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A Era Pós-Carbapenêmicos: Novos Inibidores, Novas Esperanças no Combate à Resistência Bacteriana

A resistência antimicrobiana não é mais um desafio futuro — ela já está transformando o presente da infectologia. Com a disseminação global de carbapenemases como KPC e NDM, os carbapenêmicos deixaram de ser a linha de defesa intransponível contra infecções por ESBL. Surge, então, a necessidade de explorar a “era pós-carbapenêmicos”: um momento histórico em que a ciência responde com novas combinações de beta-lactâmicos e inibidores de beta-lactamase, capazes de restaurar a eficácia perdida e redefinir a prática clínica.

Neste artigo, você encontrará uma análise crítica e baseada em evidências sobre agentes como ceftazidima-avibactam e meropenem-vaborbactam, além das controvérsias em torno da piperacilina-tazobactam e as implicações estratégicas para o antimicrobial stewardship.

FAQ: A Era Pós-Carbapenêmicos e o Combate à Resistência Bacteriana

Este guia de perguntas e respostas foi desenvolvido para auxiliar gestores hospitalares, membros da CCIH, médicos, farmacêuticos e enfermeiros a navegar pelos desafios da resistência bacteriana na era pós-carbapenêmicos. As informações foram compiladas a partir do artigo “A era pós-carbapenêmicos: novos inibidores, novas esperanças no combate à resistência bacteriana“, com a inclusão de referências complementares de nosso site, de nosso canal no YouTube e de outras publicações científicas relevantes.

Seção 1: Conceitos Fundamentais sobre Resistência Bacteriana

1. O que são carbapenêmicos e por que são considerados antibióticos de “último recurso”?

Os carbapenêmicos são antibióticos beta-lactâmicos de espectro de ação muito amplo, eficazes contra a maioria das bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Historicamente, foram reservados para tratar infecções graves causadas por bactérias multirresistentes, especialmente as produtoras de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL), funcionando como a última linha de defesa eficaz.

2. O que define a “era pós-carbapenêmicos”?

É o cenário atual em que a eficácia dos carbapenêmicos está criticamente comprometida pela disseminação global de bactérias que produzem enzimas capazes de inativá-los, as carbapenemases. Isso nos força a buscar e utilizar novas drogas e estratégias para tratar infecções que antes eram manejáveis com esses antimicrobianos.

3. O que são beta-lactamases e qual seu papel na resistência?

São enzimas produzidas por bactérias que quebram (hidrolisam) a estrutura fundamental dos antibióticos beta-lactâmicos (como penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos), inativando-os. A produção dessas enzimas é o principal mecanismo de resistência a essa importante classe de antibióticos.

4. O que são carbapenemases?

São uma subcategoria de beta-lactamases com a capacidade específica de inativar os carbapenêmicos, além de outros beta-lactâmicos. Bactérias que produzem carbapenemases (CPE – Enterobactérias Produtoras de Carbapenemases) são consideradas uma ameaça urgente à saúde pública.

5. Como as carbapenemases são classificadas?

A classificação funcional de Ambler as divide em quatro classes moleculares:

  • Classe A: Serino-beta-lactamases (Ex: KPC, IMI).
  • Classe B: Metalo-beta-lactamases, que dependem de zinco (Ex: NDM, VIM, IMP).
  • Classe C: Cefalosporinases (Ex: AmpC).
  • Classe D: Oxacilinases (Ex: OXA-48).

As classes A, B e D são as mais importantes clinicamente em relação à resistência aos carbapenêmicos.

6. Qual a diferença prática entre serino-beta-lactamases (Classes A, D) e metalo-beta-lactamases (Classe B)?

A diferença está no mecanismo de ação, o que impacta diretamente o tratamento. As serino-beta-lactamases são inibidas por novos inibidores como o avibactam e o vaborbactam. Já as metalo-beta-lactamases (MBLs) não são inibidas por esses compostos, representando um desafio terapêutico muito maior.

7. Quais as principais bactérias produtoras de carbapenemases (CPE)?

Principalmente enterobactérias como Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, e Enterobacter spp.. Bacilos não fermentadores como Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii também são importantes produtores de carbapenemases.

8. Como a resistência aos carbapenêmicos se dissemina no ambiente hospitalar?

A disseminação ocorre de duas formas principais: pela transferência de material genético (plasmídeos) entre bactérias e pela transmissão de clones bacterianos resistentes entre pacientes, geralmente através das mãos dos profissionais de saúde ou de superfícies e equipamentos contaminados.

9. Qual o impacto clínico das infecções por CPE?

Estão associadas a desfechos muito piores: taxas de mortalidade que podem chegar a 50%, tempo de internação prolongado, aumento expressivo dos custos hospitalares e opções terapêuticas severamente limitadas.

10. O que é o conceito de “Stewardship” de antimicrobianos?

É um programa de otimização do uso de antimicrobianos que envolve um conjunto de estratégias para garantir a escolha correta, dose, via de administração e duração do tratamento antimicrobiano. Seu objetivo é melhorar os desfechos clínicos, minimizar a toxicidade e reduzir a pressão seletiva que leva à resistência.

Seção 2: Novas Terapias e Mecanismos de Ação

11. O que são os “novos inibidores de beta-lactamase”?

São moléculas desenhadas para neutralizar as beta-lactamases mais recentes e potentes, incluindo as carbapenemases. Diferente dos inibidores clássicos (clavulanato, tazobactam), eles possuem um espectro de inibição mais amplo, restaurando a atividade de antibióticos parceiros contra bactérias produtoras de KPC e OXA-48, por exemplo.

12. Qual o espectro de ação da combinação Ceftazidima-Avibactam?

Esta combinação é ativa contra enterobactérias produtoras de carbapenemases das classes A (KPC), C (AmpC) e D (OXA-48). Também possui boa ação contra Pseudomonas aeruginosa com mecanismos de resistência complexos. Importante: não tem atividade contra metalo-beta-lactamases (MBLs).

13. Para quais infecções Ceftolozano-Tazobactam é indicado?

Sua principal indicação é para infecções por Pseudomonas aeruginosa multirresistente (MDR) e outras Gram-negativas de difícil tratamento, incluindo produtoras de ESBL. Não é uma droga de primeira linha para produtoras de carbapenemases.

14. Qual o nicho terapêutico de Meropenem-Vaborbactam?

Esta combinação foi desenhada especificamente para combater infecções por enterobactérias produtoras da carbapenemase KPC (Classe A). O vaborbactam é um potente inibidor da enzima KPC, restaurando a atividade do meropenem.

15. E a combinação Imipenem-Relebactam?

Similar ao Meropenem-Vaborbactam, tem como alvo principal as enterobactérias produtoras de KPC. O relebactam também inibe enzimas AmpC, o que confere atividade contra P. aeruginosa resistente por desrepressão de AmpC.

16. Por que a combinação Aztreonam-Avibactam é tão aguardada?

Porque ela preenche uma lacuna crítica. O Aztreonam é um antibiótico estável à ação das metalo-beta-lactamases (MBLs), mas vulnerável a outras enzimas (KPC, AmpC). O Avibactam protege o Aztreonam dessas outras enzimas, criando uma combinação potente e específica para o tratamento de infecções por bactérias produtoras de MBL, como NDM.

17. O que é o Cefiderocol e qual seu mecanismo de ação “Cavalo de Troia”?

Cefiderocol é uma cefalosporina siderófora. Ela se liga ao ferro e utiliza os sistemas de transporte de ferro da própria bactéria para entrar ativamente na célula. Ao “enganar” a bactéria, ele supera barreiras como a impermeabilidade da membrana e bombas de efluxo, agindo como um “Cavalo de Troia”.

18. Qual o espectro de ação do Cefiderocol?

É uma das poucas drogas com atividade contra um amplo espectro de bacilos Gram-negativos resistentes, incluindo Acinetobacter baumannii resistente a carbapenêmicos (CRAB), Stenotrophomonas maltophilia, e enterobactérias produtoras de todas as classes de carbapenemases, incluindo metalo-beta-lactamases.

19. As polimixinas (Colistina) ainda têm lugar no tratamento?

Sim, mas seu papel tem mudado. Antes usadas como terapia de último recurso, hoje são frequentemente evitadas em monoterapia devido à sua alta nefrotoxicidade e eficácia limitada. Podem ser consideradas em terapia combinada em situações muito específicas, quando não há alternativas melhores e após avaliação cuidadosa de risco-benefício.

20. A terapia combinada com as novas drogas é recomendada?

Em geral, os estudos clínicos que levaram à aprovação das novas combinações (ex: Ceftazidima-Avibactam) demonstraram eficácia em monoterapia. A terapia combinada (ex: adicionar um aminoglicosídeo) não é rotineiramente recomendada e deve ser reservada para pacientes críticos ou situações de suspeita de resistência heterogênea, sempre guiada por dados microbiológicos.

Seção 3: Diagnóstico Laboratorial e Interpretação

21. Qual a importância do diagnóstico microbiológico rápido?

É crucial. Identificar rapidamente o patógeno e seu mecanismo de resistência permite iniciar a terapia antimicrobiana direcionada e adequada mais cedo. Isso está diretamente ligado à redução da mortalidade, menor tempo de internação e uso mais racional dos antimicrobianos.

22. Quais métodos detectam a produção de carbapenemases?

23. O que fazer se o antibiograma mostra “sensível” a um carbapenêmico, mas a suspeita de CPE é alta?

Confiar apenas no Teste de Sensibilidade Automatizado (TSA) pode ser enganoso, especialmente para carbapenemases como a OXA-48, que podem apresentar baixos níveis de resistência. Se a epidemiologia local ou o quadro clínico do paciente sugerem CPE, testes confirmatórios (fenotípicos ou moleculares) são indispensáveis.

24. Toda bactéria resistente a carbapenêmicos produz carbapenemase?

Não. A resistência pode ser causada por outros mecanismos, como a produção de ESBL ou AmpC associada à impermeabilidade da membrana externa (perda de porinas) ou ao aumento da atividade de bombas de efluxo. Diferenciar esses mecanismos é vital para a escolha do tratamento.

25. Por que é tão importante saber o TIPO de carbapenemase?

Porque as novas drogas têm espectros de ação diferentes. Por exemplo, Ceftazidima-Avibactam é excelente para KPC, mas inútil para NDM. Saber o tipo de carbapenemase (KPC vs. NDM vs. OXA-48) é o que permite a terapia-alvo, evitando falhas terapêuticas e o uso inadequado de drogas de alto custo.

26. O que são culturas de vigilância e quando devem ser feitas?

São culturas (geralmente swab retal) realizadas em pacientes de alto risco (contatos de caso, transferidos de outras instituições) para detectar colonização por bactérias multirresistentes, como CPE. A detecção precoce de portadores permite implementar medidas de precaução para evitar a disseminação.

27. Como interpretar o teste de sensibilidade para as novas drogas?

É essencial que o laboratório de microbiologia utilize os pontos de corte (breakpoints) corretos e atualizados, definidos por comitês como o BRCAST (no Brasil) ou o EUCAST/CLSI. A interpretação deve sempre ser feita em conjunto com a equipe de infectologia ou CCIH.

28. A resistência às novas combinações já é uma realidade?

Sim. Já existem relatos de resistência a combinações como Ceftazidima-Avibactam, geralmente por mutações na própria carbapenemase (KPC) ou em outros genes que afetam a permeabilidade ou o efluxo. Isso reforça a necessidade de uso criterioso dessas drogas.

29. O que é MIC (Concentração Inibitória Mínima) e por que é importante?

MIC é a menor concentração de um antibiótico que inibe o crescimento visível de uma bactéria in vitro. É um valor quantitativo que ajuda a definir se a bactéria é sensível, intermediária ou resistente. Valores de MIC próximos ao ponto de corte podem indicar a necessidade de doses otimizadas ou terapia combinada.

