produtoras de ESBL e CRE.	Nova geração, projetada para superar a resistência mediada por AMEs. Aprovada para ITU-c.

*As doses podem variar com base na função renal, peso e indicação clínica. O monitoramento terapêutico é essencial.

Otimizando a Terapia: Estratégias de Dosagem Modernas e o Imperativo do Monitoramento Terapêutico de Fármacos (TDM)

O ressurgimento seguro dos aminoglicosídeos depende inteiramente da aplicação de princípios farmacocinéticos e farmacodinâmicos sofisticados. A transição de regimes de dosagem antigos para estratégias modernas, aliada a um monitoramento rigoroso, é o que permite maximizar a eficácia enquanto se gerencia ativamente o risco de toxicidade.

A Revolução da Dose Única Diária (DUD)

A prática de administrar a dose total diária de um aminoglicosídeo em uma única infusão, conhecida como Dose Única Diária (DUD) ou terapia de intervalo estendido, representa uma das mudanças de paradigma mais significativas na antibioticoterapia. Múltiplas meta-análises e diretrizes clínicas confirmam que, para a maioria das indicações (com exceções notáveis como endocardite por Gram-positivos em alguns protocolos, gravidez e neonatos), a DUD é tão eficaz quanto, e potencialmente menos nefrotóxica que, a tradicional dosagem fracionada (a cada 8 ou 12 horas) (Ref. 14, 15).

A justificativa para essa abordagem reside diretamente na tríade farmacodinâmica da classe. A administração de uma dose maior de uma só vez maximiza a concentração de pico (Cmax), otimizando a atividade bactericida concentração-dependente (Cmax​/CIM) (Ref. 8). O longo intervalo de 24 horas que se segue permite um período prolongado com concentrações séricas muito baixas ou indetectáveis. Este período “livre de droga” é crucial, pois aproveita o efeito pós-antibiótico (EPA) para manter a supressão bacteriana e, fundamentalmente, permite que as células dos túbulos renais e do ouvido interno se recuperem da exposição ao fármaco, reduzindo o acúmulo intracelular que leva à toxicidade (Ref. 10).

Monitoramento Terapêutico de Fármacos (TDM): Uma Ferramenta Essencial de Stewardship

Dado o estreito índice terapêutico dos aminoglicosídeos, o Monitoramento Terapêutico de Fármacos (TDM) não é um luxo, mas uma necessidade. As diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) e da Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) recomendam fortemente que os hospitais implementem programas de monitoramento farmacocinético e ajuste de dose para aminoglicosídeos, elevando o TDM à categoria de uma intervenção central de Antimicrobial Stewardship (ASP) (Ref. 16, 17).

A prática do TDM evoluiu significativamente. Historicamente, o foco era no monitoramento dos níveis de vale (concentração mínima, Cmin) como um marcador de segurança para evitar o acúmulo e a toxicidade. Embora um vale indetectável (<1 mg/L) ainda seja um objetivo na DUD, as diretrizes mais recentes, como as do Therapeutic Guidelines: Antibiotic de 2025, recomendam uma abordagem mais sofisticada:

• Monitoramento Baseado na Área Sob a Curva (AUC): O monitoramento da exposição total ao fármaco ao longo de 24 horas, ou AUC24​, é agora considerado o método preferencial, pois se correlaciona melhor tanto com a eficácia quanto com a toxicidade (Ref. 9).
• Alvos Terapêuticos: Para infecções graves por Gram-negativos, um alvo de AUC24​ entre 70 e 100 mg.h/L para gentamicina e tobramicina é recomendado para maximizar a eficácia (Ref. 18)

• Metodologia: A determinação da AUC pode ser feita por meio de software de dosagem de precisão com modelos Bayesianos, que permite o cálculo a partir de um único nível sérico coletado em qualquer ponto após a primeira dose. Alternativamente, métodos manuais requerem a coleta de pelo menos dois níveis pós-dose (por exemplo, 30 minutos após o término da infusão e 6-8 horas após o início da dose) (Ref. 9).

O TDM é crucial para individualizar a terapia, especialmente em populações com farmacocinética alterada, como pacientes críticos, obesos ou com função renal instável. A dosagem deve ser calculada com base no peso corporal ideal ou ajustado, e não no peso total, para evitar superdosagem em pacientes com excesso de peso (Ref. 9, 19, 20). Um programa de stewardship que utiliza aminoglicosídeos sem um TDM robusto e baseado em AUC é, portanto, incompleto, pois perde a principal ferramenta para otimizar o balanço entre eficácia e segurança.

O Contra-Ataque Bacteriano: Desvendando os Mecanismos de Resistência aos Aminoglicosídeos

Apesar de sua potência, os aminoglicosídeos não são imunes à evolução bacteriana. A resistência pode surgir através de diversos mecanismos, sendo a modificação enzimática o mais comum e clinicamente significativo.

Modificação Enzimática: A Principal Linha de Defesa

O mecanismo de resistência mais prevalente em isolados clínicos é a inativação do antibiótico por Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos (AMEs) (Ref. 21, 22, 23). Essas enzimas, frequentemente codificadas em elementos genéticos móveis como plasmídeos e transposons, podem se disseminar rapidamente entre diferentes espécies bacterianas. As AMEs são classificadas em três grandes famílias, com base na reação química que catalisam:

1. N-acetiltransferases (AACs): Transferem um grupo acetil do acetil-CoA para um grupo amino do aminoglicosídeo.
2. O-fosfotransferases (APHs): Transferem um grupo fosfato do ATP para um grupo hidroxila.
3. O-nucleotidiltransferases (ANTs): Transferem um grupo adenil do ATP para um grupo hidroxila.

A modificação da molécula do aminoglicosídeo impede sua ligação eficaz ao alvo ribossômico, tornando o fármaco inativo (Ref. 23). A amicacina e a plazomicina foram projetadas especificamente para serem substratos pobres para muitas dessas enzimas, o que explica seu espectro de atividade mais amplo contra cepas resistentes (Ref. 1, 4).

Alteração do Sítio Alvo Ribossômico

Embora menos comum que a modificação enzimática, a alteração do sítio de ligação no ribossomo pode conferir resistência de alto nível. Isso ocorre principalmente por duas vias:

• Mutações Pontuais no RNAr 16S: Mutações no gene rrs, que codifica o RNAr 16S, podem alterar a conformação do sítio A, diminuindo a afinidade de ligação do aminoglicosídeo. Essas mutações são raras porque muitas delas podem ser letais para a bactéria, ao comprometer a função vital do ribossomo. No entanto, mutações específicas, como a A1408G, são clinicamente relevantes, especialmente em Mycobacterium tuberculosis (Ref. 21).
• Modificação por Metiltransferases: Um mecanismo de crescente importância clínica é a aquisição de genes que codificam metiltransferases do RNAr 16S. Essas enzimas adicionam um grupo metil a nucleotídeos específicos no sítio A, bloqueando estericamente a ligação de praticamente todos os aminoglicosídeos clinicamente úteis, resultando em um fenótipo de resistência de altíssimo nível (Ref. 21).

