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O Risco Invisível dos Imunomoduladores: A Infecção Começa no Mecanismo de Ação

O risco invisível está crescendo dentro do hospital.
A ascensão das terapias imunomoduladoras transformou o cuidado em doenças autoimunes, inflamatórias e oncológicas. Só que ao bloquear vias essenciais do sistema imune, criamos déficits imunológicos específicos e previsíveis, capazes de abrir portas para infecções graves e silenciosas.

Anti-TNF → tuberculose.
Rituximabe → hepatite B e LMP.
JAKinibidores → herpes zoster.
Eculizumabe → meningococo em nível extremo.

Este novo mapa epidemiológico não aparece no monitor de vigilância tradicional. A infecção inicia no mecanismo de ação do fármaco, semanas ou meses antes de qualquer febre.

A CCIH precisa enxergar isso agora.

FAQ: Riscos Infecciosos de Imunomoduladores para Profissionais de Saúde

Esta página destina-se a gestores hospitalares, membros da CCIH, médicos, farmacêuticos e enfermeiros, abordando as principais dúvidas sobre a relação entre o mecanismo de ação dos imunomoduladores (biológicos e moléculas pequenas) e o risco de infecções.

Seção 1: Definições e Mecanismos de Ação

1. O que são imunomoduladores e como eles se diferenciam dos imunossupressores clássicos?

Imunomoduladores são uma classe de medicamentos que modificam ou regulam a resposta imune de forma muito específica. Diferente dos imunossupressores clássicos (como corticoides ou metotrexato, que têm ação ampla), os imunomoduladores “biológicos” (IMB) e as “moléculas pequenas” (MM) alvo são vias ou citocinas muito específicas (ex: TNF-α, JAK, Interleucinas). Essa especificidade, embora trate a doença de base, cria “buracos” precisos no sistema imune, gerando riscos infecciosos previsíveis.

2. Como o mecanismo de ação (MA) de um imunomodulador determina o risco de infecção?

O risco de infecção está diretamente ligado à via que o medicamento bloqueia. Cada citocina ou via imune tem um papel específico na defesa contra diferentes patógenos. Por exemplo, bloquear o TNF-α (essencial para formar granulomas) aumenta o risco de reativação de Tuberculose (TB). Bloquear a via JAK-STAT (envolvida na defesa contra vírus) aumenta o risco de reativação de Herpes Zoster.

3. Quais são as principais classes de imunomoduladores e seus alvos?

As principais classes incluem:

  • Inibidores do Fator de Necrose Tumoral (Anti-TNF): Ex: Infliximabe, Adalimumabe. Alvo: TNF-α.
  • Inibidores da Interleucina (Anti-IL): Ex: Secuquinumabe (IL-17), Ustequinumabe (IL-12/23), Tocilizumabe (IL-6). Alvo: Interleucinas específicas.
  • Inibidores de Janus Kinase (Inibidores de JAK): Ex: Tofacitinibe, Baricitinibe. Alvo: Vias de sinalização intracelular JAK-STAT.
  • Bloqueadores de Coestimulação: Ex: Abatacepte. Alvo: Ativação de linfócitos T.
  • Referência: CCIH.med.br – O Risco Invisível dos Imunomoduladores: A Infecção Começa no Mecanismo de Ação

Seção 2: Riscos Infecciosos Específicos

4. O risco de infecção é igual para todos os imunomoduladores?

Não. O risco varia drasticamente conforme o mecanismo de ação. Anti-TNFs têm um risco classicamente alto para reativação de Tuberculose (TB) e infecções fúngicas granulomatosas. Inibidores de JAK têm um risco notavelmente elevado para reativação de Herpes Zoster. Já os inibidores de IL-17 (como Secuquinumabe) estão mais associados à Candidíase mucocutânea, pois a IL-17 é crucial na defesa contra fungos em mucosas.

5. Por que os inibidores de TNF aumentam tanto o risco de Tuberculose (TB)?

O TNF-α é uma citocina vital para a formação e manutenção do granuloma, a estrutura de defesa que “aprisiona” o Mycobacterium tuberculosis no pulmão. Ao bloquear o TNF-α, o granuloma pode se desfazer, permitindo que a bactéria (antes latente) se reative e cause a doença ativa, muitas vezes de forma grave ou disseminada.

6. Qual é o principal risco infeccioso associado aos inibidores de JAK (ex: Tofacitinibe)?

O risco mais pronunciado dos inibidores de JAK é a reativação do Herpes Zoster (vírus Varicela-Zoster). A via JAK-STAT, bloqueada por esses medicamentos, é fundamental para a sinalização do Interferon, que controla infecções virais latentes. O risco é tão significativo que a vacinação contra o Zoster (com vacina inativada/recombinante) é fortemente recomendada antes de iniciar a terapia.

7. Quais infecções fúngicas são mais preocupantes com os Anti-TNF?

Além da TB, os Anti-TNF aumentam o risco de infecções fúngicas endêmicas (especialmente na América Latina), como Histoplasmose, Paracoccidioidomicose e Coccidioidomicose. Isso ocorre porque o TNF-α também é essencial para a resposta granulomatosa contra esses fungos.