30. O que significa “sensível com exposição aumentada” (I – intermediate/increased exposure)?

É uma categoria que substituiu a antiga “intermediário”. Significa que o sucesso terapêutico é provável se a exposição ao antibiótico no sítio da infecção for aumentada, seja por meio de doses mais altas, infusões prolongadas ou outras estratégias farmacocinéticas.

Seção 4: Papel da CCIH, Gestão Hospitalar e Prevenção

31. Quais são as medidas de prevenção mais eficazes contra a disseminação de CPE?

Um pacote de medidas (bundle) é essencial, incluindo:

32. Qual o papel do gestor hospitalar no combate à resistência?

O gestor tem um papel fundamental em prover os recursos necessários: garantir o abastecimento de álcool em gel, EPIs de qualidade, produtos de limpeza adequados, financiar um laboratório de microbiologia ágil e moderno, e apoiar a equipe de CCIH e o programa de Stewardship.

33. Como justificar o alto custo das novas drogas para a diretoria do hospital?

A argumentação deve focar no custo-benefício. Embora o custo de aquisição da droga seja alto, seu uso adequado pode reduzir o tempo de internação, diminuir a mortalidade e evitar custos associados a falhas terapêuticas e longas permanências em UTI, além de prevenir surtos que teriam um impacto financeiro e de reputação ainda maior.

34. Como a CCIH deve agir diante de um surto de CPE?

A CCIH deve formar um comitê de crise, intensificar a vigilância ativa, reforçar a adesão às precauções de contato e higiene de mãos, revisar os processos de limpeza ambiental, e educar continuamente as equipes assistenciais. A comunicação transparente com a gestão e as equipes é vital.

35. A descolonização de pacientes portadores de CPE é recomendada?

Atualmente, não há evidências robustas que suportem a descolonização rotineira de pacientes portadores de CPE no trato gastrointestinal. As estratégias devem focar na prevenção da transmissão (medidas de bloqueio).

36. Por quanto tempo um paciente deve permanecer em precaução de contato?

A duração pode variar conforme o protocolo institucional. Em geral, a precaução é mantida durante toda a internação. A suspensão pode ser considerada após múltiplas culturas de vigilância negativas (ex: três swabs retais negativos com intervalo de uma semana), mas a decisão deve ser individualizada.

37. Qual a importância da limpeza ambiental?

Fundamental. Bactérias como Acinetobacter e K. pneumoniae podem sobreviver por longos períodos em superfícies secas (grades de cama, monitores, maçanetas). Uma limpeza e desinfeção concorrente e terminal eficaz é um pilar para interromper a cadeia de transmissão.

38. Qual a meta de adesão à higiene de mãos em uma instituição?

A meta deve ser sempre a mais próxima possível de 100%. A Organização Mundial da Saúde (OMS) preconiza a estratégia dos “5 Momentos para Higiene das Mãos” como padrão para garantir a segurança do paciente e prevenir a transmissão cruzada de patógenos.

39. Como a CCIH pode auditar e dar feedback sobre as práticas de prevenção?

Através de observação direta das práticas (ex: auditoria da higiene de mãos), monitoramento de indicadores de processo (ex: consumo de álcool em gel) e de resultado (taxas de infecção). O feedback deve ser imediato, construtivo e apresentado regularmente para as equipes e gestores.

40. O que é o conceito “One Health” (Saúde Única) e como se aplica à resistência?

É a abordagem que reconhece que a saúde humana, a saúde animal e a saúde do meio ambiente estão interconectadas. A resistência antimicrobiana é um problema de Saúde Única, pois o uso de antibióticos na agropecuária e a contaminação ambiental com resíduos de fármacos contribuem para a seleção e disseminação de bactérias resistentes que podem afetar os humanos.

Seção 5: Aspectos Farmacêuticos e de Enfermagem

41. Qual o papel do farmacêutico clínico no programa de Stewardship?

O farmacêutico é um membro chave. Ele atua na revisão da farmacoterapia, ajuste de dose (especialmente em insuficiência renal), sugestão de descalonamento, monitoramento de interações medicamentosas e eventos adversos, e na educação da equipe sobre o uso racional de antimicrobianos.

42. Qual a importância do tempo de infusão para os beta-lactâmicos?

Muitos beta-lactâmicos, incluindo carbapenêmicos e as novas combinações, têm uma atividade tempo-dependente. Isso significa que sua eficácia depende do tempo em que a concentração da droga permanece acima da MIC do patógeno. A infusão prolongada ou contínua pode otimizar esse parâmetro farmacodinâmico, melhorando os desfechos clínicos, especialmente em pacientes graves.

43. Quais cuidados de enfermagem são cruciais na administração das novas drogas?

A enfermagem deve estar atenta à diluição correta, compatibilidade com outras soluções, tempo de infusão prescrito e monitoramento de possíveis reações adversas durante a infusão, como reações alérgicas ou flebite. A coleta adequada de culturas antes do início do antibiótico também é uma função vital.

44. O que é o descalonamento antimicrobiano e por que é importante?

É a prática de trocar um antibiótico de largo espectro, usado no tratamento empírico inicial, por um de espectro mais estreito assim que os resultados da cultura e do antibiograma estão disponíveis. Isso reduz a pressão seletiva sobre a microbiota, diminuindo o risco de emergência de resistência.

45. Como a enfermagem pode contribuir para a prevenção de infecções?

A equipe de enfermagem está na linha de frente e é essencial na prevenção. Suas ações incluem a correta higiene das mãos, aplicação rigorosa das precauções, cuidados com dispositivos invasivos (cateteres, sondas, acesso venoso), e educação do paciente e de seus familiares sobre as medidas de prevenção.

46. O ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal é necessário para as novas drogas?

Sim. A maioria das novas combinações (Ceftazidima-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam, etc.) e o Cefiderocol são excretados primariamente pelos rins. Portanto, o ajuste de dose com base na função renal (clearance de creatinina) é mandatório para evitar toxicidade e garantir a eficácia.

47. O que é monitorização terapêutica de fármacos (TDM)?

É a medição dos níveis de um medicamento no sangue para garantir que as concentrações estejam dentro da faixa terapêutica. Para alguns antibióticos (como aminoglicosídeos e vancomicina), é uma prática padrão. Para beta-lactâmicos, seu uso está crescendo em pacientes críticos para otimizar a dose e garantir a eficácia.

48. Como orientar o paciente e a família sobre as precauções de contato?

É preciso explicar de forma clara e empática o motivo das medidas: que é para proteger o paciente, outros pacientes e os próprios familiares. Deve-se demonstrar a forma correta de higienizar as mãos e de usar avental e luvas, se aplicável, reforçando que o isolamento é do microrganismo, e não afetivo.

49. A terapia antimicrobiana domiciliar (home care) com essas novas drogas é viável?

É um desafio, mas possível em casos selecionados. Exige uma estrutura de home care muito bem organizada, com equipe de enfermagem treinada para administração intravenosa, manejo de cateteres de longa permanência (PICC) e monitoramento de eventos adversos, além de um acompanhamento próximo da equipe médica e farmacêutica.

50. Quais os principais eventos adversos das novas combinações?

De modo geral, são bem toleradas. Os eventos adversos mais comuns são gastrointestinais (diarreia, náusea), cefaleia e reações no local da infusão. Reações de hipersensibilidade, embora raras, podem ocorrer. O monitoramento da função renal e hepática é recomendado.

Seção 6: Perspectivas Futuras e Desafios

51. Quais são as principais lacunas no arsenal terapêutico atual?

A maior lacuna ainda é o tratamento de infecções por bacilos Gram-negativos pan-resistentes, especialmente Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa resistentes a carbapenêmicos e às novas drogas, e enterobactérias que desenvolvem resistência aos novos inibidores.

52. O que esperar da pesquisa de novos antibióticos no futuro próximo?

O pipeline de desenvolvimento de antibióticos é preocupantemente escasso. As pesquisas se concentram em novas classes de inibidores de beta-lactamase, compostos que atuam em novos alvos bacterianos e terapias não tradicionais, como a fagoterapia (uso de vírus que infectam bactérias).

53. O que é fagoterapia?

É o uso terapêutico de bacteriófagos (ou fagos), que são vírus que infectam e matam especificamente as bactérias. É uma abordagem promissora, especialmente para infecções por bactérias multirresistentes, mas ainda está em fase de pesquisa clínica e não é amplamente disponível.

54. O desenvolvimento de vacinas pode ajudar no combate à resistência?

Sim, de forma significativa. Vacinas contra patógenos bacterianos importantes (como Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa) poderiam prevenir as infecções antes que elas ocorram, reduzindo a necessidade de uso de antibióticos e, consequentemente, a pressão seletiva.

55. Como a inteligência artificial (IA) pode auxiliar?

A IA pode acelerar a descoberta de novos antibióticos, analisando milhões de compostos químicos em busca de atividade antibacteriana. Também pode ajudar a criar modelos preditivos para otimizar o uso de antibióticos em nível individual (medicina de precisão) e a monitorar surtos em tempo real.

56. Qual o maior desafio para a sustentabilidade do mercado de antibióticos?

O modelo econômico. Desenvolver um novo antibiótico é extremamente caro e arriscado, mas seu uso deve ser restrito (para preservar a eficácia), o que gera baixo retorno financeiro para as farmacêuticas. Novos modelos de incentivo e financiamento são necessários para estimular a inovação.

57. O que um profissional de saúde pode fazer individualmente?

Cada profissional pode fazer a diferença: prescrevendo antibióticos apenas quando necessário, seguindo as diretrizes locais, coletando culturas antes de iniciar o tratamento, higienizando as mãos rigorosamente, educando pacientes e sendo um defensor do uso racional de antimicrobianos em sua instituição.

58. Qual a perspectiva para o Brasil no cenário de resistência?

O Brasil enfrenta grandes desafios, com a disseminação endêmica de clones de KPC e NDM. A incorporação das novas drogas no sistema de saúde (público e privado) é um passo importante, mas precisa ser acompanhada de um fortalecimento massivo dos programas de Stewardship e de controle de infecção para garantir sua longevidade.

59. Qual a mensagem final do artigo “A era pós-carbapenêmicos”?

A mensagem é de esperança cautelosa. Os novos inibidores e as novas drogas trouxeram um alívio muito bem-vindo e opções terapêuticas para infecções antes intratáveis. No entanto, eles não são uma solução mágica. Se não forem protegidos por programas robustos de controle de infecção e Stewardship, rapidamente perderemos também essas novas ferramentas.

60. Onde posso encontrar mais informações atualizadas e confiáveis?

 

Introdução: O Paradoxo dos Beta-Lactâmicos – A Pedra Angular da Terapia e o Epicentro da Resistência

A descoberta acidental da penicilina por Alexander Fleming em 1928, a partir do fungo Penicillium chrysogenum, não foi apenas um marco científico, mas o evento que inaugurou a era moderna dos antibióticos, alterando fundamentalmente o curso da medicina (Ref. 1). Os antibióticos beta-lactâmicos, classe que engloba as penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos, rapidamente se consolidaram como a pedra angular da terapia antimicrobiana. Sua notável eficácia, amplo espectro de ação e perfil de segurança favorável fizeram deles a classe de fármacos mais prescrita em todo o mundo para o tratamento de infecções bacterianas (Ref. 2, 3). No entanto, essa história de sucesso carrega consigo um paradoxo intrínseco: a mesma pressão seletiva que tornou esses agentes tão eficazes também acelerou a evolução de mecanismos de resistência bacteriana, em uma corrida armamentista molecular que hoje ameaça reverter décadas de progresso médico.