Redução da Concentração Intracelular

As bactérias também podem se defender impedindo que o aminoglicosídeo atinja seu alvo em concentração suficiente. Isso é alcançado por:

• Diminuição da Permeabilidade: A parede celular bacteriana atua como uma barreira intrínseca. Mutações que alteram a estrutura dos lipopolissacarídeos (LPS) ou das porinas na membrana externa dos Gram-negativos podem reduzir a captação do fármaco (Ref. 21).
• Bombas de Efluxo: A superexpressão de bombas de efluxo, que ativamente expelem o antibiótico do citoplasma bacteriano, é outro mecanismo que contribui para a resistência, embora seu papel seja geralmente considerado secundário em comparação com as AMEs (Ref. 21).

Tabela 2: Principais Mecanismos de Resistência Bacteriana aos Aminoglicosídeos

Mecanismo	Descrição Molecular	Exemplos de Genes/Enzimas	Aminoglicosídeos Afetados	Relevância Clínica
Modificação Enzimática	Inativação do fármaco por adição de grupos químicos.	AACs (ex: aac(6′)−Ib), APHs (ex: aph(3′)−IIIa), ANTs (ex: ant(4′)−Ia)	Varia com a enzima. Gentamicina e tobramicina são frequentemente afetadas. Amicacina e plazomicina são mais estáveis.	Mais comum e disseminado mecanismo em Enterobacterales e Staphylococcus. Frequentemente mediado por plasmídeos.
Alteração do Alvo (Metilação)	Metilação do RNAr 16S no sítio de ligação do fármaco.	Metiltransferases (ex: ArmA, RmtB)	Todos os aminoglicosídeos clinicamente relevantes, incluindo amicacina e plazomicina.	Emergente e de alta preocupação. Confere resistência de alto nível a quase toda a classe. Associado a patógenos MDR.
Alteração do Alvo (Mutação)	Mutação pontual no gene rrs que codifica o RNAr 16S.	Mutação A1408G no rrs	Varia com a mutação.	Raro em geral, mas importante em Mycobacterium tuberculosis.
Efluxo Ativo	Expulsão do antibiótico para fora da célula por bombas de efluxo.	Bombas de efluxo (ex: AcrAB-TolC em E. coli)	Amplo, mas geralmente contribui para resistência de baixo nível.	Contribui para o fenótipo de multirresistência, frequentemente em conjunto com outros mecanismos.

 

A Espada de Dois Gumes: Navegando pelos Riscos de Nefrotoxicidade e Ototoxicidade

A principal barreira para o uso mais amplo dos aminoglicosídeos é seu conhecido perfil de toxicidade, que afeta primariamente os rins e o sistema auditivo/vestibular. A gestão desses riscos é fundamental para a utilização segura da classe.

Nefrotoxicidade

A nefrotoxicidade induzida por aminoglicosídeos é a complicação mais comum, ocorrendo em 10% a 25% dos pacientes em tratamento (Ref. 9). A fisiopatologia é bem caracterizada:

• Mecanismo: Após a filtração glomerular, os aminoglicosídeos catiônicos são captados por endocitose nas células do túbulo contornado proximal. Dentro das células, eles se acumulam nos lisossomos, onde inibem a atividade de fosfolipases e causam um distúrbio de armazenamento lisossômico conhecido como fosfolipidose, levando à formação de “corpos mieloides” (Ref. 12, 24). Eventualmente, esse acúmulo leva à ruptura lisossômica, liberação de enzimas proteolíticas, disfunção mitocondrial e, finalmente, necrose tubular aguda (Ref. 24).
• Apresentação Clínica: A lesão renal aguda (LRA) tipicamente se manifesta como uma insuficiência renal não-oligúrica (com débito urinário preservado) que se desenvolve gradualmente após 5 a 7 dias de terapia. É importante notar que, na maioria dos casos, a nefrotoxicidade é reversível com a suspensão do fármaco (Ref. 9, 24).
• Fatores de Risco: Diversos fatores aumentam o risco de nefrotoxicidade, incluindo terapia prolongada (>7 dias), doses cumulativas elevadas, doença renal pré-existente, idade avançada, depleção de volume e o uso concomitante de outros agentes nefrotóxicos como vancomicina, anfotericina B, furosemida e contrastes iodados (Ref. 1, 9, 12).

Ototoxicidade

A ototoxicidade, embora menos comum que a nefrotoxicidade, é uma complicação mais temida por ser frequentemente irreversível (Ref. 9, 25). Ela pode se manifestar como toxicidade coclear (perda auditiva) ou vestibular (vertigem, desequilíbrio).

• Mecanismo: Os aminoglicosídeos se acumulam na perilinfa e endolinfa do ouvido interno, onde são seletivamente captados pelas células ciliadas, que são os mecanorreceptores sensoriais para audição e equilíbrio. O principal mecanismo de dano celular é a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), que induzem estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e ativam vias de apoptose (morte celular programada) (Ref. 25, 26).
• Suscetibilidade Genética: Uma pequena, mas significativa, parcela da população possui mutações no DNA mitocondrial, como a mutação A1555G no gene do RNAr 12S, que tornam seus ribossomos mitocondriais mais “semelhantes” aos bacterianos. Nesses indivíduos, os aminoglicosídeos podem se ligar e inibir a síntese proteica mitocondrial, levando a uma profunda e rápida perda auditiva, mesmo com doses baixas ou cursos curtos. Essa suscetibilidade é de herança materna (Ref. 26).
• Apresentação Clínica: A perda auditiva geralmente começa nas altas frequências e pode ser assintomática inicialmente. A toxicidade vestibular pode se manifestar como náuseas, vômitos, vertigem e ataxia. Os sintomas podem surgir durante a terapia ou semanas após sua conclusão (Ref. 9).

Tabela 3: Fatores de Risco e Estratégias de Mitigação para a Toxicidade Induzida por Aminoglicosídeos

Tipo de Toxicidade	Fatores de Risco	Estratégias de Prevenção e Monitoramento
Nefrotoxicidade	Relacionados ao Paciente: Idade avançada, doença renal pré-existente, depleção de volume, sepse, doença hepática. Relacionados à Terapia: Duração > 7 dias, doses cumulativas altas, terapia com doses múltiplas diárias, uso concomitante de outros nefrotóxicos (vancomicina, anfotericina B, etc.).	– Utilizar Dose Única Diária (DUD) como padrão. – Garantir hidratação adequada. – Limitar a duração da terapia ao mínimo necessário (idealmente ≤ 5-7 dias). – Evitar, se possível, o uso concomitante de outros agentes nefrotóxicos. – Realizar Monitoramento Terapêutico de Fármacos (TDM). – Monitorar a função renal (creatinina sérica, diurese) no início e periodicamente durante o tratamento.
Ototoxicidade	Relacionados ao Paciente: Suscetibilidade genética (mutações no DNA mitocondrial), doença renal (aumenta a exposição ao fármaco), exposição prévia a aminoglicosídeos. Relacionados à Terapia: Duração prolongada do tratamento, doses cumulativas altas, uso concomitante de outros ototóxicos (ex: furosemida).	– Rastrear histórico familiar de surdez após uso de antibióticos. – Limitar a duração da terapia. – Realizar TDM para evitar exposição excessiva. – Monitoramento audiométrico basal e periódico em pacientes com terapia prolongada ou de alto risco. – Aconselhar os pacientes a relatar imediatamente sintomas como zumbido, perda de audição ou tontura.