8. Pacientes em uso de Rituximabe (Anti-CD20) têm riscos específicos?

Sim. O Rituximabe deprime os linfócitos B (células que produzem anticorpos) por um longo período. Isso aumenta o risco de reativação da Hepatite B (VHB) de forma fulminante e pode levar à leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) pela reativação do Vírus JC. Também prejudica severamente a resposta a vacinas.

Seção 3: Rastreio (Screening) e Profilaxia

9. Quais são os 3 pilares do rastreio infeccioso antes de iniciar um imunomodulador?

O rastreio mandatório antes de iniciar a terapia inclui, no mínimo:

  1. Tuberculose (TB) Latente: Com PPD (teste tuberculínico) ou IGRA (Ensaio de Liberação de Interferon-Gama).
  2. Hepatite B (VHB): Sorologia completa (HBsAg, Anti-HBc total, Anti-HBs).
  3. Hepatite C (VHC): Sorologia (Anti-HCV).

10. Como interpretar o rastreio de Tuberculose Latente (ILTB)?

Um PPD $\geq$ 5 mm em paciente candidato a imunobiológico é considerado positivo e diagnóstico de ILTB, exigindo tratamento (profilaxia). Se o paciente foi vacinado com BCG recentemente, o IGRA pode ser preferido por não sofrer interferência da vacina. A radiografia de tórax é obrigatória para excluir TB ativa antes de iniciar a profilaxia.

11. Quando a profilaxia para TB (ILTB) deve ser iniciada?

A profilaxia (geralmente com Isoniazida por 6-9 meses ou Rifampicina por 4 meses) deve ser iniciada antes do imunomodulador. Recomenda-se aguardar pelo menos 30 dias após o início da profilaxia da TB para começar o Anti-TNF, garantindo que o paciente esteja em tratamento e tolerando a medicação.

12. O que fazer se o paciente tiver sorologia positiva para Hepatite B (VHB)?

13. A profilaxia para Pneumocistose (PJP) é necessária?

Geralmente, o uso de um imunobiológico isoladamente não indica profilaxia para Pneumocystis jirovecii. Contudo, ela é fortemente recomendada quando o paciente usa o imunomodulador em associação com doses imunossupressoras de corticoide (ex: Prednisona > 20 mg/dia por mais de 2-4 semanas).

Seção 4: Vacinação e Manejo Hospitalar

14. Quais vacinas são contraindicadas para pacientes em uso de imunomoduladores?

VACINAS DE VÍRUS VIVOS ATENUADOS são contraindicadas, pois podem causar a doença que deveriam prevenir. Isso inclui: Tríplice Viral (sarampo, caxumba, rubéola), Varicela, Febre Amarela, Dengue (atenuada) e Pólio Oral (VOP).

15. Quais vacinas são essenciais e devem ser administradas (idealmente) antes de iniciar a terapia?

Todas as vacinas do calendário do adulto (desde que inativadas) devem ser atualizadas, idealmente 4 semanas antes de iniciar o imunomodulador. As essenciais são:

16. Qual o papel da CCIH (Comissão de Controle de Infecção Hospitalar) nesse processo?

A CCIH é fundamental. Seu papel inclui:

  1. Criação de Protocolos: Desenvolver e implementar protocolos institucionais de rastreio infeccioso e vacinação pré-imunomodulador.
  2. Vigilância: Monitorar ativamente as infecções nesses pacientes (internados ou em infusão).
  3. Educação: Treinar médicos, farmacêuticos e enfermeiros sobre os riscos específicos de cada classe de droga.
  4. Gestão de Risco: Auditar a adesão aos protocolos de rastreio.

17. Como o farmacêutico clínico atua na segurança desses pacientes?

O farmacêutico é a “última barreira” de segurança. Ele deve:

  1. Validar a Prescrição: Checar ativamente se os exames de rastreio (TB, Hepatites) foram realizados e se as profilaxias (se necessárias) foram iniciadas.
  2. Orientação na Alta: Educar o paciente sobre os sinais precoces de infecção.
  3. Conciliação: Verificar interações medicamentosas e o histórico vacinal.

18. Quais sinais de alerta a equipe de enfermagem deve monitorar em pacientes hospitalizados usando imunomoduladores?

A enfermagem deve ter vigilância redobrada, pois a febre pode estar ausente ou atenuada. Sinais de alerta incluem:

19. Como os gestores hospitalares podem apoiar a segurança do paciente em uso desses medicamentos?

Os gestores garantem a estrutura para a segurança. Eles devem:

  1. Alocar Recursos: Garantir o acesso rápido a exames de rastreio (PPD/IGRA) e vacinas (especialmente as de alto custo, como Zoster recombinante).
  2. Apoiar a CCIH: Dar à CCIH e ao farmacêutico clínico autoridade para auditar e (se necessário) barrar o início da terapia até que o rastreio esteja completo.
  3. Sistemas de TI: Investir em alertas no prontuário eletrônico que exijam a confirmação do rastreio antes da liberação da droga.

20. Se um paciente desenvolver uma infecção grave (ex: sepse, TB ativa), o imunomodulador deve ser suspenso?

Sim. Em caso de infecção grave ou oportunista ativa, o imunomodulador deve ser suspenso imediatamente e o tratamento anti-infeccioso adequado iniciado. A reintrodução do imunomodulador só deve ser considerada após a resolução completa da infecção e uma reavaliação cuidadosa da relação risco-benefício, em conjunto com o médico assistente e o infectologista.