O epicentro dessa crise de resistência é a produção de enzimas beta-lactamases, a principal arma das bactérias para neutralizar esses antibióticos (Ref. 4, 5). Essa batalha evolutiva pode ser traçada ao longo da história: a introdução da penicilina G foi seguida pelo surgimento de Staphylococcus aureus produtores de penicilinase; o desenvolvimento da meticilina, uma penicilina resistente a essa enzima, foi contraposto pelo aparecimento do S. aureus resistente à meticilina (MRSA) através da alteração de seu alvo molecular; a criação de cefalosporinas de amplo espectro para combater bacilos Gram-negativos foi desafiada pela emergência das beta-lactamases de espectro estendido (ESBL); e, mais recentemente, a consolidação dos carbapenêmicos como terapia de última linha para infecções por ESBL levou à disseminação global de carbapenemases, como a Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) (Ref. 1, 6, 7).

Atualmente, enfrentamos um cenário alarmante, especialmente no ambiente hospitalar. Infecções causadas por bacilos Gram-negativos multirresistentes (MDR), como Enterobacterales resistentes a carbapenêmicos (CRE) e Pseudomonas aeruginosa de difícil tratamento (DTR), são classificadas por agências de saúde globais como ameaças urgentes e sérias à saúde pública (Ref. 8, 9, 10). Esses patógenos estão associados a taxas de mortalidade elevadas, internações prolongadas e opções terapêuticas drasticamente limitadas. Nesse contexto desafiador, testemunhamos uma “renascença” no desenvolvimento de antimicrobianos: a chegada de novas e potentes combinações de beta-lactâmicos com inibidores de beta-lactamase (BL/IBL) (Ref. 11). Agentes como ceftazidima-avibactam e meropenem-vaborbactam não são apenas novos medicamentos; representam uma resposta estratégica e direcionada aos mecanismos de resistência mais prevalentes e perigosos, oferecendo uma nova esperança na gestão de infecções hospitalares complexas. Este artigo se propõe a realizar uma análise aprofundada e crítica dos mecanismos de resistência aos beta-lactâmicos, avaliar as controvérsias clínicas atuais e dissecar as evidências que sustentam o uso racional dessas novas ferramentas terapêuticas, fornecendo aos profissionais de controle de infecção um guia para navegar na complexa era pós-carbapenêmicos.

A Biologia da Ação e Resistência: Uma Análise Molecular Detalhada

A eficácia duradoura dos beta-lactâmicos e a notável capacidade das bactérias de desenvolverem resistência a eles estão enraizadas em uma interação molecular fundamental no nível da parede celular bacteriana. Compreender essa dinâmica é essencial para interpretar os perfis de suscetibilidade e para o uso criterioso das novas terapias.

O Mecanismo de Ação Clássico: Inibição da Síntese da Parede Celular e o Papel das Proteínas Ligadoras de Penicilina (PBPs)

A integridade estrutural da bactéria depende de uma camada externa rígida chamada parede celular, composta primariamente de peptidoglicano. Essa estrutura é vital para a sobrevivência bacteriana, pois permite que a célula resista à alta pressão osmótica interna e mantenha sua forma (Ref. 1, 3). O mecanismo de ação de todos os antibióticos beta-lactâmicos converge para um único ponto: a interrupção da síntese dessa parede celular (Ref. 12).

O processo final e crucial na construção do peptidoglicano é a formação de ligações cruzadas (cross-linking) que unem as cadeias de polissacarídeos, conferindo à parede sua força e estabilidade. Essa reação é catalisada por uma família de enzimas conhecidas como transpeptidases, que também são chamadas de Proteínas Ligadoras de Penicilina (PBPs, do inglês Penicillin-Binding Proteins) (Ref. 1, 13). A estrutura química do anel beta-lactâmico, presente em todos os antibióticos desta classe, mimetiza o substrato natural dessas enzimas, o dipeptídeo D-alanil-D-alanina. Ao se ligarem covalentemente ao sítio ativo da PBP, os beta-lactâmicos inativam a enzima de forma eficaz, bloqueando a formação das ligações cruzadas. Sem uma parede celular funcional e em constante reparo, a bactéria torna-se osmoticamente instável, resultando em lise celular e morte, o que confere a esses antibióticos sua potente atividade bactericida (Ref. 1, 13).

A Principal Arma do Inimigo: A Hidrólise Enzimática por Beta-Lactamases

Se a inibição das PBPs é o calcanhar de Aquiles da bactéria, a produção de enzimas beta-lactamases é sua mais formidável linha de defesa. Este é, de longe, o mecanismo de resistência mais comum e clinicamente significativo contra os antibióticos beta-lactâmicos (Ref. 1, 4, 5). Essas enzimas funcionam de maneira direta e devastadora: elas catalisam a hidrólise da ligação amida no anel beta-lactâmico, abrindo sua estrutura e inativando permanentemente a molécula do antibiótico antes que ela possa alcançar e inibir suas PBPs alvo na parede celular (Ref. 4, 13).

Embora a produção de beta-lactamases seja a principal estratégia, as bactérias Gram-negativas, em particular, frequentemente empregam um arsenal combinado de mecanismos de resistência que atuam em sinergia. Entre eles, destacam-se:

  1. Alteração da Permeabilidade da Membrana Externa: A membrana externa dos bacilos Gram-negativos atua como uma barreira seletiva. A redução no número ou a alteração na estrutura dos canais de porina, através dos quais os antibióticos entram no espaço periplasmático, pode diminuir a concentração do fármaco no local de ação (Ref. 1, 14, 15).
  2. Bombas de Efluxo: Esses sistemas de transporte ativo bombeiam o antibiótico para fora da célula bacteriana tão rápido quanto ele entra, impedindo que atinja uma concentração terapêutica eficaz (Ref. 1, 15).
  3. Modificação do Alvo (PBPs): Mutações nos genes que codificam as PBPs podem reduzir sua afinidade de ligação ao antibiótico, permitindo que a síntese da parede celular continue mesmo na presença do fármaco. Este é o mecanismo clássico de resistência no MRSA (produção da PBP2a) e em Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina (Ref. 1).

Em patógenos como Pseudomonas aeruginosa, é comum encontrar a coexistência de uma beta-lactamase de baixa atividade com a diminuição da permeabilidade por perda de porinas e a superexpressão de bombas de efluxo, resultando em um fenótipo de multirresistência de alto nível (Ref. 1, 14).

O Arsenal da Resistência: Classificando as Beta-Lactamases e Seus Protagonistas na Infecção Hospitalar

A diversidade de beta-lactamases é vasta, e sua classificação é fundamental para a prática clínica, pois orienta a escolha terapêutica e as estratégias de controle de infecção. A classificação de Ambler, baseada na homologia da sequência de aminoácidos, divide essas enzimas em quatro classes moleculares (A, B, C e D). Funcionalmente, elas se distinguem pelo mecanismo catalítico: as classes A, C e D são serina-beta-lactamases, enquanto a classe B compreende as metalo-beta-lactamases, que dependem de íons de zinco para sua atividade (Ref. 1, 16, 17, 18, 19).

Tabela 1: Classificação e Características das Principais Beta-Lactamases de Importância Clínica

Classe Ambler Exemplos de Enzimas Substratos Principais Inibição por Inibidores Clássicos (ex: Tazobactam) Inibição por Novos Inibidores (Avibactam, Vaborbactam)
A ESBLs (CTX-M, SHV, TEM) Penicilinas, Cefalosporinas (1ª, 2ª, 3ª, 4ª geração), Monobactâmicos Sim (geralmente) Sim (Avibactam, Vaborbactam)
KPC (K. pneumoniae carbapenemase) Todos os beta-lactâmicos, incluindo Carbapenêmicos Não Sim (Avibactam, Vaborbactam)
B MBLs (NDM, VIM, IMP) Todos os beta-lactâmicos (exceto Aztreonam), incluindo Carbapenêmicos Não Não
C AmpC Cefalosporinas (especialmente 3ª geração), Penicilinas Não Sim (Avibactam, Vaborbactam)
D OXAs (OXA-48 e variantes) Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenêmicos (hidrólise fraca) Não Sim (Avibactam), Não (Vaborbactam)

A relevância clínica de cada classe no cenário das infecções hospitalares é distinta e alarmante:

  • Classe A (ESBLs e KPC): As ESBLs, com destaque para a família CTX-M, são endêmicas globalmente e uma causa comum de infecções do trato urinário e da corrente sanguínea, tanto comunitárias quanto hospitalares (Ref. 20, 21, 22). Sua capacidade de hidrolisar cefalosporinas de amplo espectro tornou os carbapenêmicos a terapia de escolha por muitos anos. No entanto, a disseminação das carbapenemases do tipo KPC, também de classe A, representou um ponto de inflexão. Endêmica no Brasil, a KPC confere resistência a praticamente todos os beta-lactâmicos, incluindo os carbapenêmicos, sendo uma das principais responsáveis pelo fenótipo CRE em Klebsiella pneumoniae e outras Enterobacterales (Ref. 6, 7, 18, 23).
  • Classe B (MBLs): As metalo-beta-lactamases, como NDM (New Delhi Metallo-beta-lactamase), VIM e IMP, representam a ameaça mais grave. Elas possuem um espectro de hidrólise extremamente amplo, inativando todos os beta-lactâmicos, exceto o monobactâmico aztreonam. Crucialmente, por utilizarem um mecanismo catalítico dependente de zinco, elas não são inibidas por nenhum dos inibidores de serina-beta-lactamase atualmente disponíveis na clínica, incluindo os mais novos como avibactam e vaborbactam (Ref. 1, 16, 17, 13). A crescente detecção do gene blaNDM no Brasil é um sinal de alerta epidemiológico máximo, pois as opções terapêuticas para infecções por bactérias produtoras de MBL são extremamente limitadas e frequentemente tóxicas (Ref. 23, 24).
  • Classe C (AmpC): As cefalosporinases do tipo AmpC são frequentemente codificadas no cromossomo de bactérias como Enterobacter spp., Citrobacter spp. e Serratia spp. e sua expressão pode ser induzida pela exposição a certos beta-lactâmicos. Elas conferem resistência a penicilinas, cefalosporinas de 1ª, 2ª e 3ª gerações e, importantemente, às combinações com inibidores clássicos como amoxicilina-clavulanato e piperacilina-tazobactam. A desrepressão (produção constitutiva em altos níveis) de AmpC é uma causa comum de falha terapêutica (Ref. 6, 13, 25, 7).
  • Classe D (OXAs): As oxacilinases são um grupo heterogêneo, mas a emergência de variantes com atividade de carbapenemase, como a OXA-48 e suas análogas, tornou-as clinicamente relevantes. Embora sua capacidade de hidrolisar carbapenêmicos seja geralmente mais fraca que a de KPC ou NDM, sua presença, muitas vezes associada a outros mecanismos como a impermeabilidade, leva à resistência clínica. A epidemiologia das enzimas OXA é complexa; por exemplo, o avibactam é um inibidor eficaz da OXA-48, mas o vaborbactam não é, uma distinção crucial para a terapia direcionada (Ref. 1, 26, 27, 28, 24).

A identificação precisa da classe de beta-lactamase presente em um isolado clínico deixou de ser um exercício acadêmico para se tornar uma etapa indispensável do stewardship diagnóstico. A escolha entre as novas combinações BL/IBL depende diretamente do tipo de enzima produzida pela bactéria, tornando os testes moleculares rápidos para a detecção de genes de resistência uma ferramenta essencial na medicina de precisão para doenças infecciosas.

A Controvérsia Clínica: Piperacilina-Tazobactam versus Carbapenêmicos para Infecções por Bactérias Produtoras de ESBL

Por mais de uma década, os carbapenêmicos foram considerados o tratamento de escolha e o padrão-ouro para infecções graves causadas por bactérias produtoras de ESBL (Ref. 9, 29, 30). Essa recomendação era baseada em dados observacionais que demonstravam melhores desfechos clínicos em comparação com outras classes de antibióticos. No entanto, o uso extensivo e, por vezes, indiscriminado de carbapenêmicos exerceu uma imensa pressão seletiva, tornando-se o principal motor para a emergência e disseminação de Enterobacterales resistentes a carbapenêmicos (CRE), um dos maiores desafios da medicina moderna (Ref. 9, 31).