 

O renascimento de uma Classe Antiga: Aminoglicosídeos Contra Patógenos Multirresistentes (MDR)

O ressurgimento do interesse nos aminoglicosídeos é uma consequência direta da crise de resistência aos carbapenêmicos e beta-lactâmicos de amplo espectro (Ref. 2, 4). Em muitos hospitais, os aminoglicosídeos, especialmente a amicacina e a plazomicina, representam uma das poucas opções terapêuticas remanescentes para infecções graves por bacilos Gram-negativos MDR.

Evidências Clínicas Contra Patógenos-Problema

• Enterobacterales Produtoras de ESBL e CRE: A amicacina mantém atividade contra uma proporção significativa de isolados produtores de Beta-Lactamase de Espectro Estendido (ESBL) e, em menor grau, contra Enterobacterales Resistentes a Carbapenêmicos (CRE) (Ref. 4). No entanto, o agente mais promissor neste cenário é a plazomicina. Este novo aminoglicosídeo semissintético foi projetado para evadir a inativação pela maioria das AMEs e demonstrou excelente atividade in vitro e clínica contra CRE (Ref. 4, 28).
• Pseudomonas aeruginosa MDR: A tobramicina historicamente exibe a maior potência intrínseca contra P. aeruginosa (Ref. 4). Em cenários de resistência, os aminoglicosídeos, frequentemente em terapia combinada, continuam a ser uma opção valiosa (Ref. 2).
• Acinetobacter baumannii Resistente a Carbapenêmicos (CRAB): O papel dos aminoglicosídeos contra CRAB é mais limitado devido à alta prevalência de mecanismos de resistência. No entanto, em casos selecionados onde a suscetibilidade é demonstrada, eles podem ser considerados como parte de um regime de combinação (Ref. 4, 29).

Plazomicina: Uma Nova Esperança na Linha de Frente

A plazomicina merece destaque especial como a mais recente adição ao arsenal de aminoglicosídeos. Ensaios clínicos e meta-análises subsequentes estabeleceram sua eficácia e segurança:

• Não Inferioridade: Em ensaios clínicos a plazomicina demonstrou ser não inferior ao meropenem para o tratamento de ITU complicada (incluindo pielonefrite) e não inferior à colistina (em combinação) para infecções graves por CRE (incluindo bacteremia e pneumonia hospitalar) (Ref. 30, 31).
• Menor Recorrência Microbiológica: Uma meta-análise de três estudos revelou um achado particularmente interessante: embora a taxa de cura clínica fosse semelhante à dos comparadores, a plazomicina foi associada a uma taxa significativamente menor de recorrência microbiológica em pacientes com ITU complicada (Ref. 31). Isso sugere uma erradicação mais profunda e duradoura do patógeno.

Terapia de Combinação: Um Benefício Além do Sinergismo

A justificativa clássica para a terapia combinada com aminoglicosídeos é o sinergismo para erradicar a infecção atual. No entanto, um estudo retrospectivo de coorte com mais de 10.000 pacientes com sepse ou choque séptico trouxe uma nova perspectiva revolucionária. A análise, após pareamento por escore de propensão, demonstrou que a adição de um aminoglicosídeo a um beta-lactâmico no tratamento inicial foi associada a uma redução significativa na incidência cumulativa de infecções subsequentes por bacilos Gram-negativos MDR nos 60 dias seguintes (Ref. 3).

Este achado sugere um efeito que vai além da morte bacteriana imediata. A hipótese é que o “golpe” de alta concentração do aminoglicosídeo pode ter um efeito ecológico no microbioma do paciente, suprimindo subpopulações resistentes que, de outra forma, poderiam ser selecionadas pela monoterapia com beta-lactâmicos e emergir como causa de infecções futuras. Isso fornece uma justificativa estratégica poderosa para o uso de cursos curtos de aminoglicosídeos (48-72 horas) no início de infecções graves, não apenas para garantir a cobertura empírica, mas como uma forma de “profilaxia de resistência” a longo prazo.

Aminoglicosídeos no Controle de Infecção Hospitalar: Além da Terapia Sistêmica

O papel dos aminoglicosídeos no ambiente hospitalar transcende o tratamento de infecções sistêmicas, estendendo-se a estratégias preventivas e de gestão de surtos.

Terapia de Selo Antimicrobiano (Antimicrobial Lock Therapy – ALT)

A Terapia de Selo Antimicrobiano (ALT) é uma intervenção para prevenir infecções de corrente sanguínea associadas a cateter (CLABSI), uma das mais custosas e letais infecções associadas aos cuidados de saúde. A técnica consiste em instilar uma solução de alta concentração de um antimicrobiano no lúmen do cateter venoso central durante os períodos em que ele não está em uso, com o objetivo de erradicar patógenos e prevenir a formação de biofilme (Ref. 32).

• Evidência de Eficácia: Uma robusta meta-análise de 23 ensaios clínicos randomizados demonstrou que o uso de ALT (incluindo soluções com gentamicina, entre outros agentes) levou a uma redução de 69% na taxa de CLABSI em comparação com o selo padrão de heparina (Ref. 33). O efeito foi aditivo às medidas de prevenção tradicionais.
• Aplicação Clínica: Um estudo de coorte prospectivo demonstrou que a implementação generalizada e prolongada da terapia de selo com gentamicina em pacientes em hemodiálise reduziu drasticamente as taxas de CLABSI de 1,28 para 0,2 casos por 1.000 dias-cateter. A redução foi particularmente notável para infecções por P. aeruginosa, que foram completamente eliminadas durante o período de intervenção (Ref. 34). Esses dados fornecem forte suporte para o uso de ALT em populações de alto risco como uma medida eficaz de controle de infecção.

Gestão de Surtos Hospitalares

A resistência aos aminoglicosídeos, especialmente à gentamicina, serve frequentemente como um marcador epidemiológico para rastrear e controlar surtos de patógenos hospitalares. Estudos de surtos por Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae e Staphylococcus aureus resistentes à gentamicina em unidades de terapia intensiva, especialmente neonatais, ilustram a dinâmica da transmissão (muitas vezes por meio das mãos dos profissionais de saúde) e a dificuldade de erradicação (Ref. 35, 36, 37). A análise do perfil de resistência a aminoglicosídeos de isolados clínicos é uma ferramenta crucial para a vigilância epidemiológica, permitindo a identificação rápida de cepas epidêmicas e a implementação de medidas de controle direcionadas, como coortes de pacientes e intensificação da higiene das mãos (Ref. 38, 39).