Imunomoduladores e o Risco Infeccioso: A Nova Fronteira do Controle de Infecção e o Advento do Imuno-Stewardship

Introdução: O Paradoxo da Imunoterapia Moderna e a Nova Missão da CCIH

A medicina contemporânea, armada com um crescente arsenal de terapias imunomoduladoras, alcançou sucessos terapêuticos sem precedentes no tratamento de doenças autoimunes, inflamatórias crônicas e neoplasias. Contudo, este avanço notável gerou um paradoxo clínico profundo: ao modularmos a resposta imune para controlar uma patologia de base, criamos uma nova e crescente população de pacientes com déficits imunológicos iatrogênicos, altamente específicos e, por vezes, severos (Ref. 1, 13). Estes indivíduos, cujas vidas são prolongadas e melhoradas por estas terapias, representam a nova e mais complexa fronteira do controle de infecção hospitalar (IRAS) (Ref. 2). A Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) não pode mais se limitar a uma abordagem reativa, focada exclusivamente no patógeno e no ambiente (Ref. 3, 11). Torna-se imperativo evoluir para um modelo proativo, preditivo e centrado no hospedeiro.

Este artigo argumenta que o futuro da segurança do paciente reside na implementação do Imuno-Stewardship: um programa estratégico e multidisciplinar de vigilância, proteção e modulação da imunidade do paciente (Ref. 4, 5, 9). A CCIH está posicionada de forma única para liderar esta transformação, transcendendo seu papel tradicional para se tornar guardiã não apenas das barreiras físicas e dos protocolos de assepsia, mas da resiliência imunológica fundamental do paciente.

A especificidade de cada imunomodulador cria um verdadeiro “mapa de vulnerabilidade” único para cada paciente. Diferentemente do paradigma clássico da neutropenia induzida por quimioterapia, um paciente em uso de um inibidor do fator de necrose tumoral (anti-TNF) possui um perfil de risco infeccioso (ex: reativação de tuberculose) completamente distinto de um paciente em uso de eculizumabe (ex: doença meningocócica invasiva). A vigilância epidemiológica tradicional, focada em síndromes como pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) ou infecção primária da corrente sanguínea (IPCS), é inerentemente “cega” para este novo vetor de risco farmacológico (Ref. 12). Ela detecta a infecção (a consequência), mas não o risco subjacente (a causa farmacológica). Esta realidade exige uma mudança fundamental: a CCIH deve integrar a farmacovigilância e a imunologia clínica em suas práticas diárias. A questão central evolui de “o paciente possui um dispositivo invasivo?” para “qual é o mecanismo de ação do imunomodulador em uso e qual infecção latente ou oportunista ele tem o potencial de reativar?”. Esta nova abordagem investigativa é a essência do Imuno-Stewardship, transformando a CCIH de um serviço de controle para um centro de gestão de risco do hospedeiro (Ref. 4).

O Arsenal Imunomodulador: Uma Visão Panorâmica e Funcional

Para compreender os riscos, é essencial primeiro categorizar o arsenal. Imunomoduladores são agentes biológicos ou sintéticos que alteram a resposta imunorregulatória do hospedeiro, seja para suprimir uma resposta autoimune/inflamatória deletéria, seja para potencializar a resposta imune contra patógenos ou células neoplásicas (Ref. 1). Embora a classificação possa variar, uma abordagem funcional baseada em sua origem e mecanismo de ação é clinicamente útil. A seguir, apresentamos uma categorização adaptada, com exemplos modernos, que servirá de base para a análise de risco subsequente.

Proteínas e Glicoproteínas Recombinantes: Os Mensageiros do Sistema Imune

Esta classe inclui citocinas produzidas por tecnologia de DNA recombinante, que mimetizam as moléculas de sinalização endógenas do corpo.

  • Fatores Estimuladores de Colônias (CSFs): Glicoproteínas que regulam a produção e função de células hematopoiéticas. O Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos (G-CSF, ex: filgrastim) é usado para prevenir ou tratar a neutropenia, principalmente a induzida por quimioterapia, acelerando a produção de neutrófilos. O Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos e Macrófagos (GM-CSF, ex: sargramostim) tem um espectro de ação mais amplo, estimulando neutrófilos, monócitos e eosinófilos (Ref. 1).
  • Interferons (IFNs): Com potentes propriedades antivirais e imunorreguladoras. O IFN-α tem sido utilizado no tratamento de infecções virais crônicas como hepatite B e C. O IFN-γ é um ativador crucial de macrófagos, essencial na defesa contra patógenos intracelulares, sendo aprovado para a profilaxia de infecções em pacientes com Doença Granulomatosa Crônica (DGC) (Ref. 1).
  • Interleucinas (ILs): Uma vasta família de citocinas com funções diversas. IL-2, IL-7 e IL-12 foram estudadas por seu potencial de estimular a resposta imune em doenças virais como o HIV, enquanto antagonistas de IL-1 e IL-6 são usados para modular a inflamação excessiva (Ref. 1).

Imunoglobulinas: A Defesa Humoral Passiva

Esta categoria engloba preparações de anticorpos derivados de plasma humano.