Nesse contexto, a busca por estratégias para “poupar carbapenêmicos” tornou-se uma prioridade para os programas de antimicrobial stewardship. A piperacilina-tazobactam (PTZ) emergiu como a principal candidata para essa função. Teoricamente, a combinação é lógica: a maioria das ESBLs pertence à classe A de Ambler e é inibida pelo tazobactam, o que deveria restaurar a atividade da piperacilina (Ref. 6, 29). Diversos estudos observacionais retrospectivos apresentaram resultados conflitantes, com alguns sugerindo equivalência ao passo que outros indicavam inferioridade do PTZ, gerando um intenso debate na comunidade médica.

O ponto de inflexão nesta controvérsia foi o ensaio clínico randomizado MERINO, um estudo multicêntrico e multinacional que comparou PTZ com meropenem para o tratamento de bacteremia por E. coli ou K. pneumoniae resistentes à ceftriaxona. O estudo foi interrompido precocemente em 2017 por um comitê de monitoramento de dados, pois a mortalidade por todas as causas em 30 dias foi significativamente maior no grupo que recebeu piperacilina-tazobactam (12,3%) em comparação com o grupo que recebeu meropenem (3,7%) (Ref. 32). O resultado pareceu, à primeira vista, encerrar o debate em favor dos carbapenêmicos.

Contudo, uma análise mais aprofundada dos dados do MERINO revelou uma complexidade microbiológica crucial que pode explicar, em grande parte, seus achados. Uma análise molecular dos isolados revelou que 67,6% das bactérias no estudo co-produziam a enzima OXA-1, uma beta-lactamase de espectro estreito que, embora não seja uma ESBL, é notória por não ser inibida pelo tazobactam (Ref. 32). Essa co-produção, juntamente com o chamado “efeito inóculo” (onde uma alta carga bacteriana pode sobrecarregar a capacidade do inibidor), pode ter comprometido a eficácia do PTZ, levando à falha terapêutica. Portanto, o ensaio MERINO pode não ter comparado PTZ versus meropenem para infecções por “ESBL pura”, mas sim para um fenótipo de resistência mais complexo, prevalente nas regiões onde o estudo foi conduzido.

Avanços subsequentes na literatura trouxeram ainda mais nuances a este debate. Uma meta-análise abrangente publicada em 2024 por Gatti et al., que incluiu um ensaio clínico randomizado e nove estudos observacionais (totalizando 1.962 pacientes), não encontrou diferença estatisticamente significativa na mortalidade geral entre o tratamento com PTZ e carbapenêmicos para bacteremias por ESBL, desde que os estudos realizassem ajuste para fatores de confusão (OR 1,41; IC 95% 0,96–2,07) (Ref. 33, 34).

De forma ainda mais reveladora, a análise de subgrupos desta meta-análise apontou para um fator determinante: a fonte da infecção. Enquanto para infecções com foco primário no trato urinário ou biliar (consideradas de menor gravidade e com melhor controle de foco) não houve diferença na mortalidade, o PTZ foi associado a uma mortalidade significativamente maior em pacientes cujas infecções tinham uma fonte diferente (ex: pulmonar, abdominal, ou desconhecida) (OR 2,02; IC 95% 1,00–4,07) (Ref. 33, 34).

A síntese dessas evidências permite traçar recomendações clínicas mais ponderadas e personalizadas, afastando-se de uma abordagem única para todos os casos:

  • Carbapenêmicos permanecem o tratamento de primeira linha para pacientes com infecções graves por ESBL, especialmente na presença de choque séptico, em pacientes imunocomprometidos, ou quando a fonte da infecção é de difícil controle (ex: pneumonia, abscessos intra-abdominais).
  • Piperacilina-tazobactam pode ser considerada uma alternativa razoável e eficaz para poupar carbapenêmicos em cenários clínicos específicos: pacientes hemodinamicamente estáveis com infecções de menor gravidade, como cistite ou pielonefrite não complicada, onde o controle do foco é alcançável e a carga bacteriana é menor. A decisão deve ser reforçada por um teste de sensibilidade que demonstre uma baixa Concentração Inibitória Mínima (CIM) para PTZ.

A controvérsia em torno do PTZ para ESBL ilustra perfeitamente a transição da infectologia para uma era de medicina de precisão. A decisão terapêutica não pode se basear apenas no nome da enzima de resistência, mas deve integrar uma avaliação completa do paciente (gravidade, comorbidades), da infecção (fonte, carga bacteriana) e da epidemiologia local (prevalência de mecanismos de co-resistência).

A Renascença dos Inibidores: As Novas Combinações BL/IBL Contra Patógenos Multirresistentes

A disseminação de carbapenemases parecia ter levado a terapia com beta-lactâmicos a um beco sem saída, forçando o retorno a agentes mais antigos e tóxicos, como as polimixinas e aminoglicosídeos. No entanto, a última década testemunhou uma verdadeira renascença no desenvolvimento de inibidores de beta-lactamase, com a aprovação de várias novas combinações que restauram a atividade de beta-lactâmicos consagrados contra alguns dos patógenos mais resistentes. Esses novos agentes são caracterizados por um espectro de inibição mais amplo e mecanismos de ação inovadores.

Ceftazidima-Avibactam (CZA)

A ceftazidima-avibactam combina uma cefalosporina de terceira geração, a ceftazidima, com o avibactam, um inibidor de beta-lactamase não-beta-lactâmico da classe dos diazabiciclooctanos (Ref. 1, 35). O avibactam possui um mecanismo de ação reversível e um espectro de inibição notavelmente amplo, cobrindo as beta-lactamases de Classe A (incluindo ESBLs e, crucialmente, as carbapenemases KPC), Classe C (AmpC) e algumas enzimas de Classe D (notavelmente a carbapenemase OXA-48). Sua principal limitação é a ausência de atividade contra as metalo-beta-lactamases (MBLs) de Classe B (Ref. 1, 11, 28, 36, 37).

A evidência clínica que suporta o uso de CZA é robusta. O ensaio clínico  REPROVE avaliou a eficácia de CZA em comparação com o meropenem para o tratamento de pneumonia adquirida no hospital (PAH) e pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) (Ref. 38, 39). Em uma população de 870 pacientes, o estudo demonstrou a não inferioridade de CZA em relação ao meropenem. A mortalidade por todas as causas em 28 dias foi de 9,6% para CZA versus 8,3% para meropenem, e as taxas de cura clínica no teste de cura foram de 67,2% e 69,1%, respectivamente, ambos dentro das margens de não inferioridade pré-especificadas (Ref. 38, 39). Este resultado posicionou a CZA como uma alternativa eficaz aos carbapenêmicos no tratamento de pneumonias nosocomiais por Gram-negativos, incluindo aquelas causadas por cepas resistentes à ceftazidima isoladamente.

Além dos ensaios de registro, estudos de mundo real e meta-análises têm reforçado o valor da CZA no tratamento de infecções graves por CRE. Uma meta-análise recente demonstrou que, para pacientes com bacteremia ou pneumonia nosocomial por CRE, o tratamento com CZA foi associado a uma menor mortalidade por todas as causas (OR = 0,30) e a maiores taxas de cura clínica (OR = 4,90 para bacteremia; OR = 3,20 para pneumonia) em comparação com outras terapias, frequentemente baseadas em colistina (Ref. 40, 41). Adicionalmente, estudos retrospectivos mostraram eficácia clínica e microbiológica promissora (76,2% e 81,0%, respectivamente) no tratamento de infecções do sistema nervoso central causadas por K. pneumoniae resistente a carbapenêmicos (CRKP), um cenário clínico de altíssima mortalidade (Ref. 42).

Meropenem-Vaborbactam (M/V)

O meropenem-vaborbactam une um dos mais potentes carbapenêmicos, o meropenem, com o vaborbactam, um inovador inibidor de beta-lactamase cíclico de ácido borônico (Ref. 1, 43). O espectro de inibição do vaborbactam é mais focado que o do avibactam, sendo extremamente potente contra beta-lactamases de Classe A, com destaque para a KPC, e também ativo contra enzimas de Classe C (AmpC). No entanto, o vaborbactam não possui atividade significativa contra as carbapenemases de Classe D (OXA) ou Classe B (MBLs) (Ref. 43, 44, 37).

A evidência mais impactante para o M/V vem do ensaio clínico TANGO II. Este estudo foi desenhado de forma pragmática para responder a uma questão clínica do mundo real: em pacientes com infecções graves por CRE, o M/V é melhor que a “melhor terapia disponível” (BAT, do inglês Best Available Therapy)? A BAT, na prática, consistia em regimes frequentemente baseados em polimixinas, aminoglicosídeos, tigeciclina ou combinações destes, terapias conhecidas pela eficácia limitada e alta toxicidade (Ref. 45, 46, 47).

Os resultados do TANGO II foram conclusivos e transformadores. Na população de pacientes com infecção por CRE confirmada, o tratamento com M/V demonstrou ser superior à BAT em múltiplos desfechos clinicamente relevantes:

  • Cura Clínica: 59,4% no grupo M/V versus 26,7% no grupo BAT (diferença de 32,7%; p=0,02).
  • Mortalidade em 28 dias: 15,6% no grupo M/V versus 33,3% no grupo BAT.
  • Segurança (Nefrotoxicidade): A incidência de eventos adversos renais foi drasticamente menor no grupo M/V (4%) em comparação com o grupo BAT (24%), que frequentemente incluía agentes nefrotóxicos como polimixinas e aminoglicosídeos (Ref. 46, 48).

O TANGO II não apenas validou a eficácia do M/V, mas efetivamente estabeleceu um novo padrão de cuidado para infecções por CRE produtoras de KPC, demonstrando que é possível alcançar melhores taxas de cura e sobrevida com um perfil de segurança muito superior às terapias de resgate anteriormente utilizadas.

Outras Novas Opções Terapêuticas no Horizonte

O arsenal contra bactérias Gram-negativas multirresistentes foi ainda mais expandido com outras combinações:

  • Ceftolozane-Tazobactam (C/T): Esta combinação é particularmente valiosa para o tratamento de infecções por P. aeruginosa multirresistente (MDR-PA). O ceftolozane é uma nova cefalosporina com estabilidade aprimorada contra a enzima AmpC, um mecanismo de resistência comum em P. aeruginosa. Combinado com o tazobactam, que inibe as ESBLs que a bactéria possa produzir, o C/T se mostra ativo contra a maioria das cepas de P. aeruginosa, incluindo muitas que são resistentes a carbapenêmicos (Ref. 1, 9, 49).
  • Imipenem-Relebactam (I/R): Semelhante ao M/V, esta combinação visa restaurar a atividade de um carbapenêmico (imipenem) contra bactérias produtoras de KPC. O relebactam é um inibidor da classe dos diazabiciclooctanos, como o avibactam, e é eficaz contra enzimas de Classe A (KPC) e Classe C (AmpC) (Ref. 9, 50).

Tabela 2: Resumo dos Principais Ensaios Clínicos com Novas Combinações BL/IBL

Ensaio Clínico Combinação Testada Comparador População de Pacientes Desfecho Primário Resultado do Desfecho Primário (Diferença; IC 95%) Principais Desfechos Secundários
REPROVE (Ref. 38, 39) Ceftazidima-Avibactam Meropenem 870 adultos com PAH/PAV por Gram-negativos Mortalidade por todas as causas em 28 dias Não inferioridade (1,5%; -2,4% a 5,3%) Cura clínica no TOC foi não inferior. Segurança similar.
TANGO II (Ref. 46, 48) Meropenem-Vaborbactam Melhor Terapia Disponível (BAT) 47 adultos com infecções por CRE (principalmente KPC) Cura clínica no Teste de Cura (TOC) Superioridade (32,7%; 4,6% a 60,8%) Menor mortalidade (15,6% vs 33,3%) e menor nefrotoxicidade (4% vs 24%).