Síntese, Recomendações e Diretrizes Futuras: Uma Perspectiva de Especialista

A jornada através da farmacologia e da aplicação clínica dos aminoglicosídeos revela uma classe de antibióticos cuja relevância foi paradoxalmente amplificada pela crise da resistência. Longe de serem relíquias do passado, eles são ferramentas de precisão que, quando manejadas com conhecimento e cuidado, oferecem soluções para alguns dos desafios mais prementes da infectologia hospitalar moderna.

Síntese dos Principais Achados

O papel dos aminoglicosídeos foi redefinido: de agentes de amplo espectro para uso geral, eles se tornaram recursos estratégicos para cenários de alta complexidade e resistência. A base para seu uso seguro e eficaz reside na aplicação rigorosa de princípios farmacodinâmicos, notadamente a Dose Única Diária (DUD), que maximiza a eficácia bactericida enquanto mitiga a toxicidade. O Monitoramento Terapêutico de Fármacos (TDM) baseado na AUC emergiu como o padrão-ouro, transformando-se de uma prática de farmácia em uma intervenção de stewardship indispensável. Além disso, evidências recentes sugerem um benefício ecológico, onde cursos curtos de aminoglicosídeos podem modular o risco futuro de infecções por patógenos MDR, adicionando uma nova dimensão estratégica ao seu uso.

Recomendações para a Prática Clínica e Programas de Stewardship

Com base na evidência analisada, as seguintes recomendações podem guiar a otimização do uso de aminoglicosídeos em ambientes hospitalares:

1. Adotar a Dose Única Diária (DUD) como Padrão: Para o tratamento de infecções por bacilos Gram-negativos em pacientes adultos com função renal adequada, a DUD deve ser o regime de escolha, dadas as evidências de eficácia equivalente e potencial de menor toxicidade.
2. Implementar o TDM Baseado em AUC como Pilar do Stewardship: Programas de stewardship de antimicrobianos devem priorizar a implementação de protocolos de TDM baseados na AUC para aminoglicosídeos. Isso requer colaboração multidisciplinar entre médicos, farmacêuticos clínicos e o laboratório, mas é a intervenção mais crítica para individualizar a terapia e garantir segurança.
3. Desenvolver Protocolos para Terapia Empírica em Sepse Grave: Instituições devem desenvolver protocolos claros para o uso de cursos curtos (48-72 horas) de aminoglicosídeos como parte da terapia empírica combinada para pacientes com sepse grave ou choque séptico, especialmente em unidades com alta prevalência de Gram-negativos MDR.
4. Considerar a Terapia de Selo Antimicrobiano (ALT): Em populações de alto risco para CLABSI, como pacientes em hemodiálise de longa permanência ou oncologia, a implementação de ALT com gentamicina deve ser fortemente considerada como uma medida de prevenção baseada em evidências.
5. Uso Racional de Novos Agentes: Antibióticos como a plazomicina devem ser reservados para o tratamento de infecções documentadas por patógenos altamente resistentes, como CRE, para preservar sua eficácia a longo prazo.

Reflexão Final

A história dos aminoglicosídeos é uma lição poderosa sobre a evolução da prática médica. Ela nos ensina que o valor de uma ferramenta não reside apenas em sua potência intrínseca, mas na sabedoria com que é aplicada. Ao integrar um profundo conhecimento da farmacologia com uma vigilância clínica rigorosa, podemos transformar uma classe de fármacos antiga e temida em um instrumento de precisão, vital na contínua batalha contra a resistência antimicrobiana e na proteção de nossos pacientes mais vulneráveis.

Os aminoglicosídeos deixaram de ser lembrados apenas como agentes tóxicos do passado para ocupar novamente espaço central no combate a infecções por bacilos Gram-negativos multirresistentes. Seu valor hoje está na precisão: usar altas doses em curto período, monitorar de forma inteligente e integrá-los a protocolos de stewardship. Quando aplicados com base em ciência e vigilância clínica rigorosa, tornam-se não só uma arma contra a infecção atual, mas também uma estratégia para prevenir o surgimento de novos surtos por MDR. Transformar o “risco” em “aliado” é o desafio e a oportunidade que essa classe nos oferece.