  • Imunoglobulina Intravenosa (IVIG) Polivalente: Preparada a partir do plasma de milhares de doadores, fornece um amplo espectro de anticorpos IgG. Seu uso primário é a terapia de reposição em imunodeficiências primárias, como a agamaglobulinemia. Embora estudada na sepse, seu uso não é rotineiramente recomendado para este fim em adultos (Ref. 1).
  • Preparações Hiperimunes: Contêm títulos elevados de anticorpos contra um patógeno específico. São usadas para profilaxia pós-exposição ou tratamento de doenças como citomegalovírus (CMV), hepatite B, varicela, raiva e tétano (Ref. 1).

Anticorpos Monoclonais (mAbs): A Terapia de Precisão

Este é o grupo mais diversificado e em mais rápida expansão de imunomoduladores. São anticorpos projetados para se ligar com altíssima especificidade a um único alvo molecular.

  • Antagonistas de Citocinas e Receptores: Incluem os inibidores de TNF-α (ex: infliximabe, adalimumabe), inibidores de IL-6 (ex: tocilizumabe), IL-17 (ex: secuquinumabe), IL-12/23 (ex: ustequinumabe), entre outros. São a base do tratamento de muitas doenças reumáticas e inflamatórias intestinais.
  • Agentes de Depleção Celular: O principal exemplo é o rituximabe, um anti-CD20 que depleta linfócitos B, usado em neoplasias hematológicas e doenças autoimunes.
  • Bloqueadores de Moléculas de Coestimulação e Adesão: Incluem o abatacepte, que bloqueia a coestimulação de células T, e os anti-integrinas (ex: natalizumabe, vedolizumabe), que impedem a migração de leucócitos para tecidos específicos.
  • Inibidores de Checkpoint Imunológico (ICIs): Uma classe revolucionária na oncologia, que inclui os anti-PD-1 (ex: pembrolizumabe, nivolumabe) e anti-CTLA-4 (ex: ipilimumabe). Eles bloqueiam vias inibitórias, “liberando” o sistema imune para atacar as células tumorais.
  • Outros mAbs: Incluem o eculizumabe (anti-C5 do complemento), o omalizumabe (anti-IgE) e o palivizumabe (anti-RSV) (Ref. 1).

Glicocorticoides: Os Imunossupressores de Amplo Espectro

Embora sejam os mais antigos, os corticosteroides (ex: prednisona, dexametasona) permanecem como imunossupressores potentes e amplamente utilizados. Seus efeitos são pleiotrópicos, afetando a transcrição de múltiplos genes inflamatórios e a função de quase todas as células do sistema imune (Ref. 1).

Compostos Sintéticos de Baixo Peso Molecular: Os Inibidores Intracelulares

Esta categoria inclui uma variedade de fármacos que atuam em vias de sinalização intracelular.

  • Inibidores de Quinases: Uma classe em rápida expansão, que inclui os inibidores de Janus Kinase (JAKinibs, ex: tofacitinibe), inibidores da Tirosina Quinase de Bruton (BTKinibs, ex: ibrutinibe) e inibidores de PI3K. Eles bloqueiam a transdução de sinal de receptores de citocinas e de células imunes.
  • Inibidores de Calcineurina: (ex: ciclosporina, tacrolimus) – Essenciais no transplante de órgãos sólidos, bloqueiam a ativação de células T.
  • Outros: Incluem a talidomida (inibidor de TNF) e o imiquimode (agonista de TLR7) (Ref. 1).

Terapias Celulares: A Imunidade como Medicamento

A fronteira mais avançada da imunomodulação, onde as próprias células imunes do paciente são modificadas e reinfundidas.

  • Células T com Receptor de Antígeno Quimérico (CAR-T): Células T do paciente são geneticamente modificadas para expressar um receptor que reconhece um antígeno tumoral (ex: CD19 em leucemias).
  • Células-Tronco Mesenquimais (MSCs): Células multipotentes com propriedades imunorreguladoras, estudadas em condições como sepse e ARDS (Ref. 1).

Esta taxonomia funcional estabelece a base para a próxima seção, que irá dissecar como a interrupção específica de cada uma dessas vias se traduz em um perfil de risco infeccioso único e previsível.

Mapeando o Risco Infeccioso: Uma Análise Crítica por Classe Terapêutica

A premissa central do Imuno-Stewardship é que o risco infeccioso induzido por imunomoduladores não é aleatório; ele é uma consequência direta e, portanto, previsível, do mecanismo de ação do fármaco. Cada via imunológica bloqueada abre uma “porta” específica para determinados tipos de patógenos. Esta seção detalha os perfis de risco das classes mais críticas para o ambiente hospitalar, integrando evidências de estudos observacionais, ensaios clínicos e meta-análises.

Inibidores do Fator de Necrose Tumoral (TNF-α): O Risco Clássico da Reativação de Tuberculose

Contexto e Mecanismo: O TNF-α é uma citocina pleiotrópica fundamental na resposta inflamatória e na defesa do hospedeiro. Sua função mais crítica no contexto infeccioso é a formação e manutenção de granulomas — estruturas imunes organizadas que “aprisionam” patógenos intracelulares, notadamente o Mycobacterium tuberculosis. O TNF-α recruta monócitos para o local da infecção e promove sua diferenciação em macrófagos ativados, que formam a estrutura do granuloma. A inibição farmacológica desta citocina compromete a integridade estrutural e funcional do granuloma, permitindo a reativação e disseminação do bacilo em indivíduos com tuberculose latente (TBIL) (Ref. 1, 19).