A análise comparativa dos ensaios REPROVE e TANGO II revela estratégias distintas e nichos terapêuticos complementares. O REPROVE estabeleceu a CZA como uma alternativa “não pior” que um padrão-ouro (meropenem) para uma indicação ampla (pneumonia nosocomial), validando seu uso empírico em cenários de alta prevalência de resistência. Em contraste, o TANGO II provou que o M/V é “melhor” que as terapias de resgate para um patógeno específico (CRE, majoritariamente KPC), redefinindo o padrão de cuidado para essa população de alto risco. Essa distinção é fundamental para a aplicação clínica racional e para o posicionamento de cada agente dentro de um programa de stewardship.

Stewardship na Prática Clínica: O Uso Racional para Preservar o Futuro

A chegada de um arsenal terapêutico tão potente e específico contra patógenos multirresistentes não diminui a importância dos programas de antimicrobial stewardship (AMS); pelo contrário, torna-os mais cruciais do que nunca (Ref. 51, 52, 53). O uso indiscriminado desses novos agentes inevitavelmente levará à seleção de resistência, como já tem sido reportado para ceftazidima-avibactam, e anularia rapidamente os avanços conquistados (Ref. 1). A preservação da eficácia dessas moléculas preciosas exige uma mudança de paradigma no stewardship: de um modelo focado primariamente na restrição para um modelo focado na precisão e na otimização.

Isso se desdobra em duas áreas interdependentes: stewardship diagnóstico e terapêutico.

Stewardship Diagnóstico: Acelerando a Resposta Certa

A era dos novos inibidores de beta-lactamase torna a identificação rápida e precisa do mecanismo de resistência um componente não opcional da prática clínica. A terapia empírica para um paciente grave com suspeita de infecção por CRE não pode mais se basear apenas na epidemiologia local; ela deve ser seguida por um diagnóstico que direcione a terapia definitiva da forma mais rápida possível. O laboratório de microbiologia assume um papel central nesta nova abordagem (Ref. 52, 54).

As estratégias de stewardship diagnóstico devem incluir:

  • Implementação de Testes Moleculares Rápidos: Plataformas de PCR que detectam os genes de carbapenemases mais comuns (blaKPC, blaNDM, blaOXA-48, etc.) diretamente de amostras clínicas ou de culturas positivas podem fornecer uma resposta em horas, em vez de dias. Esse resultado permite uma escolha informada e imediata do inibidor correto. Por exemplo, a detecção de blaKPC direciona para CZA ou M/V, enquanto a detecção de blaNDM indica a futilidade desses agentes e a necessidade de estratégias alternativas (Ref. 52, 54).
  • Testes Fenotípicos Precisos: Além da identificação do gene, a determinação acurada da Concentração Inibitória Mínima (CIM) para as novas combinações é essencial para confirmar a suscetibilidade e monitorar o surgimento de resistência. Os laboratórios devem estar equipados e validados para realizar esses testes de forma confiável (Ref. 52, 54).

Stewardship Terapêutico: Da Restrição à Precisão

Com um diagnóstico rápido em mãos, o stewardship terapêutico visa garantir que o paciente certo receba o medicamento certo, na dose certa e pelo tempo certo. O objetivo não é mais apenas “restringir” o uso de antimicrobianos de amplo espectro, mas sim “acelerar” o acesso à terapia direcionada e otimizada.

As diretrizes terapêuticas, como as publicadas pela Infectious Diseases Society of America (IDSA), já incorporam essa abordagem baseada em mecanismos (Ref. 53). A prática clínica deve seguir um algoritmo racional:

  1. Avaliação Inicial: Avaliar a gravidade do paciente e os fatores de risco para infecção por MDR. Em um paciente crítico com alta probabilidade de CRE, a terapia empírica com um dos novos agentes pode ser justificada.
  2. Terapia Guiada por Diagnóstico: Assim que o mecanismo de resistência é identificado, a terapia deve ser ajustada:
    • CRE produtor de KPC: CZA ou M/V são as opções de primeira linha, com a escolha podendo ser influenciada pela fonte da infecção, dados de suscetibilidade local e perfil de segurança (o TANGO II demonstrou superioridade do M/V sobre a BAT) (Ref. 52, 53).
    • CRE produtor de OXA-48: CZA é a opção preferencial, pois o vaborbactam não inibe esta enzima (Ref. 53).
    • CRE produtor de MBL: Nenhum dos novos inibidores de serina-beta-lactamase é eficaz. Terapias de combinação, como aztreonam-avibactam (quando disponível) ou outras associações, são necessárias (Ref. 53).
    • MDR-P. aeruginosa: Ceftolozane-tazobactam ou ceftazidima-avibactam são opções valiosas, dependendo do perfil de resistência local (Ref. 53).
  3. Descalonamento: Sempre que um patógeno se mostrar suscetível a um agente de espectro mais estreito, o descalonamento deve ser realizado para minimizar a pressão seletiva.

É fundamental, também, que os clínicos realizem uma leitura crítica da evidência. Os ensaios clínicos randomizados, embora sejam o padrão-ouro, frequentemente excluem pacientes com comorbidades graves ou em estados de saúde extremos, que são precisamente a população que mais sofre com infecções por MDR no mundo real. Estudos observacionais e meta-análises, por sua vez, são suscetíveis a vieses de seleção e confundimento. A aplicação da evidência à beira do leito exige, portanto, um julgamento clínico que pondere a força dos dados com as particularidades de cada paciente.

Conclusões e Perspectivas Futuras: Desafios e Esperanças na Terapia Antimicrobiana

A trajetória dos antibióticos beta-lactâmicos é uma narrativa de inovação contínua em resposta a uma ameaça evolutiva implacável. A recente introdução de uma nova geração de inibidores de beta-lactamase revitalizou esta classe terapêutica fundamental, oferecendo pela primeira vez opções consistentemente eficazes e seguras para o tratamento de infecções causadas por patógenos Gram-negativos altamente resistentes, como Enterobacterales produtoras de KPC e P. aeruginosa MDR. Ensaios clínicos robustos, como o REPROVE e o TANGO II, não apenas validaram a eficácia desses novos agentes, mas também ajudaram a definir seus nichos terapêuticos, permitindo uma abordagem mais precisa e baseada em mecanismos.

No entanto, este avanço não representa um ponto final na luta contra a resistência antimicrobiana, mas sim o início de um novo capítulo que exige maior sofisticação e responsabilidade. A eficácia duradoura dessas novas combinações depende intrinsecamente da implementação universal de programas de antimicrobial stewardship que integrem diagnósticos moleculares rápidos a uma tomada de decisão terapêutica ágil e informada. O paradigma deve mudar da simples restrição para a otimização guiada por precisão, garantindo que essas ferramentas valiosas sejam usadas onde são mais necessárias e pelo menor tempo possível.

O maior desafio no horizonte imediato permanece a ameaça das metalo-beta-lactamases (MBLs) de Classe B, como a NDM. A ausência de inibidores de MBL clinicamente aprovados representa a lacuna terapêutica mais crítica no nosso arsenal atual, e a disseminação contínua de bactérias produtoras dessas enzimas é uma fonte de profunda preocupação para a saúde pública global. A pesquisa e o desenvolvimento de inibidores de MBL devem ser uma prioridade máxima.

Para a comunidade de controle de infecção hospitalar, o chamado à ação é claro: vigilância epidemiológica contínua para monitorar a evolução dos mecanismos de resistência, investimento em capacidade diagnóstica rápida e promoção incansável dos princípios de stewardship. A renascença dos inibidores de beta-lactamase nos deu novas e poderosas ferramentas, mas apenas nosso uso criterioso e racional determinará por quanto tempo elas permanecerão eficazes.

A era pós-carbapenêmicos não representa apenas a chegada de novos antibióticos, mas uma mudança de paradigma. Para infectologistas, farmacêuticos, controladores de infecção e gestores hospitalares, compreender as nuances do uso dessas combinações é fundamental: seu valor não está apenas na potência terapêutica, mas na forma como podem ser integradas a protocolos de stewardship, guiados por diagnósticos rápidos e práticas clínicas responsáveis. A luta contra a resistência não será vencida com novas drogas apenas, mas com uso inteligente, vigilância ativa e compromisso institucional com a segurança do paciente.