Referências

1. LEGGETT, James E. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 9th ed. Elsevier, 2020. cap. 25.
   • Resumo: Este capítulo de livro-texto oferece uma revisão abrangente e fundamental da classe dos aminoglicosídeos. Cobre em detalhes a química, estrutura, farmacologia, mecanismo de ação, espectro de atividade, toxicidade (nefrotoxicidade e ototoxicidade) e indicações clínicas. Serve como uma fonte de referência primária para as propriedades básicas da classe de fármacos.
2. KRAUSE, Kevin M. et al. Aminoglycosides: An Overview. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, v. 6, n. 6, p. a027029, jun. 2016. DOI: 1101/cshperspect.a027029.
   • Resumo: Esta revisão fornece uma visão geral concisa e atualizada dos aminoglicosídeos. O artigo discute o espectro de atividade, mecanismo de ação e o ressurgimento do interesse na classe devido ao aumento de bactérias multirresistentes. Aborda também as estratégias de dosagem otimizadas e o desenvolvimento de novos agentes, como a plazomicina, contextualizando o papel dos aminoglicosídeos na medicina moderna.
3. DEISS, Rosemarie G. et al. Addition of aminoglycosides reduces recurrence of infections with multidrug-resistant Gram-negative bacilli in patients with sepsis and septic shock. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 78, n. 9, p. 2225-2232, set. 2023. DOI: 1093/jac/dkad214.
   • Resumo: Este estudo de coorte retrospectivo investigou se a adição de aminoglicosídeos à terapia com beta-lactâmicos para sepse/choque séptico afetava a incidência subsequente de infecções por bacilos Gram-negativos multirresistentes (MDR-GNB). Utilizando pareamento por escore de propensão em uma coorte de mais de 10.000 pacientes, os autores concluíram que a terapia combinada com aminoglicosídeos foi associada a uma menor incidência cumulativa de infecções por MDR-GNB nos 60 dias seguintes, sugerindo um efeito protetor contra a recorrência.
4. TOMASO, Antoine et al. Aminoglycosides for the Treatment of Severe Infections Due to Resistant Gram-Negative Pathogens. Antibiotics, v. 12, n. 5, p. 921, maio 2023. DOI: 3390/antibiotics12050921.
   • Resumo: Esta revisão narrativa discute o uso de aminoglicosídeos no tratamento de infecções graves por patógenos Gram-negativos resistentes, incluindo ESBL, CRE, aeruginosa MDR e A. baumannii CRAB. O artigo detalha o espectro de atividade, mecanismos de resistência e otimização da dosagem. Um foco especial é dado à plazomicina, um aminoglicosídeo de nova geração projetado para superar a resistência enzimática, destacando seu potencial contra CRE.
5. Aminoglicosídeos: tudo o que você precisa saber! Disponível em: https://www.medway.com.br/conteudos/aminoglicosideos-tudo-o-que-voce-precisa-saber/.
   • Resumo: Este artigo de um portal educacional brasileiro oferece uma visão geral didática sobre os aminoglicosídeos para estudantes e médicos. Cobre as características gerais, o mecanismo de ação bactericida, as implicações farmacocinéticas (como a baixa absorção oral), o uso clínico (principalmente hospitalar), e os principais efeitos adversos (nefrotoxicidade e ototoxicidade) de forma clara e acessível.
6. KOTRA, Lakshmi P.; HADDAD, Jihad; MOBASHERY, Shahriar. Aminoglycosides: Perspectives on Mechanisms of Action and Resistance and Strategies to Counter Resistance. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 44, n. 12, p. 3249-3256, dez. 2000. DOI: 1128/AAC.44.12.3249-3256.2000.
   • Resumo: Esta revisão detalha os mecanismos moleculares de ação e resistência aos aminoglicosídeos. O artigo explica como os aminoglicosídeos se ligam ao RNA ribossômico bacteriano para inibir a síntese de proteínas e discute os principais mecanismos de resistência, incluindo modificação enzimática, alteração do alvo ribossômico e efluxo. Também explora estratégias para o desenvolvimento de novos aminoglicosídeos capazes de superar a resistência.
7. PAI, M. P.; NAFAI, E.; BEGO, M. Aminoglycoside Dosing and Pharmacokinetics/Pharmacodynamics. Infectious Disease Clinics of North America, v. 25, n. 3, p. 671-684, set. 2011. DOI: 1016/j.idc.2011.05.003.
   • Resumo: Este artigo de revisão foca nos princípios farmacocinéticos e farmacodinâmicos (PK/PD) que governam a terapia com aminoglicosídeos. Discute a importância da atividade bactericida concentração-dependente e do efeito pós-antibiótico, fornecendo a base racional para a dosagem em dose única diária. O artigo também aborda a variabilidade farmacocinética em diferentes populações de pacientes e a importância do monitoramento terapêutico para otimizar os resultados.
8. MOORE, R. D.; LIETMAN, P. S.; SMITH, C. R. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. The Journal of Infectious Diseases, v. 155, n. 1, p. 93-99, jan. 1987. DOI: 1093/infdis/155.1.93.
   • Resumo: Este estudo clássico foi um dos primeiros a estabelecer a importância do parâmetro farmacodinâmico Cmax​/CIM para a eficácia clínica dos aminoglicosídeos. Analisando pacientes com bacteremia por Gram-negativos, os autores demonstraram que uma razão Cmax​/CIM de pelo menos 8-10 estava associada a uma maior probabilidade de resposta clínica favorável, fornecendo uma base sólida para as estratégias de dosagem que visam atingir altos picos de concentração.
9. PAULL, A. et al. New guidance for parenteral aminoglycoside use. Australian Prescriber, v. 48, n. 4, p. 129-135, ago. 2025. DOI: 18773/austprescr.2025.040.
   • Resumo: Este artigo de diretriz, baseado na atualização de 2025 do Therapeutic Guidelines: Antibiotic, fornece novas recomendações sobre o uso de aminoglicosídeos. As principais mudanças incluem a recomendação de dosagem baseada no peso corporal magro em adultos e a preferência pelo monitoramento da área sob a curva (AUC) em vez do monitoramento de vale para terapia além de 48 horas. O artigo discute indicações, vantagens, desvantagens (incluindo toxicidades) e estratégias de monitoramento.
10. CRAIG, W. A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clinical Infectious Diseases, v. 26, n. 1, p. 1-12, jan. 1998. DOI: 1086/516284.
    • Resumo: Este artigo de revisão seminal do Dr. William Craig estabelece os fundamentos dos parâmetros PK/PD para diferentes classes de antibióticos. Explica por que os aminoglicosídeos são fármacos concentração-dependentes com um EPA prolongado, em contraste com os beta-lactâmicos, que são tempo-dependentes. O artigo fornece a base teórica e experimental para a otimização dos regimes de dosagem, incluindo a dose única diária para aminoglicosídeos.
11. MSD MANUALS. Aminoglicosídeos. Disponível em:(https://www.msdmanuals.com/pt/casa/infec%C3%A7%C3%B5es/antibi%C3%B3ticos/aminoglicos%C3%ADdeos).
    • Resumo: Esta página do Manual MSD para o público leigo oferece uma explicação simples e direta sobre a classe dos aminoglicosídeos. Lista os principais fármacos, seus usos comuns (infecções por Gram-negativos), e destaca os principais efeitos colaterais de dano aos ouvidos (ototoxicidade) e rins (nefrotoxicidade), explicando por que o monitoramento médico é crucial.
12. OLIVEIRA, João Fernando P.; CIPULLO, José Paulo; BURDMANN, Emmanuel A. Nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos. Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular, v. 21, n. 4, p. 444-452, dez. 2006. DOI:(https://doi.org/10.1590/S0102-76382006000400015).
    • Resumo: Esta revisão da literatura, publicada em um periódico brasileiro, foca especificamente na nefrotoxicidade induzida por aminoglicosídeos. O artigo descreve a incidência, os mecanismos fisiopatológicos do dano tubular renal, os fatores de risco associados e as medidas preventivas. Destaca o uso comum desses antibióticos em cirurgia cardíaca e a importância do manejo cuidadoso para evitar a lesão renal aguda, que está associada a maior mortalidade e custos.
13. DHARA, Amal Kumar; NAYAK, Amit Kumar; CHATTOPADHYAY, Debprasad (Ed.). Antibiotics – Therapeutic Spectrum and Limitations. Academic Press, 2023. cap. 6, Aminoglycoside antibiotics.
    • Resumo: Este capítulo de livro fornece uma visão geral sobre os antibióticos aminoglicosídeos. A estrutura do capítulo indica que ele aborda o mecanismo de ação (alvo de RNA), desenvolvimento de resistência, toxicidade, farmacocinética/farmacodinâmica e o desenvolvimento de agentes de segunda geração, oferecendo uma cobertura ampla do tema.
14. BARZA, M.; IOANNIDIS, J. P.; CAPPELLEri, J. C.; LAU, J. Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis. BMJ, v. 312, n. 7027, p. 338-345, fev. 1996. DOI: 1136/bmj.312.7027.338.