Evidência Quantitativa: A associação entre o uso de anti-TNF e a reativação de TB é uma das mais bem documentadas na farmacovigilância. Múltiplas meta-análises quantificaram essa ameaça:

  • Uma meta-análise de 2024, focada em pacientes com artrite reumatoide (AR), demonstrou um risco significativamente maior de TB ativa em pacientes tratados com inibidores de TNF-α em comparação com controles (Peto Odds Ratio 2,57; Intervalo de Confiança [IC] 95% 1,42-4,66) (Ref. 10).
  • Outra meta-análise abrangente reportou um aumento de 250% no risco de tuberculose associado ao uso de anti-TNF (Ref. 11).
  • A magnitude do risco varia conforme o agente específico e o contexto clínico, com estudos mostrando um aumento do risco relativo (RR) de 1,6 a 25,1 vezes (Ref. 9).
  • Existe uma diferenciação importante dentro da classe: uma meta-análise comparativa sugeriu que o risco de TB é substancialmente menor com o receptor solúvel de TNF (etanercepte) em comparação com os anticorpos monoclonais (infliximabe e adalimumabe) (RR = 0,19; IC 95% 0,06-0,56) (Ref. 12). Este achado pode estar relacionado a diferenças na farmacodinâmica, como a capacidade dos anticorpos monoclonais de induzir lise de células que expressam TNF na membrana, um efeito não compartilhado pelo etanercepte.

Outros Riscos Infecciosos: O comprometimento da imunidade mediada por células e da formação de granulomas também aumenta o risco de outras infecções, especialmente aquelas causadas por patógenos intracelulares e fúngicos endêmicos. Infecções por Listeria monocytogenes, Legionella spp., e fungos dimórficos como Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis e Blastomyces dermatitidis são mais frequentes nesta população. Além disso, há um risco aumentado de infecções bacterianas graves e sepse (Ref. 1).

Terapias de Depleção de Células B (Anti-CD20 – Rituximabe): A Dupla Ameaça Viral

Contexto e Mecanismo: O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico que se liga ao antígeno CD20, expresso na superfície de linfócitos pré-B e B maduros, mas não em células-tronco ou plasmócitos. Sua ligação desencadeia a lise celular por meio de citotoxicidade dependente de complemento (CDC), citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) e indução de apoptose. O resultado é uma depleção profunda e prolongada (6-12 meses ou mais) de linfócitos B circulantes. Esta depleção compromete severamente a imunidade humoral (produção de novos anticorpos) e a função das células B como células apresentadoras de antígenos (APCs) para as células T, criando uma janela de vulnerabilidade para a reativação de vírus latentes (Ref. 1).

Risco de Reativação do Vírus da Hepatite B (HBV): Este é um dos riscos mais graves e bem estabelecidos associados ao rituximabe, podendo levar a hepatite fulminante e morte (Ref. 1, 13).

  • População de Risco: O risco não se limita a pacientes com infecção crônica (HBsAg positivo). Uma população muito maior e frequentemente negligenciada é a de pacientes com infecção prévia resolvida (HBsAg negativo, mas anti-HBc positivo), nos quais o DNA viral persiste de forma oculta no fígado. A imunossupressão profunda induzida pelo rituximabe permite a reativação viral nestes indivíduos (Ref. 13, 14, 15).
  • Magnitude do Risco: O risco de reativação em pacientes HBsAg positivos sem profilaxia antiviral pode chegar a 80% (Ref. 16). Em pacientes HBsAg negativo/anti-HBc positivo, meta-análises estimam um risco combinado de reativação clínica entre 5,4% e 6,3% (Ref. 14, 15). Estudos individuais relataram taxas de até 23,8% (Ref. 17).
  • Falha na Prevenção: Apesar das diretrizes internacionais recomendarem o rastreio universal (HBsAg e anti-HBc) antes do início do rituximabe, estudos demonstram que a adesão a esta prática de segurança essencial é subótima, representando uma falha crítica na prevenção de danos iatrogênicos (Ref. 16).

Risco de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP): A LMP é uma infecção desmielinizante rara, progressiva e frequentemente fatal do sistema nervoso central (SNC), causada pela reativação do Poliomavírus John Cunningham (JCV), um vírus ubíquo que permanece latente em aproximadamente 50-80% da população adulta (Ref. 18, 19).

  • Associação com Rituximabe: O rituximabe está claramente associado a um risco aumentado de LMP (Ref. 1). Uma revisão de 20 anos de dados de farmacovigilância confirma esta associação, embora permaneça um evento raro (Ref. 20).
  • Magnitude do Risco: Quantificar o risco absoluto é difícil, mas análises de risco relativo são alarmantes. Um estudo conduzido em uma coorte de veteranos dos EUA com leucemia linfocítica crônica (LLC) encontrou um risco relativo de 19,9 (IC 95% 3,6–108,8) para o desenvolvimento de LMP em pacientes tratados com rituximabe em comparação com aqueles não tratados (Ref. 21).
  • Fatores de Risco e Apresentação: O risco parece ser maior em pacientes com malignidades hematológicas subjacentes, mas casos também são reportados em pacientes com doenças autoimunes (Ref. 22, 23). O tempo mediano desde a última dose de rituximabe até o diagnóstico de LMP é de aproximadamente 5,5 meses, com uma taxa de mortalidade que se aproxima de 90% (Ref. 19).