Referências Bibliográficas Comentadas

  1. DOI, Yohei. Penicillins and β-Lactamase Inhibitors. In: YU, Victor L. et al. (ed.). Antimicrobial Therapy and Vaccines. 20. ed.: [s.n.], [s.d.]. p. 251-267. (Ref. 1)
  • Resumo: Este capítulo de livro-texto fornece uma revisão fundamental e abrangente sobre a classe das penicilinas e inibidores de beta-lactamase. Abrange a história, química, mecanismo de ação (inibição de PBPs), farmacologia, e os quatro principais mecanismos de resistência bacteriana. Classifica as beta-lactamases segundo Ambler e introduz as novas combinações, como ceftazidima-avibactam e meropenem-vaborbactam, servindo como base conceitual para este artigo.
  1. SANTOS, G. R. et al. Afinidade da enzima beta-lactamase com diferentes classes de antibióticos beta-lactâmicos: uma análise in silico. Research, Society and Development, v. 9, n. 7, p. e663974594, 2020. DOI: 10.33448/rsd-v9i7.4594. Disponível em: https://rsdjournal.org/rsd/article/download/4594/4058/22163. (Ref. 2)
  • Resumo: Este estudo exploratório utilizou simulação computacional (in silico) para avaliar a afinidade de ligação entre a enzima beta-lactamase e diferentes antibióticos beta-lactâmicos. Os resultados indicaram que a penicilina e a cefalosporina apresentaram a maior afinidade no sítio catalítico, sugerindo que essa forte interação pode representar um obstáculo futuro no tratamento de infecções. A pesquisa reforça a base molecular da inativação enzimática.
  1. BISSON, M. P. et al. Manual de antimicrobianos. BVS MS, 2010. Disponível em:(https://bvsms.saude.gov.br/bvs/premio_medica/2010/mencoes/trabalho_completo_marcelo_Polacow_Bisson.pdf). (Ref. 3)
  • Resumo: Este manual prático classifica os antimicrobianos e detalha as propriedades das penicilinas, incluindo as aminopenicilinas como ampicilina e amoxicilina. Destaca as diferenças farmacocinéticas entre elas, como a melhor absorção oral da amoxicilina, e menciona a associação com inibidores de beta-lactamase, como o ácido clavulânico, contextualizando o uso clínico dessas combinações.
  1. MOREJÓN, M.; SALGADO, F.; CHAGAS, T. P. G. Principais mecanismos de resistência bacteriana a classes de antimicrobianos. In: AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (Brasil). Módulo 10: Detecção dos Principais Mecanismos de Resistência Bacteriana aos Antimicrobianos pelo Laboratório de Microbiologia Clínica. Brasília, DF: Anvisa, 2020. p. 11-16. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/centraisdeconteudo/publicacoes/servicosdesaude/publicacoes/modulo-10_manual-de-microbiologia.pdf. (Ref. 4)
  • Resumo: Parte de um manual da ANVISA, este capítulo descreve os principais mecanismos de resistência, com foco na produção de beta-lactamases. Explica como as ESBLs hidrolisam penicilinas e cefalosporinas e são inibidas por clavulanato/tazobactam, enquanto as carbapenemases (como KPC) hidrolisam carbapenêmicos e as AmpC são resistentes aos inibidores clássicos. Fornece o contexto epidemiológico brasileiro, destacando a KPC-2 como endêmica.
  1. LISBOA, T. P. et al. O papel das beta-lactamases na resistência aos antimicrobianos. Revista Brasileira de Farmácia Clínica, v. 51, n. 3, p. 549-557, 2015. DOI: 10.1590/S1984-82502015000300002. Disponível em:(https://www.scielo.br/j/rbcf/a/TJzKw657yBSSGjxxz9ZCwry/?lang=pt ). (Ref. 5)
  • Resumo: Artigo de revisão que posiciona a produção de beta-lactamases como um dos primeiros e mais eficazes mecanismos de resistência bacteriana. Detalha como a hidrólise do anel beta-lactâmico inativa a vasta classe de antimicrobianos beta-lactâmicos, sendo fundamental para a compreensão da falha terapêutica em infecções por bactérias produtoras dessas enzimas.
  1. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (Brasil). Módulo 10: Detecção dos Principais Mecanismos de Resistência Bacteriana aos Antimicrobianos pelo Laboratório de Microbiologia Clínica. 1. ed. Brasília, DF: Anvisa, 2020. 160 p. ISBN 978-65-89701-01-9. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/centraisdeconteudo/publicacoes/servicosdesaude/publicacoes/modulo-10_manual-de-microbiologia.pdf. (Ref. 6)
  • Resumo: Este manual da ANVISA é um guia para laboratórios de microbiologia clínica no Brasil. Detalha a classificação e os métodos de detecção para as principais beta-lactamases (ESBL, AmpC, KPC), contextualizando sua importância para o controle de infecções hospitalares (IRAS) no país. Enfatiza a necessidade da detecção laboratorial precisa para guiar a terapia e prevenir a disseminação da resistência.
  1. ROCHA, L. V. V.; ALMEIDA, L. G. P.; SALOMÃO, M. C. Penicilinas e inibidores de beta-lactamases: uma revisão. Revista de Medicina de Minas Gerais, v. 33, p. e-33103, 2023. DOI: 10.5935/2238-3182.2023e33103. Disponível em: https://www.rmmg.org/artigo/detalhes/4016. (Ref. 7)
  • Resumo: Esta revisão aborda a necessidade de combinar beta-lactâmicos com inibidores de beta-lactamase para superar a resistência enzimática. Lista os inibidores disponíveis na prática clínica, incluindo os mais recentes como avibactam e vaborbactam, e contextualiza a evolução histórica, como a substituição da meticilina pela oxacilina devido à nefrotoxicidade.
  1. PAPP-WALLACE, K. M.; BONOMO, R. A. The β-Lactamases: A Mechanistic Overview. In: PAPP-WALLACE, K. M.; BONOMO, R. A. (ed.). β-Lactamases.: Springer, 2016. p. 1-24. DOI: 10.1007/978-1-4939-3444-2_1. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6723624/. (Ref. 8)
  • Resumo: Uma revisão aprofundada sobre a bioquímica e os mecanismos catalíticos das beta-lactamases. Discute os avanços na compreensão estrutural das quatro classes de Ambler, com foco nas interações com carbapenêmicos e no cenário em evolução dos inibidores de beta-lactamase, incluindo os novos inibidores de serina-enzimas e o progresso em direção a inibidores de MBLs.
  1. WILSON, G. M. et al. Evaluating the clinical effectiveness of new beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination antibiotics: a systematic literature review and meta-analysis. Antimicrobial Stewardship & Healthcare Epidemiology, v. 1, n. 1, p. e53, 2021. DOI: 10.1017/ash.2021.217. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9495535/. (Ref. 9)
  • Resumo: Esta meta-análise avaliou a eficácia clínica das novas combinações BL/IBL (C/A, C/T, I/R, M/V) em comparação com terapias padrão. Concluiu que, embora não inferiores para infecções em geral, esses novos agentes demonstraram uma forte associação com maior sucesso clínico (OR 2,20) especificamente no tratamento de infecções por CRE e MDR-P. aeruginosa, validando seu uso direcionado para patógenos multirresistentes.
  1. BUSH, K.; BRADFORD, P. A. β-Lactams and β-Lactamase Inhibitors: An Overview. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, v. 6, n. 8, p. a025247, 2016. DOI: 10.1101/cshperspect.a025247. Disponível em: https://bjhp.crfmg.org.br/crfmg/article/download/160/104/313. (Ref. 10)
  • Resumo: Este artigo de revisão oferece uma visão geral sobre os beta-lactâmicos e seus inibidores, destacando o uso indiscriminado como fator de desenvolvimento de resistência. Detalha os mecanismos de resistência, incluindo a produção de ESBLs e carbapenemases (KPC, NDM, OXA), e classifica as enzimas segundo Ambler, fornecendo um panorama essencial da epidemiologia molecular da resistência.
  1. OLIVEIRA, A. C. S. et al. Novos inibidores da beta-lactamase e suas possibilidades terapêuticas. In: CONGRESSO BRASILEIRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE, 5., 2020,. Anais…: Atena Editora, 2020. Disponível em: https://atenaeditora.com.br/catalogo/post/novos-inibidores-da-beta-lactamase-e-suas-possibilidades-terapeuticas. (Ref. 11)
  • Resumo: Revisão bibliográfica que analisa os novos inibidores de beta-lactamase (avibactam, relebactam, vaborbactam) e suas combinações. Destaca a atividade de ceftazidima-avibactam contra Enterobacteriaceae e P. aeruginosa, a ação de imipenem-relebactam contra KPC, e a promissora atividade de aztreonam-avibactam contra patógenos produtores de MBLs e KPC.
  1. HOBBS, J. K.; LASHINSKY, J. N.; SUTTON, S. C. Beta-Lactamase Inhibitors. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024. Disponível em:(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557592/ ). (Ref. 12)
  • Resumo: Este capítulo da plataforma StatPearls detalha a farmacologia e o uso clínico dos inibidores de beta-lactamase. Explica seus mecanismos de ação (substratos de alta afinidade ou inibidores “suicidas”) e destaca sua importância no tratamento de infecções por bactérias produtoras de ESBL, como Enterobacteriaceae e P. aeruginosa.
  1. LIVERMORE, D. M.; WOODFORD, N. The β-lactamase threat in Enterobacteriaceae, Pseudomonas and Acinetobacter. Trends in Microbiology, v. 14, n. 9, p. 413-420, 2006. DOI: 10.1016/j.tim.2006.07.008. Disponível em:(https://www.scielo.br/j/rbcf/a/TJzKw657yBSSGjxxz9ZCwry/?lang=pt ). (Ref. 13)
  • Resumo: Artigo de revisão que discute a ameaça representada pelas beta-lactamases em patógenos Gram-negativos. Detalha a classificação das enzimas em classes A, B, C e D e destaca a emergência das MBLs (Classe B) como um desafio particular devido à sua capacidade de hidrolisar carbapenêmicos e à falta de inibidores clínicos.
  1. PAGANO, P. J. et al. The Escalating Challenge of Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE): A Review of Treatment and Management Strategies. Infections and Drug Resistance, v. 14, p. 5331-5345, 2021. DOI: 10.2147/IDR.S287829 . Disponível em:(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551704/ ). (Ref. 14)
  • Resumo: Uma revisão detalhada sobre a ameaça das Enterobacterales resistentes a carbapenêmicos (CRE). Explica os mecanismos de resistência (produção de carbapenemases, perda de porinas, efluxo), classifica as carbapenemases (KPC, NDM, OXA-48) e discute a epidemiologia, destacando a KPC como a mais comum nos EUA e a importância da transmissão em ambientes de saúde.
  1. INSTITUTO CCIH+. Quais são os mecanismos de resistências das bactérias contra os antibióticos? CCIH.med.br, [s.d.]. Disponível em: https://www.ccih.med.br/quais-sao-os-mecanismos-de-resistencias-das-bacterias-contra-os-antibioticos/. (Ref. 15)
  • Resumo: Artigo informativo do site CCIH.med.br que resume os principais mecanismos de resistência bacteriana de forma didática. Inclui a produção de enzimas de degradação (beta-lactamases), bombas de efluxo, alteração de alvos moleculares e alteração da permeabilidade por perda de porinas, fornecendo um panorama geral para profissionais da área.
  1. BADO, I. et al. The challenge of metallo-β-lactamases in Gram-negative bacilli. Expert Review of Anti-infective Therapy, v. 13, n. 10, p. 1237-1250, 2015. DOI: 10.1586/14787210.2015.1077884. Disponível em:(https://www.scielo.br/j/rbcf/a/TJzKw657yBSSGjxxz9ZCwry/?lang=pt). (Ref. 16)
  • Resumo: Este artigo foca no desafio clínico representado pelas metalo-beta-lactamases (MBLs), destacando sua capacidade de hidrolisar quase todos os beta-lactâmicos, incluindo carbapenêmicos. Enfatiza a importância da detecção laboratorial para o controle de infecção hospitalar, visando prevenir a disseminação desses mecanismos de resistência para os quais as opções terapêuticas são escassas.
  1. INSTITUTO CCIH+. Betalactamases: classificação e opções terapêuticas. CCIH.med.br, [s.d.]. Disponível em: https://www.ccih.med.br/betalactameses-classificacao-e-opcoes-terapeuticas/. (Ref. 17)
  • Resumo: Este artigo do portal CCIH.med.br oferece uma classificação clara e concisa das beta-lactamases (Classes A, B, C e D de Ambler). Descreve o espectro de ação de cada classe e as opções terapêuticas correspondentes, como o uso de combinações de antibióticos com inibidores, sendo uma fonte de consulta rápida e objetiva para clínicos.
  1. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde e Ambiente. Boletim Epidemiológico, v. 55, n. 2, jan. 2024. Disponível em:(https://www.ccih.med.br/wp-content/uploads/2024/01/Boletim_epidemiologico_SVSA_2_2024-1.pdf). (Ref. 18)