    • Resumo: Esta é uma das primeiras e mais influentes meta-análises que compararam a dosagem de aminoglicosídeos em dose única diária versus doses múltiplas diárias. Analisando dados de ensaios clínicos randomizados, os autores concluíram que a dose única diária era pelo menos tão eficaz quanto a dosagem múltipla e estava associada a uma tendência de menor nefrotoxicidade, fornecendo forte evidência para a mudança na prática clínica.
15. HATALA, R.; Detsky, A. S.; TULLETT, J. Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Annals of Internal Medicine, v. 124, n. 8, p. 717-725, abr. 1996. DOI: 7326/0003-4819-124-8-199604150-00004.
    • Resumo: Outra meta-análise fundamental que avaliou a dosagem em dose única diária de aminoglicosídeos em adultos imunocompetentes. Os resultados corroboraram que a eficácia clínica não era inferior à dosagem múltipla e que o risco de nefrotoxicidade não era maior, e possivelmente menor, com o regime de dose única diária. Este estudo ajudou a solidificar a DUD como o padrão de tratamento.
16. DELLINGER, R. Phillip et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. Critical Care Medicine, v. 41, n. 2, p. 580-637, fev. 2013. DOI: 1097/CCM.0b013e31827e83af.
    • Resumo: Embora mais antigas, estas diretrizes da Campanha Sobrevivendo à Sepse foram influentes na definição do manejo da sepse. Elas discutiram o papel da terapia antimicrobiana, incluindo o uso de terapia combinada (como um beta-lactâmico com um aminoglicosídeo) no tratamento empírico do choque séptico, especialmente para cobrir patógenos resistentes como aeruginosa.
17. BADDour, Larry M. et al. Implementing an Antibiotic Stewardship Program: Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America. Clinical Infectious Diseases, v. 62, n. 10, p. e51-e77, maio 2016. DOI: 1093/cid/ciw118.
    • Resumo: Estas diretrizes da IDSA e SHEA fornecem um roteiro para a implementação de programas de stewardship de antimicrobianos em hospitais. Uma recomendação forte e de moderada qualidade de evidência é que os hospitais implementem programas de monitoramento farmacocinético e ajuste de dose para aminoglicosídeos, destacando o TDM como uma intervenção central de stewardship.
18. MEDICINES INFORMATION. Therapeutic drug monitoring of aminoglycosides. Disponível em: https://www.medicinesinformation.co.nz/bulletins/therapeutic-drug-monitoring-of-aminoglycosides/.
    • Resumo: Este boletim informativo para profissionais de saúde resume as melhores práticas para o monitoramento terapêutico de aminoglicosídeos. Ele define os alvos terapêuticos para dosagem em dose única diária, incluindo alvos de AUC (70-100 mg/L.h para gentamicina/tobramicina), Cmax e Cmin, e explica a lógica por trás desses alvos para otimizar a eficácia e minimizar a toxicidade.
19. UC DAVIS HEALTH. Aminoglycoside Dosing and Monitoring Guidelines. Disponível em: https://health.ucdavis.edu/media-resources/antibiotic-stewardship/documents/pdfs/guidelines/aminoglycoside_dosing.pdf.
    • Resumo: Este é um exemplo de uma diretriz institucional para dosagem e monitoramento de aminoglicosídeos. Fornece protocolos práticos, incluindo fórmulas para cálculo de dose com base no peso (ideal, ajustado), regimes de dosagem de intervalo estendido baseados no clearance de creatinina e nomogramas para interpretação de níveis séricos, servindo como um guia prático para a aplicação clínica.
20. NORTHWESTERN MEDICINE. Aminoglycoside (Extended Interval) Dosing Guidance. Disponível em: https://adsp.nm.org/uploads/1/4/3/0/143064172/aminoglycoside_dosing_guidance.pdf.
    • Resumo: Similar ao guia da UC Davis, este documento da Northwestern Medicine detalha um protocolo institucional para dosagem de aminoglicosídeos em intervalo estendido. Inclui critérios de inclusão/exclusão, recomendações de dose (ex: 7 mg/kg de tobramicina), e um nomograma para ajuste de intervalo com base em um único nível sérico, exemplificando a implementação prática do TDM simplificado.
21. GARNEAU-TSODIKOVA, Sylvie; LABBY, Kristin J. Mechanisms of Resistance to Aminoglycoside Antibiotics: Overview and Perspectives. MedChemComm, v. 7, n. 1, p. 11-27, jan. 2016. DOI:(https://doi.org/10.1039/C5MD00344J).
    • Resumo: Esta revisão detalhada foca nos diversos mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos. O artigo descreve em profundidade a inativação por enzimas modificadoras, as mutações e modificações do alvo ribossômico (incluindo metiltransferases), e o papel da impermeabilidade da parede celular e das bombas de efluxo, fornecendo uma base molecular para a compreensão da falha terapêutica.
22. DAVIES, J.; WRIGHT, G. D. Bacterial resistance to aminoglycoside antibiotics. Trends in Microbiology, v. 5, n. 6, p. 234-240, jun. 1997. DOI:(https://doi.org/10.1016/S0966-842X(97)01031-4).
    • Resumo: Um artigo de revisão clássico que descreve os mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos, com um foco particular na diversidade e disseminação das enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (AMEs) codificadas por plasmídeos. O texto explica como essas enzimas são a principal causa de resistência clínica e discute a evolução da resistência em resposta ao uso de antibióticos.
23. RAMIREZ, María S.; TOLMASKY, Marcelo E. Aminoglycoside modifying enzymes. Drug Resistance Updates, v. 13, n. 6, p. 151-171, dez. 2010. DOI: 1016/j.drup.2010.08.003.
    • Resumo: Esta revisão abrangente foca exclusivamente nas enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (AMEs). O artigo classifica e descreve detalhadamente as famílias de AMEs (AACs, APHs, ANTs), seus substratos, a genética por trás de sua disseminação e sua relevância clínica, fornecendo uma compreensão profunda do mecanismo de resistência mais comum a esta classe de antibióticos.
24. MPHAHLELE, M.; HORN, S.; NGWENYA, S. Aminoglycoside-Induced Nephrotoxicity: A Review of Pathophysiological Mechanisms and Treatment Options. International Journal of Molecular Sciences, v. 24, n. 3, p. 2567, jan. 2023. DOI: 3390/ijms24032567.
    • Resumo: Esta revisão recente foca na fisiopatologia da nefrotoxicidade induzida por aminoglicosídeos. O artigo detalha o processo de captação do fármaco pelas células do túbulo proximal, o acúmulo lisossômico, a indução de estresse oxidativo e apoptose, levando à necrose tubular aguda. Também explora potenciais estratégias de tratamento e prevenção para mitigar o dano renal.
25. LANG, H. et al. Mechanisms of aminoglycoside-induced ototoxicity and otoprotection. Frontiers in Cellular Neuroscience, v. 15, p. 692762, jul. 2021. DOI: 3389/fncel.2021.692762.
    • Resumo: Esta revisão detalha os mecanismos moleculares da ototoxicidade induzida por aminoglicosídeos. O artigo discute o papel central da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), a disfunção mitocondrial, a ativação de vias de apoptose nas células ciliadas e a importância da suscetibilidade genética ligada a mutações no DNA mitocondrial. Também aborda estratégias de otoproteção.
26. KROS, C. J.; STEyger, P. S. Aminoglycoside- and Cisplatin-Induced Ototoxicity: From Basic Science to Clinical Application. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, v. 9, n. 10, p. a033548, out. 2019. DOI: 1101/cshperspect.a033548.
    • Resumo: Este artigo de revisão compara os mecanismos de ototoxicidade dos aminoglicosídeos e da cisplatina. Para os aminoglicosídeos, enfatiza a captação seletiva pelas células ciliadas, a geração de radicais livres e a via apoptótica. Discute também a base genética da suscetibilidade e as implicações para a prática clínica, como a necessidade de triagem genética em populações de risco.
27. REVUELTA, Julia; BASTIDA, Agatha. Aminoglycoside antibiotics. In: DHARA, A. K.; NAYAK, A. K.; CHATTOPADHYAY, D. (Ed.). Antibiotics – Therapeutic Spectrum and Limitations. Academic Press, 2023. cap. 6.
    • Resumo: Este capítulo de livro, parte da mesma obra da referência (13), foca especificamente nos aminoglicosídeos. A estrutura do capítulo sugere uma análise detalhada do mecanismo de ação, resistência, toxicidade, PK/PD e o desenvolvimento de novos agentes, servindo como uma fonte de informação consolidada e estruturada sobre a classe.
28. DENERVAUD-TENDON, V. et al. Plazomicin: a new aminoglycoside for the treatment of resistant gram-negative bacterial infections. Clinical Microbiology and Infection, v. 25, n. 10, p. 1208-1214, out. 2019. DOI: 1016/j.cmi.2019.03.012.