Inibidores de Janus Kinase (JAKinibs): O Alerta para Herpes Zoster

Contexto e Mecanismo: As Janus quinases (JAKs) são uma família de tirosina quinases intracelulares (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) que são cruciais para a transdução de sinal de uma vasta gama de receptores de citocinas, incluindo interferons (IFNs), interleucinas e fatores de crescimento hematopoiético. Os IFNs (tipo I, II e III) são a espinha dorsal da defesa antiviral do hospedeiro. Ao se ligarem aos seus receptores, eles ativam a via JAK-STAT, que por sua vez induz um estado antiviral nas células, limitando a replicação viral. Os JAKinibs (ex: tofacitinibe, baricitinibe, upadacitinibe) bloqueiam esta via de sinalização, comprometendo a imunidade mediada por IFN e, consequentemente, a capacidade do hospedeiro de manter o vírus varicela-zoster (VZV) em estado de latência nos gânglios nervosos (Ref. 1, 24).

Evidência Quantitativa: A associação entre JAKinibidores e um risco aumentado de herpes zoster (HZ) é robusta e consistente em toda a classe de fármacos.

  • Efeito de Classe e Dose-Dependente: Revisões sistemáticas e dados agrupados de ensaios clínicos confirmam um risco aumentado de HZ com todos os JAKinibidores comercializados (Ref. 24, 25, 26). Uma análise do programa de desenvolvimento clínico de fase III do upadacitinibe ilustra claramente um efeito de classe e de dose: as taxas de incidência de HZ por 100 pacientes-ano foram de 3,0 para a dose de 15 mg e 5,3 para a dose de 30 mg, significativamente mais altas do que as taxas observadas com adalimumabe (1,1) e metotrexato (0,8) (Ref. 27).
  • Magnitude do Risco: Uma meta-análise de 21 estudos encontrou uma taxa de incidência global de HZ de 3,23 por 100 pacientes-ano para a classe de JAKinibidores. Nesta análise, o baricitinibe demonstrou um aumento estatisticamente significativo no risco em comparação com o placebo (Incidência Rate Ratio 2,86; IC 95% 1,26-6,50) (Ref. 26).
  • Fatores de Risco Adicionais: Além do uso do JAKinib em si, outros fatores aumentam o risco de HZ nesta população. Idade avançada, etnia asiática e uma história prévia de HZ são consistentemente identificados como preditores de risco (Ref. 27, 28).

Inibidores do Complemento (Anti-C5 – Eculizumabe/Ravulizumabe): Risco Iminente de Doença Meningocócica

Contexto e Mecanismo: O sistema complemento é um componente crítico da imunidade inata, funcionando como uma cascata proteolítica que culmina na opsonização de patógenos, recrutamento de células inflamatórias e lise direta de microrganismos. O passo final e mais potente desta cascata é a formação do Complexo de Ataque à Membrana (MAC), um poro transmembrana que leva à lise osmótica da célula alvo. A formação do MAC é iniciada pela clivagem do componente C5 em C5a e C5b. O eculizumabe e seu análogo de longa duração, ravulizumabe, são anticorpos monoclonais que se ligam com alta afinidade ao C5, bloqueando sua clivagem. Isso abole completamente a formação do MAC, que é a principal defesa do hospedeiro contra bactérias encapsuladas, especialmente Neisseria meningitidis (Ref. 1).

Magnitude do Risco: O bloqueio da via terminal do complemento induz um estado de imunodeficiência específico e profundo, resultando em um aumento dramático e sem precedentes no risco de doença meningocócica invasiva.

  • Estima-se que o risco de doença meningocócica em pacientes recebendo inibidores de C5 seja de 1.000 a 2.000 vezes maior do que na população geral (Ref. 29, 30, 31). Esta é uma das maiores elevações de risco infeccioso associadas a uma única classe de fármacos.

Falha da Vacinação e a Necessidade Imperativa de Profilaxia: A gestão deste risco é um paradigma para o Imuno-Stewardship.

  • Vacinação Mandatória, mas Insuficiente: As agências reguladoras e as diretrizes de especialistas exigem que todos os pacientes recebam vacinação contra os sorogrupos meningocócicos A, C, W, Y (vacina conjugada) e B (vacina proteica) pelo menos duas semanas antes de iniciar a terapia (Ref. 32, 33, 34). No entanto, a vacinação não elimina o risco.
  • Casos em Vacinados: Casos de doença meningocócica, incluindo eventos fatais, foram documentados em pacientes que haviam sido devidamente vacinados. Além disso, estes pacientes são suscetíveis a infecções por cepas de N. meningitidis não-grupáveis, que não são cobertas pelas vacinas atuais (Ref. 29). A terapia com eculizumabe interfere na capacidade dos anticorpos vacinais de mediar a morte bacteriana.
  • Profilaxia Antibiótica como Padrão-Ouro: Devido à insuficiência da vacinação isolada, as diretrizes internacionais e de especialistas recomendam fortemente a profilaxia antibiótica contínua (ex: Penicilina V 250mg duas vezes ao dia, ou eritromicina para alérgicos) durante todo o período de tratamento e por um período de tempo após a sua descontinuação (pelo menos 4 semanas para eculizumabe e 4 meses para ravulizumabe, para cobrir múltiplos tempos de meia-vida do fármaco) (Ref. 30).