  • Resumo: Boletim epidemiológico do Ministério da Saúde do Brasil que analisa a distribuição de genes de resistência a carbapenêmicos. Aponta que o gene blaKPC, embora endêmico desde 2015, tem mostrado uma aparente diminuição, possivelmente devido à ascensão do gene blaNDM, que pode estar substituindo a KPC como principal carbapenemase no país, um dado epidemiológico de extrema relevância.
  1. KARAISKOS, I. et al. Breaking Through Resistance: A Comparative Review of New Beta-Lactamase Inhibitors (Avibactam, Vaborbactam, Relebactam) Against Multidrug-Resistant Superbugs. Antibiotics, v. 14, n. 5, p. 528, 2025. DOI: 10.3390/antibiotics14050528. Disponível em: https://www.mdpi.com/2079-6382/14/5/528. (Ref. 19)
  • Resumo: Uma revisão comparativa que analisa criticamente os novos inibidores de beta-lactamase (avibactam, vaborbactam, relebactam). O estudo detalha o espectro de inibição de cada um, suas combinações clínicas, eficácia e segurança, posicionando-os como avanços significativos no tratamento de infecções por patógenos MDR, como produtores de KPC, ESBL, AmpC e, no caso de aztreonam-avibactam, MBLs.
  1. PERES-DA-SILVA, A. et al. High prevalence rate of extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) among Enterobacteriaceae in a small Brazilian public hospital. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 46, n. 2, p. 299-305, 2010. DOI: 10.1590/S1984-82502010000200016. Disponível em:(https://www.scielo.br/j/bjps/a/BgYvKXTYVvBpGrdZWqwtzpt/). (Ref. 20)
  • Resumo: Este estudo investigou a prevalência de ESBL em Enterobacteriaceae em um hospital público de pequeno porte em Maringá, Brasil, entre 2004 e 2009. Revelou uma prevalência geral de 22%, com uma taxa alarmantemente alta de 61,7% em isolados de K. pneumoniae. O estudo demonstra que altos níveis de resistência não são exclusivos de grandes centros, ressaltando a necessidade de vigilância epidemiológica em todos os níveis do sistema de saúde.
  1. ZAREI, M. et al. Bacteria Producing Extended Spectrum β-lactamases (ESBLs) in Hospitalized Patients: Prevalence, Antimicrobial Resistance Pattern and its Main Determinants. Journal of Clinical and Diagnostic Research, v. 13, n. 8, p. DC01-DC05, 2019. DOI: 10.7860/JCDR/2019/42007.13001. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6708561/. (Ref. 21)
  • Resumo: Estudo transversal que avaliou a prevalência de bactérias produtoras de ESBL em pacientes hospitalizados com infecção do trato urinário. Encontrou uma alta prevalência de 55,4%, com a maioria (65,5%) associada ao uso de cateteres. O imipenem foi o agente mais ativo (72,2% de sensibilidade), enquanto a resistência à ceftriaxona foi de 100%, destacando o desafio terapêutico e a importância de evitar cateterizações desnecessárias.
  1. FERREIRA, R. L. C. et al. Beta-lactamases de espectro ampliado (ESBL) produzido por enterobactérias: mecanismo de ação, diagnóstico e controle. Repositório Institucional da UFMG, 2015. Disponível em: https://repositorio.ufmg.br/items/d9f2008b-9ac9-4835-8788-d390c16d60b9. (Ref. 22)
  • Resumo: Trabalho de revisão que descreve os mecanismos de resistência das ESBLs, métodos de detecção e medidas de controle. Aponta que as enzimas mais prevalentes no Brasil são dos tipos CTX-M-2, CTX-M-8 e CTX-M-9, e que K. pneumoniae e E. coli são os principais produtores. Ressalta o papel crucial do laboratório de microbiologia na detecção rápida para evitar a disseminação hospitalar.
  1. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde e Ambiente. Boletim Epidemiológico, v. 55, n. 2, jan. 2024. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/boletins/epidemiologicos/edicoes/2024/boletim-epidem-vol-55-n-2. (Ref. 23)
  • Resumo: Este boletim oficial do Ministério da Saúde do Brasil aborda a ameaça da resistência antimicrobiana (RAM) no país, com foco em microrganismos resistentes a carbapenêmicos entre 2015 e 2022. Cita o estudo da The Lancet que estimou 4,95 milhões de mortes atribuídas à RAM globalmente em 2019, contextualizando a gravidade do problema e as ações de enfrentamento no Brasil.
  1. INFECTOCAST. NDM Carbapenemase e OXA-48: Novas Ameaças no Brasil. InfectoCast, [s.d.]. Disponível em: https://infectocast.com.br/ndm-carbapenemase-e-oxa-48-novas-ameacas/. (Ref. 24)
  • Resumo: Artigo técnico que discute a emergência das carbapenemases NDM e OXA-48 no Brasil. Explica didaticamente a diferença entre a NDM (metalo-beta-lactamase não inibida por inibidores clássicos) e a OXA-48 (serino-carbapenemase com hidrólise mais fraca, mas de difícil detecção), destacando a ameaça que ambas representam para a terapia com carbapenêmicos.
  1. DRAWZ, S. M.; PAPP-WALLACE, K. M.; BONOMO, R. A. New β-lactamase inhibitors: a therapeutic renaissance in an MDR world. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 58, n. 4, p. 1835-1846, 2014. DOI: 10.1128/AAC.01254-13. Disponível em: https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2013.00392/full. (Ref. 25)
  • Resumo: Esta revisão clássica, publicada na iminência da aprovação dos novos inibidores, descreve a “renascença” terapêutica representada por agentes como o avibactam. Detalha o mecanismo de ação dos inibidores da classe dos diazabiciclooctanos (DBOs) e seu amplo espectro de atividade contra KPC, AmpC e algumas OXAs, antecipando o impacto que teriam na prática clínica contra bactérias Gram-negativas MDR.
  1. DRAWZ, S. M.; BONOMO, R. A. Three decades of β-lactamase inhibitors. Clinical Microbiology Reviews, v. 23, n. 1, p. 160-201, 2010. DOI: 10.1128/CMR.00037-09. Disponível em: https://journals.asm.org/doi/10.1128/aac.00826-13. (Ref. 26)
  • Resumo: Uma revisão abrangente que destaca os avanços recentes nos inibidores de beta-lactamase, com foco no avibactam como o primeiro novo inibidor a entrar na clínica em duas décadas. Discute seu mecanismo reversível único e seu potencial contra uma ampla gama de enzimas, incluindo KPC-2 e OXA-48, sinalizando uma nova esperança contra patógenos MDR.
  1. KARAISKOS, I. et al. Breaking Through Resistance: A Comparative Review of New Beta-Lactamase Inhibitors (Avibactam, Vaborbactam, Relebactam) Against Multidrug-Resistant Superbugs. Antibiotics, v. 14, n. 5, p. 528, 2025. DOI: 10.3390/antibiotics14050528. Disponível em: https://www.mdpi.com/2079-6382/14/5/528. (Ref. 27)
  • Resumo: Esta revisão comparativa analisa os novos BL/IBLs (ceftazidima/avibactam, meropenem/vaborbactam, imipenem/relebactam) como opções terapêuticas expandidas contra bactérias Gram-negativas resistentes a carbapenêmicos. Discute a eficácia, segurança e mecanismos de resistência emergentes, posicionando-os como avanços significativos no tratamento de infecções por patógenos com opções limitadas.
  1. BONOMO, R. A. New β-Lactamase Inhibitors on the Horizon. Current Opinion in Microbiology, v. 16, n. 5, p. 572-578, 2013. DOI: 10.1016/j.mib.2013.08.003. Disponível em: https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2013.00392/full. (Ref. 28)
  • Resumo: Artigo que, em 2013, antecipou a chegada de novos inibidores, destacando a promessa de compostos como o avibactam (um DBO) e novos inibidores de ácido borônico. Descreve seu espectro de atividade mais amplo em comparação com os inibidores existentes, incluindo a cobertura de KPC, AmpC e algumas OXAs, e discute o progresso dos ensaios clínicos na época.
  1. TAMMA, P. D. et al. Carbapenem therapy is associated with improved survival compared with piperacillin-tazobactam for patients with extended-spectrum β-lactamase bacteremia. Clinical Infectious Diseases, v. 60, n. 9, p. 1319-1325, 2015. DOI: 10.1093/cid/civ003. Disponível em: https://academic.oup.com/cid/article/60/9/1319/404190. (Ref. 29)
  • Resumo: Este importante estudo observacional comparou a mortalidade em 14 dias de pacientes com bacteremia por ESBL que receberam terapia empírica com piperacilina-tazobactam (PTZ) versus carbapenêmicos. O estudo encontrou uma mortalidade quase duas vezes maior no grupo PTZ, fornecendo uma das primeiras evidências fortes que desafiaram o uso de PTZ como terapia de primeira linha para bacteremias por ESBL.
  1. HARRIS, P. N. A. et al. Effect of piperacillin-tazobactam vs meropenem on 30-day mortality for patients with E. coli or Klebsiella pneumoniae bloodstream infection and ceftriaxone resistance: a randomized clinical trial. JAMA, v. 320, n. 10, p. 984-994, 2018. DOI: 10.1001/jama.2018.12163. Disponível em: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0153696. (Ref. 30)
  • Resumo: Estudo observacional que comparou a mortalidade em 30 dias entre pacientes com bacteremia por ESBL recebendo terapia empírica com piperacilina-tazobactam ou um carbapenêmico. Diferentemente de outros estudos, não encontrou aumento na mortalidade com PTZ. Notavelmente, o grupo que recebeu carbapenêmico teve uma taxa maior de aquisição subsequente de infecções por MDR e fungos, sugerindo um “dano colateral” associado ao uso de carbapenêmicos.
  1. UNIVERSIDAD DEL NORTE. Piperacillin/Tazobactam Versus Carbapenems in Non-bacteremic UTI Due to ESBL-producing Enterobacteriaceae (CAPITIS). ClinicalTrials.gov, 2024. NCT03891433. Disponível em:(https://clinicaltrials.gov/study/NCT03891433). (Ref. 31)
  • Resumo: Este é o registro de um ensaio clínico em andamento (CAPITIS) que visa avaliar se a piperacilina-tazobactam não é inferior aos carbapenêmicos para o tratamento de infecções do trato urinário (ITU) não bacteriêmicas causadas por E. coli ou K. pneumoniae produtoras de ESBL. O estudo busca fornecer evidências de alta qualidade para guiar o tratamento de ITUs por ESBL, potencialmente reduzindo o uso de carbapenêmicos.
  1. HORIUCHI, Y. et al. Comparison of the therapeutic effectiveness of piperacillin-tazobactam and carbapenems in treating extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli bacteremia in an area with a low frequency of OXA-1 co-production. Microbiology Spectrum, v. 10, n. 5, p. e01691-22, 2022. DOI: 10.1128/spectrum.01691-22. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9430612/. (Ref. 32)
  • Resumo: Este estudo comparou a eficácia de piperacilina-tazobactam (PTZ) e carbapenêmicos para bacteremia por E. coli produtora de ESBL em uma região com baixa prevalência de co-produção de OXA-1. Não encontrou diferença significativa na falha terapêutica, sugerindo que o PTZ pode ser uma opção de tratamento para casos não graves de bacteremia por ESBL em cenários epidemiológicos onde a co-resistência mediada por OXA-1 não é um fator de confusão.
  1. GATTI, M.; COJUTTI, P. G.; PEA, F. Piperacillin-tazobactam vs. carbapenems for treating hospitalized patients with ESBL-producing Enterobacterales bloodstream infections: a systematic review and meta-analysis. Journal of Global Antimicrobial Resistance, v. 39, p. 27-36, 2024. DOI: 10.1016/j.jgar.2024.08.002. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39173739/. (Ref. 33)
  • Resumo: Meta-análise recente que comparou a mortalidade entre piperacilina-tazobactam (PTZ) e carbapenêmicos para bacteremias por ESBL. Após ajuste para confundidores, não encontrou diferença significativa na mortalidade geral. No entanto, uma análise de subgrupo revelou que a mortalidade foi significativamente maior com PTZ em pacientes com fonte de infecção não urinária/biliar, fornecendo evidências cruciais para estratificar o risco e guiar a terapia.
  1. GATTI, M.; COJUTTI, P. G.; PEA, F. Piperacillin-tazobactam vs. carbapenems for treating hospitalized patients with ESBL-producing Enterobacterales bloodstream infections: A systematic review and meta-analysis. Journal of Global Antimicrobial Resistance, v. 39, p. 27-36, 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39173739/.. (Ref. 34)
  • Resumo: Este é o mesmo estudo da referência 33, citado para reforçar os achados da meta-análise sobre a mortalidade e a importância da fonte da infecção na decisão entre PTZ e carbapenêmicos.
  1. ZASOWSKI, E. J.; RYBAK, J. M.; RYBAK, M. J. The β-lactams strike back: ceftazidime-avibactam. Pharmacotherapy, v. 35, n. 8, p. 755-770, 2015. DOI: 10.1002/phar.1622. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29373935/. (Ref. 35)