    • Resumo: Esta revisão foca na plazomicina, um aminoglicosídeo de nova geração. O artigo descreve sua estrutura, mecanismo de ação, espectro de atividade (especialmente contra Enterobacterales produtoras de ESBL e CRE) e resume os dados dos principais ensaios clínicos (EPIC e CARE). Discute o perfil de eficácia e segurança da plazomicina, posicionando-a como uma opção importante para infecções por bactérias multirresistentes.
29. BASSETTI, Matteo et al. Combination therapy for carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia. Expert Review of Anti-infective Therapy, v. 13, n. 10, p. 1223-1233, out. 2015. DOI: 1586/14787210.2015.1077726.
    • Resumo: Esta revisão discute as estratégias de terapia combinada para o tratamento de infecções por Acinetobacter baumannii resistente a carbapenêmicos (CRAB), um patógeno de difícil tratamento. O artigo avalia a evidência para várias combinações, incluindo regimes baseados em polimixinas, tigeciclina e, em alguns casos, aminoglicosídeos, destacando a falta de um regime ideal e a necessidade de abordagens individualizadas baseadas em testes de suscetibilidade.
30. MCKinnell, James A. et al. Plazomicin for Infections Caused by Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae. The New England Journal of Medicine, v. 380, n. 8, p. 791-793, fev. 2019. DOI: 1056/NEJMc1812035.
    • Resumo: Esta correspondência ao NEJM resume os resultados do estudo CARE, um ensaio clínico que comparou plazomicina com colistina (ambos em terapia combinada) para infecções graves por CRE. Os resultados mostraram uma menor mortalidade e menos eventos adversos relacionados ao rim no grupo da plazomicina, fornecendo evidências cruciais para a eficácia e segurança superiores da plazomicina em comparação com a colistina para estas infecções difíceis de tratar.
31. SHEN, Z. et al. Efficacy and Safety of Plazomicin in the Treatment of Acute Infections Caused by Enterobacterales: A Systematic Review and Meta-Analysis. Open Forum Infectious Diseases, v. 9, n. 9, p. ofac429, set. 2022. DOI: 1093/ofid/ofac429.
    • Resumo: Esta meta-análise avaliou a eficácia e segurança da plazomicina em três ensaios clínicos randomizados para o tratamento de infecções por Enterobacterales (ITUc, bacteremia, pneumonia). A análise concluiu que a plazomicina é tão eficaz e segura quanto os comparadores (meropenem, levofloxacina, colistina), mas com uma taxa significativamente menor de recorrência microbiológica em ITUc, sugerindo uma erradicação mais eficaz do patógeno.
32. AL-AZZAM, S. et al. Antimicrobial lock solutions for the prevention of central line-associated bloodstream infections: a systematic review and meta-analysis. Clinical Infectious Diseases, v. 59, n. 12, p. 1741-1749, dez. 2014. DOI: 1093/cid/ciu709.
    • Resumo: Esta meta-análise de ensaios clínicos randomizados avaliou a eficácia da terapia de selo antimicrobiano (ALT) na prevenção de CLABSI. O estudo concluiu que a ALT reduz significativamente o risco de CLABSI em cerca de 69% em comparação com o selo de heparina. A eficácia foi observada com diferentes tipos de soluções antimicrobianas (antibióticas e não antibióticas) e em diversas populações de pacientes.
33. Zarate-Correa, D. et al. Generalized and Prolonged Use of Gentamicin-Lock Therapy Reduces Hemodialysis Catheter-Related Infections Due to Gram Negatives. Blood Purification, v. 48, n. 6, p. 573-579, jun. 2019. DOI: 1159/000500549.
    • Resumo: Este estudo de coorte prospectivo avaliou o impacto da implementação de uma política de terapia de selo com gentamicina para todos os pacientes em hemodiálise. Os resultados mostraram uma redução drástica e estatisticamente significativa nas taxas de CLABSI, especialmente aquelas causadas por bactérias Gram-negativas como aeruginosa. O estudo concluiu que a intervenção foi segura e altamente eficaz na prevenção de infecções.
34. SARAVOLATZ, Louis D. et al. An Outbreak of Gentamicin-Resistant Klebsiella pneumoniae: Analysis of Control Measures. Infection Control & Hospital Epidemiology, v. 5, n. 2, p. 82-85, fev. 1984. DOI: 1086/644837.
    • Resumo: Este artigo descreve a investigação e o controle de um surto de Klebsiella pneumoniae resistente à gentamicina em uma UTI neonatal. O estudo analisou várias medidas de controle e concluiu que, embora a mudança do aminoglicosídeo empírico para amicacina tenha reduzido a colonização, a medida mais eficaz para interromper completamente a transmissão e novos casos foi a implementação de um sistema de coorte rigoroso para os neonatos.
35. NELSON, J. D. et al. An Outbreak of Gentamicin-Resistant Enterobacter cloacae Infections in a Pediatric Intensive Care Unit. Infection Control & Hospital Epidemiology, v. 4, n. 3, p. 152-156, maio 1983. DOI: 1086/644686.
    • Resumo: Este estudo relata um surto de Enterobacter cloacae resistente à gentamicina em uma UTI pediátrica, afetando principalmente neonatos. A investigação epidemiológica identificou fatores de risco associados à infecção, como baixo peso e prematuridade, destacando a vulnerabilidade desta população a surtos de patógenos hospitalares resistentes.
36. LAURENT, C. et al. Identification and control of a gentamicin resistant, meticillin susceptible Staphylococcus aureus outbreak on a neonatal unit. Journal of Infection Prevention, v. 15, n. 3, p. 104-109, maio 2014. DOI: 1177/1757177414524495.
    • Resumo: Este artigo descreve a gestão de um surto de Staphylococcus aureus suscetível à meticilina, mas resistente à gentamicina (GR-MSSA) em uma unidade neonatal. As medidas de controle incluíram triagem, coorte de pacientes, desinfecção ambiental aprimorada com vapor de peróxido de hidrogênio e reforço da higiene das mãos. O estudo destaca a alta taxa de bacteremia associada à cepa do surto e a importância do controle ambiental.
37. INSTITUTO CCIH+. Estrutura molecular da resistência microbiana: como a medicina moderna é desafiada e o que fazer. Disponível em: https://www.ccih.med.br/estrutura-molecular-da-resistencia-microbiana-como-a-medicina-moderna-e-desafiada-e-o-que-fazer/.
    • Resumo: Este artigo do site ccih.med.br discute os fundamentos da resistência microbiana, diferenciando entre resistência intrínseca e adquirida. Explica que a resistência adquirida pode ocorrer por mutações genéticas ou pela aquisição de material genético de outros microrganismos, fornecendo o contexto geral para a discussão dos mecanismos de resistência específicos dos aminoglicosídeos.
38. INSTITUTO CCIH+. Terapia antimicrobiana sem segredos: os princípios que salvam vidas e evitam resistência. Disponível em: https://www.ccih.med.br/terapia-antimicrobiana-sem-segredos-os-principios-que-salvam-vidas-e-evitam-resistencia/.
    • Resumo: Este artigo do ccih.med.br aborda os princípios de PK/PD na antibioticoterapia. Explica a diferença entre antibióticos tempo-dependentes (como beta-lactâmicos) e concentração-dependentes (como aminoglicosídeos), e como esses parâmetros influenciam as estratégias de dosagem para maximizar a eficácia. Isso reforça a base teórica para a dose única diária de aminoglicosídeos.
39. INSTITUTO CCIH+. Terapia antimicrobiana em xeque: estratégias de sobrevivência na era da multirresistência. Disponível em: https://www.ccih.med.br/terapia-antimicrobiana-em-xeque-estrategias-de-sobrevivencia-na-era-da-multirresistencia/.
    • Resumo: Este artigo do ccih.med.br discute os desafios da terapia antimicrobiana na era da multirresistência. Menciona especificamente a toxicidade dos aminoglicosídeos (nefrotoxicidade e ototoxicidade) e a necessidade de monitoramento rigoroso dos níveis séricos e da função renal, alinhando-se com as recomendações de TDM discutidas no artigo principal.
40. PESQUISA BVS. Uso de amicacina em UTI. Disponível em: https://pesquisa.bvsalud.org/. Acesso em: 20 out. 2023. (Busca realizada com os termos “amicacina”, “UTI”, “nefrotoxicidade”).
    • Resumo: Uma busca na Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) com os termos “amicacina” e “UTI” revela vários artigos e guias sobre o uso do fármaco. Um guia farmacêutico (Ref. 41) detalha a administração e monitoramento, enquanto um estudo (Ref. 42) compara a creatinina sérica com o clearance de creatinina para detectar nefrotoxicidade, identificando a associação com cefalosporinas como fator de risco. Outros materiais (Ref. 43, 44, 45) discutem o manejo da nefrotoxicidade e o uso em pediatria, reforçando a relevância do tema na prática clínica brasileira.
41. HOSPITAL SÍRIO-LIBANÊS. Amicacina. In: Guia Farmacêutico HSL.: Hospital Sírio-Libanês, 2017. Disponível em: https://guiafarmaceutico.hsl.org.br/amicacina.