Inibidores de Checkpoint Imunológico (ICIs): O Risco Infeccioso Indireto

Contexto e Mecanismo: Diferentemente das classes anteriores, que são primariamente imunossupressoras, os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) — como os anti-PD-1 (pembrolizumabe, nivolumabe), anti-PD-L1 (atezolizumabe) e anti-CTLA-4 (ipilimumabe) — são agentes imunoestimuladores. Eles funcionam bloqueando vias inibitórias (“checkpoints”) que normalmente regulam a resposta das células T, prevenindo a autoimunidade. As células tumorais frequentemente exploram estas vias para evadir a destruição pelo sistema imune. Ao bloquear estes “freios”, os ICIs restauram e potencializam a capacidade das células T de reconhecer e eliminar as células neoplásicas (Ref. 1, 35, 36).

A Natureza do Risco: Um Efeito de Segunda Ordem: O principal risco infeccioso associado aos ICIs não é um efeito colateral direto da droga, mas sim uma consequência do manejo de sua toxicidade. A hiperativação desregulada das células T pode levar a uma síndrome inflamatória sistêmica, na qual o sistema imune ataca tecidos saudáveis, resultando em eventos adversos imuno-relacionados (irAEs). Estes podem afetar qualquer órgão, manifestando-se como colite, pneumonite, hepatite, endocrinopatias, entre outros. O tratamento padrão para irAEs de grau moderado a grave é a imunossupressão agressiva, geralmente com altas doses de corticosteroides (>20 mg/dia de prednisona ou equivalente) e, em casos refratários, com outros agentes como o infliximabe (anti-TNF) (Ref. 35, 37). É esta imunossupressão secundária, e não o ICI em si, que cria a vulnerabilidade a infecções oportunistas (IOs).

Evidência e Patógenos:

  • Um estudo retrospectivo fundamental avaliou pacientes oncológicos que necessitaram de altas doses de corticosteroides por pelo menos 4  semanas para tratar irAEs. Neste grupo de alto risco, 20% desenvolveram uma infecção. A incidência de IOs foi de 7%, incluindo candidíase oral, herpes zoster não disseminado, um caso de pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) e um de endoftalmite por Listeria monocytogenes. A incidência de infecções não-oportunistas foi de 13%, sendo as mais comuns a infecção por Clostridioides difficile e pneumonia (Ref. 37).
  • Este estudo levanta um dilema clínico importante: a necessidade de profilaxia para PJP em pacientes recebendo esteroides para irAEs. Embora as diretrizes gerais para imunossupressão recomendem a profilaxia, a baixa incidência de PJP (um caso em 112 pacientes) e a ocorrência de infecções de escape apesar da profilaxia em alguns pacientes levaram os autores a questionar se a profilaxia universal é necessária ou eficaz neste cenário específico (Ref. 37).
  • Embora o risco direto seja baixo, há evidências pré-clínicas e relatos de caso que sugerem que os ICIs per se podem, em raras ocasiões, aumentar a suscetibilidade a certas infecções como a tuberculose, possivelmente por alterar o equilíbrio de citocinas no microambiente do granuloma (Ref. 35, 36, 38).

Para a CCIH, a implicação estratégica é clara: o sinal de alerta para um risco infeccioso elevado em um paciente recebendo ICI não é o início do tratamento oncológico, mas sim o início da terapia imunossupressora para um irAE. A vigilância da CCIH deve, portanto, monitorar ativamente as prescrições de corticosteroides em altas doses para esta população, pois isso marca a transição para um estado de alto risco infeccioso e representa um ponto de intervenção crucial para o Imuno-Stewardship.

Tabela 1: Guia de Referência Rápida: Riscos Infecciosos das Principais Classes de Imunomoduladores e Ações de Imuno-Stewardship