  • Resumo: Uma avaliação farmacológica detalhada de ceftazidima-avibactam (CZA) focada em seu uso para pneumonia hospitalar. A revisão confirma que a penetração do fármaco no fluido de revestimento epitelial pulmonar é de aproximadamente 30% das concentrações plasmáticas e que o regime de dose padrão é otimizado para atingir os alvos PK/PD, validando seu uso para infecções pulmonares.
  1. KARAISKOS, I. et al. Breaking Through Resistance: A Comparative Review of New Beta-Lactamase Inhibitors (Avibactam, Vaborbactam, Relebactam) Against Multidrug-Resistant Superbugs. Antibiotics, v. 14, n. 5, p. 528, 2025. DOI: 10.3390/antibiotics14050528. (Ref. 36)
  • Resumo: Mesma referência de 19 e 27, usada aqui para detalhar o espectro de inibição do avibactam, vaborbactam e relebactam, que é a base para sua aplicação clínica direcionada.
  1. KARAISKOS, I. et al. Breaking Through Resistance: A Comparative Review of New Beta-Lactamase Inhibitors (Avibactam, Vaborbactam, Relebactam) Against Multidrug-Resistant Superbugs. Antibiotics, v. 14, n. 5, p. 528, 2025. DOI: 10.3390/antibiotics14050528. (Ref. 37)
  • Resumo: Mesma referência de 19, 27 e 36, citada para reforçar as diferenças no espectro de inibição entre os novos inibidores, como a atividade do avibactam contra OXA-48 e a falta de atividade do vaborbactam contra a mesma enzima.
  1. TORRES, A. et al. Randomized trial of ceftazidime-avibactam vs meropenem for treatment of hospital-acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia (REPROVE): analyses per US FDA-specified end points. Open Forum Infectious Diseases, v. 6, n. 4, p. ofz149, 2019. DOI: 10.1093/ofid/ofz149. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31041348/. (Ref. 38)
  • Resumo: Publicação principal do ensaio clínico REPROVE, que comparou ceftazidima-avibactam (CZA) com meropenem para pneumonia nosocomial (PAH/PAV). O estudo demonstrou a não inferioridade de CZA em termos de mortalidade em 28 dias e cura clínica, estabelecendo-o como uma opção de tratamento de primeira linha para esta indicação, inclusive para infecções por patógenos resistentes à ceftazidima.
  1. TORRES, A. et al. Randomized trial of ceftazidime-avibactam vs meropenem for treatment of hospital-acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia (REPROVE): analyses per US FDA-specified end points. Open Forum Infectious Diseases, v. 6, n. 4, p. ofz149, 2019. DOI: 10.1093/ofid/ofz149. (Ref. 39)
  • Resumo: Mesma referência de 38, citada para reforçar os resultados detalhados do ensaio REPROVE, como as taxas específicas de mortalidade e cura clínica.
  1. SHARMA, R. et al. Ceftazidime-avibactam in the treatment of patients with bacteremia or nosocomial pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Infectious Diseases and Therapy, 2024. DOI: 10.1007/s40121-024-01004-9. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38822167/. (Ref. 40)
  • Resumo: Esta revisão sistemática e meta-análise sintetizou dados sobre o uso de ceftazidima-avibactam (CZA) para bacteremia e pneumonia nosocomial por CRE e MDR-P. aeruginosa. Os resultados mostraram que o uso de CZA foi associado a menor mortalidade por todas as causas e melhores taxas de cura clínica, apoiando seu uso como uma opção de tratamento eficaz para essas infecções de difícil tratamento.
  1. SHARMA, R. et al. Ceftazidime-avibactam in the treatment of patients with bacteremia or nosocomial pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Infectious Diseases and Therapy, 2024. DOI: 10.1007/s40121-024-01004-9. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11219669/. (Ref. 41)
  • Resumo: Mesma referência de 40, citada para reforçar os achados da meta-análise sobre os desfechos favoráveis da CZA em infecções graves.
  1. ZHU, Y. et al. Ceftazidime-avibactam-based combination therapy for hospital-acquired central nervous system infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Journal of Global Antimicrobial Resistance, v. 33, p. 113-118, 2023. DOI: 10.1016/j.jgar.2023.03.010. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36905946/. (Ref. 42)
  • Resumo: Estudo retrospectivo que avaliou a eficácia de ceftazidima-avibactam (CZA) no tratamento de infecções do SNC por CRKP em 21 pacientes. A terapia baseada em CZA alcançou uma eficácia clínica de 76,2% e uma taxa de depuração bacteriana de 81,0%, mostrando que é uma opção de tratamento eficaz para essas infecções de alta mortalidade.
  1. LOMBARDI, M. L.; RIZZO, A.; PONTONE, E. N. Meropenem/vaborbactam: a new weapon in the treatment of infections due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 73, n. suppl_4, p. iv27-iv33, 2018. DOI: 10.1093/jac/dky038. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29427523/. (Ref. 43)
  • Resumo: Revisão que descreve o vaborbactam como um novo inibidor de beta-lactamase de ácido borônico que restaura a atividade do meropenem contra KPC. Detalha seu espectro de inibição (Classes A e C, mas não B ou D) e resume os dados positivos iniciais de estudos clínicos, posicionando a combinação como uma nova arma importante contra infecções por CRE produtoras de KPC.
  1. LAPUEBLA, C. et al. Meropenem-vaborbactam for the treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Expert Opinion on Investigational Drugs, v. 26, n. 11, p. 1313-1322, 2017. DOI: 10.1080/13543784.2017.1390497. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8116380/. (Ref. 44)
  • Resumo: Este artigo discute o desenvolvimento e a atividade microbiológica do meropenem-vaborbactam (M-V). Explica que o vaborbactam foi projetado especificamente para inibir carbapenemases do tipo KPC e que a combinação é altamente ativa contra Enterobacterales produtoras de KPC, mas inativa contra produtoras de MBL ou OXA-48, destacando seu nicho terapêutico de precisão.
  1. ALOS, N. et al. Efficacy and safety of meropenem-vaborbactam versus best available therapy for the treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections in patients without prior antimicrobial failure: a post hoc analysis. Infectious Diseases and Therapy, v. 8, n. 3, p. 437-449, 2019. DOI: 10.1007/s12325-019-00981-y. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31098989/. (Ref. 45)
  • Resumo: Uma análise post hoc do ensaio TANGO II que se concentrou em pacientes que não haviam falhado em terapia antimicrobiana prévia. Nesta população, o meropenem-vaborbactam (MV) demonstrou uma superioridade ainda mais pronunciada sobre a melhor terapia disponível (BAT), com um aumento absoluto de 42,9% na taxa de cura clínica e uma redução absoluta de 29,0% na mortalidade, reforçando sua eficácia como terapia de primeira linha para infecções por CRE.
  1. WUNDERINK, R. G. et al. Effect and safety of meropenem-vaborbactam versus best-available therapy in patients with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections: the TANGO II randomized clinical trial. Infectious Diseases and Therapy, v. 7, n. 4, p. 439-455, 2018. DOI: 10.1007/s40121-018-0214-1. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30270406/. (Ref. 46)
  • Resumo: Publicação principal do ensaio clínico randomizado TANGO II. Demonstrou que a monoterapia com meropenem-vaborbactam foi superior à melhor terapia disponível (BAT) para infecções por CRE, com taxas de cura clínica significativamente mais altas, menor mortalidade em 28 dias e menor nefrotoxicidade. O estudo estabeleceu o M-V como um novo padrão de tratamento para infecções por CRE produtoras de KPC.
  1. ALOS, N. et al. Efficacy and safety of meropenem-vaborbactam versus best available therapy for the treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections in patients without prior antimicrobial failure: a post hoc analysis. Infectious Diseases and Therapy, v. 8, n. 3, p. 437-449, 2019. DOI: 10.1007/s12325-019-00981-y. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6824459/. (Ref. 47)
  • Resumo: Mesma referência de 45, citada para reforçar os achados da análise post hoc do TANGO II, que destacam a superioridade do M-V como terapia de primeira linha.
  1. WUNDERINK, R. G. et al. Effect and safety of meropenem-vaborbactam versus best-available therapy in patients with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections: the TANGO II randomized clinical trial. Infectious Diseases and Therapy, v. 7, n. 4, p. 439-455, 2018. DOI: 10.1007/s40121-018-0214-1. (Ref. 48)
  • Resumo: Mesma referência de 46, citada para reforçar os resultados detalhados do TANGO II, especialmente as taxas de cura, mortalidade e nefrotoxicidade.
  1. KOCSIS, B. et al. A Review on Ceftolozane/Tazobactam: A Novel Beta-Lactam/Beta-Lactamase Inhibitor Combination. Antibiotics, v. 10, n. 8, p. 995, 2021. DOI: 10.3390/antibiotics10080995. Disponível em: https://www.mdpi.com/2079-6382/10/8/995. (Ref. 49)
  • Resumo: Esta revisão foca na combinação ceftolozane/tazobactam, destacando sua potente atividade contra P. aeruginosa, incluindo cepas MDR. Explica que a estabilidade do ceftolozane à hidrólise por AmpC e a inibição de ESBLs pelo tazobactam são a base de sua eficácia, posicionando-o como uma terapia chave para infecções por este patógeno.
  1. KARAISKOS, I. et al. Breaking Through Resistance: A Comparative Review of New Beta-Lactamase Inhibitors (Avibactam, Vaborbactam, Relebactam) Against Multidrug-Resistant Superbugs. Antibiotics, v. 14, n. 5, p. 528, 2025. DOI: 10.3390/antibiotics14050528. (Ref. 50)
  • Resumo: Mesma referência de 19, 27, 36 e 37, citada para introduzir a combinação imipenem/relebactam e seu espectro de ação, similar ao M-V no foco em KPC.
  1. WEILL CORNELL MEDICINE. Hospital Epidemiology and Antimicrobial Stewardship. Weill Cornell Medicine, [s.d.]. Disponível em: https://medicine.weill.cornell.edu/divisions-programs/infectious-diseases/research/hospital-epidemiology-and-antimicrobial-stewardship. (Ref. 51)
  • Resumo: Descreve o programa de epidemiologia hospitalar e stewardship antimicrobiano do NewYork-Presbyterian/Weill Cornell, reconhecido como Centro de Excelência pela IDSA. O objetivo do programa é otimizar o uso de antimicrobianos e melhorar os desfechos dos pacientes, reduzindo a resistência e os eventos adversos, exemplificando a estrutura e os objetivos de um programa de AMS de ponta.
  1. FEROUS, S. et al. Antimicrobial and diagnostic stewardship of the novel β-lactam/β-lactamase inhibitors for infections due to carbapenem-resistant Enterobacterales species and Pseudomonas aeruginosa. Antibiotics, v. 13, n. 3, p. 285, 2024. DOI: 10.3390/antibiotics13030285. Disponível em: https://www.mdpi.com/2079-6382/13/3/285. (Ref. 52)
  • Resumo: Este artigo de revisão propõe estratégias de stewardship diagnóstico e antimicrobiano para o uso judicioso dos novos BL/IBLs. Enfatiza o papel crucial do laboratório na caracterização do mecanismo de resistência para guiar a terapia, sugere o uso de terapias de espectro mais estreito quando possível e apresenta um algoritmo diagnóstico e terapêutico para otimizar o uso desses novos agentes.
  1. TRAMPUZ, A.; ZIMMERLI, W. Diagnosis and treatment of infections associated with fracture-fixation devices. Infectious Disease Clinics of North America, v. 20, n. 3, p. 545-562, 2006. DOI: 10.1016/j.idc.2006.05.002. Disponível em: https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/. (Ref. 53)
  • Resumo: Este documento de orientação da IDSA (versão 4.0) fornece recomendações baseadas em evidências para o tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-negativas resistentes, incluindo ESBL-E, AmpC-E, CRE e DTR-P. aeruginosa. É um recurso fundamental que traduz a evidência científica em recomendações práticas para a clínica, enfatizando uma abordagem baseada em mecanismos.
  1. FEROUS, S. et al. Antimicrobial and diagnostic stewardship of the novel β-lactam/β-lactamase inhibitors for infections due to carbapenem-resistant Enterobacterales species and Pseudomonas aeruginosa. Antibiotics, v. 13, n. 3, p. 285, 2024. DOI: 10.3390/antibiotics13030285. Disponível em: https://www.mdpi.com/2079-6382/13/3/285/htm. (Ref. 54)
  • Resumo: Mesma referência de 52, citada para reforçar as estratégias de stewardship diagnóstico e terapêutico, incluindo a proposta de um algoritmo integrado.

Autor:

Antonio Tadeu Fernandes:

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