Resumo: Este guia farmacêutico do Hospital Sírio-Libanês detalha o uso clínico da amicacina, incluindo indicações, dosagem para adultos e pediatria, ajustes para insuficiência renal e hemodiálise, e orientações sobre preparo, diluição, administração e monitoramento de níveis séricos para garantir a segurança do paciente.¹

42. MARTINS, N. V. et al. Avaliação da nefrotoxicidade induzida por aminoglicosídeos através dos níveis de creatinina sérica e do clearance da creatinina. Revista da Sociedade Brasileira de Clínica Médica, São Paulo, v. 5, n. 3, p. 86-91, maio/jun. 2007. Disponível em: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/lil-473291.

Resumo: Este estudo retrospectivo comparou a creatinina sérica com o clearance de creatinina para detectar nefrotoxicidade por aminoglicosídeos (gentamicina e amicacina). Concluiu que o clearance de creatinina é um preditor mais eficaz. Identificou também que a associação com cefalosporinas e a depleção de potássio sérico foram fatores de risco significativos para o desenvolvimento de nefrotoxicidade.²

43. ANDREU, R. E.; FERREIRA, L. B. Manejo da nefrotoxicidade por aminoglicosídeos no setor de emergência: relato de caso. Revista da Saúde da AJES,, v. 6, n. 12, 2020. Disponível em:(https://www.atenas.edu.br/uniatenas/assets/files/magazines/MANEJO_DA_NEFROTOXICIDADE_POR_AMINOGLICOSIDEOS_NO_SETOR_DE_EMERGENCIA___RELATO_DE_CASO.pdf ).

Resumo: Este relato de caso discute o manejo clínico de um paciente pediátrico com choque séptico e necrose tubular aguda provavelmente induzida por aminoglicosídeo (gentamicina) no setor de emergência. O artigo destaca a importância do reconhecimento e da conduta adequada diante da nefrotoxicidade em crianças, reforçando a necessidade de monitoramento rigoroso.³

44. SMITS, A. et al. Amikacin or Vancomycin Exposure Alters the Postnatal Serum Creatinine Dynamics in Extreme Low Birth Weight Neonates. International Journal of Environmental Research and Public Health, v. 18, n. 2, p. 662, jan. 2021. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph18020662.

Resumo: Este estudo investigou o impacto da exposição à amicacina ou vancomicina na dinâmica da creatinina sérica em neonatos de extremo baixo peso. Os resultados sugerem que a exposição a esses medicamentos nefrotóxicos altera a maturação normal da função renal, destacando a vulnerabilidade dessa população e a necessidade de monitoramento cuidadoso para detectar sinais precoces de lesão renal.⁴

45. ALINEJAD, S. et al. Nephrotoxic Effect of Gentamicin and Amikacin in Neonates with Infection. Nephro-Urology Monthly, v. 10, n. 2, e58580, mar. 2018. DOI: https://doi.org/10.5812/numonthly.58580.

Resumo: Este estudo comparou os efeitos nefrotóxicos da gentamicina e da amicacina em neonatos com infecção. A pesquisa concluiu que não houve diferenças significativas no efeito nefrotóxico entre os dois aminoglicosídeos na população pediátrica estudada, sugerindo que ambos os fármacos requerem um nível semelhante de cautela e monitoramento renal quando utilizados em recém-nascidos.

Autor:

Antonio Tadeu Fernandes:

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