Classe do Agente Exemplos Mecanismo de Imunodeficiência Principal Risco Infeccioso (“Sinal Sentinela”) Magnitude do Risco (Evidência) Ações Essenciais de Imuno-Stewardship (Triagem e Prevenção)
Inibidores de TNF-α Infliximabe, Adalimumabe, Etanercepte Bloqueio da formação/manutenção de granulomas e da função macrofágica. Reativação de Tuberculose Latente (TBIL); Infecções fúngicas invasivas (ex: histoplasmose). TB: RR 1.6-25.1x; OR 2.57. Risco menor com Etanercepte (RR 0.19 vs. mAbs). Rastreio obrigatório para TBIL (PPD/IGRA + Raio-X de tórax) antes do início. Tratar TBIL antes ou no início da terapia. Alta suspeição para fungos endêmicos.
Anti-CD20 (Depleção de Células B) Rituximabe, Ocrelizumabe Depleção prolongada de linfócitos B, comprometendo a imunidade humoral e a apresentação de antígenos. 1. Reativação de Hepatite B (HBV). 2. Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) por vírus JC. HBV (HBsAg-/anti-HBc+): Risco de 5-24%. LMP (em LLC): RR 19.9. Rastreio obrigatório para HBV (HBsAg e anti-HBc) antes do início. Profilaxia antiviral para HBsAg+ e HBsAg-/anti-HBc+. Monitoramento neurológico e alta suspeição para LMP.
Inibidores de Janus Kinase (JAKinibs) Tofacitinibe, Baricitinibe, Upadacitinibe Inibição da via de sinalização JAK-STAT, comprometendo a resposta mediada por interferons (essencial para defesa antiviral). Reativação do Vírus Varicela-Zoster (Herpes Zoster). Incidência de 3-5 casos/100 pacientes-ano (dose-dependente). IRR 2.86 (Baricitinibe vs. Placebo). Avaliar status sorológico e de vacinação para VZV antes do início. Considerar vacinação (inativada) em pacientes elegíveis.
Inibidores do Complemento (Anti-C5) Eculizumabe, Ravulizumabe Bloqueio da formação do Complexo de Ataque à Membrana (MAC), principal defesa contra bactérias encapsuladas. Doença Meningocócica Invasiva por Neisseria meningitidis. Risco aumentado em 1.000-2.000 vezes. Vacinação obrigatória (MenACWY e MenB) ≥2 semanas antes do início. Profilaxia antibiótica contínua (ex: Penicilina V) durante todo o tratamento é mandatória.
Inibidores de Checkpoint Imunológico (ICIs) Pembrolizumabe, Nivolumabe, Ipilimumabe Risco indireto: Imunossupressão (altas doses de corticoides/anti-TNF) usada para tratar eventos adversos imuno-relacionados (irAEs). Infecções Oportunistas diversas (PJP, fúngicas, Listeria) e não-oportunistas (C. difficile). Incidência de IOs de ~7% em pacientes com irAEs tratados com esteroides. A vigilância da CCIH deve ser acionada pelo início da terapia imunossupressora para irAEs, não pelo início do ICI. Avaliar necessidade de profilaxia para PJP caso a caso.

 

O Imuno-Stewardship na Prática: O Novo Papel Estratégico da CCIH

A crescente complexidade dos déficits imunológicos iatrogênicos exige que a CCIH transcenda seu papel tradicional. O Imuno-Stewardship não é apenas um conceito teórico, mas um programa de ação prático e multidisciplinar que pode ser implementado para mitigar os riscos infecciosos associados aos imunomoduladores. Ele se baseia em três pilares fundamentais: Monitorar, Proteger e Modular (Ref. 4).

Estratégias Práticas para a CCIH

  1. Vigilância Farmacológica e Identificação de Risco:

A base de qualquer programa de Imuno-Stewardship é a identificação proativa dos pacientes em risco. A CCIH, em colaboração estratégica com a farmácia hospitalar e a equipe de tecnologia da informação, deve desenvolver sistemas para sinalizar automaticamente os pacientes que iniciam terapias imunomoduladoras de alto risco.

  • Implementação: Criação de alertas no sistema de prontuário eletrônico ou relatórios diários da farmácia que listem todos os pacientes com prescrição de fármacos como inibidores de TNF, rituximabe, JAKinibidores, eculizumabe, ou altas doses de corticosteroides para tratamento de irAEs (Ref. 39). Esta lista se torna a base da vigilância ativa da CCIH, permitindo uma intervenção antes que a infecção ocorra.
  1. Implementação de Protocolos de Rastreio Mandatórios:

Com base nas evidências robustas detalhadas na seção anterior, a CCIH deve liderar o desenvolvimento e a implementação de protocolos institucionais de rastreio obrigatórios, que devem ser concluídos antes do início da terapia imunomoduladora. Estes protocolos transformam o conhecimento do risco em uma barreira de segurança ativa.

  • Tuberculose: Para todos os pacientes candidatos a inibidores de TNF, IL-12/23, IL-17 e JAKinibs, o protocolo deve exigir um rastreio para TBIL, consistindo em um teste de liberação de interferon-gama (IGRA) ou teste tuberculínico (PPD), juntamente com uma radiografia de tórax. Um resultado positivo deve desencadear uma consulta com a infectologia para avaliar a necessidade de tratamento para TBIL antes do início do imunomodulador (Ref. 1, 9, 40).
  • Hepatites Virais: Para todos os pacientes que iniciarão terapias de depleção de células B (rituximabe) e, idealmente, para a maioria dos imunossupressores potentes, o protocolo deve exigir o rastreio sorológico para HBV (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs) e HCV. Pacientes HBsAg positivo ou HBsAg negativo/anti-HBc positivo devem ser avaliados para profilaxia antiviral (Ref. 1, 16, 41).
  • Vírus Varicela-Zoster (VZV): Para pacientes candidatos a JAKinibs, o protocolo deve incluir a avaliação do histórico de varicela ou HZ e, se incerto, a sorologia para VZV. Pacientes soronegativos devem ser considerados para vacinação (com a vacina recombinante inativada) antes do início da terapia (Ref. 24).
  1. Gestão Ativa da Vacinação:

O paciente imunocomprometido representa um desafio vacinal único. A CCIH, em conjunto com o Serviço de Imunizações, deve se tornar a gestora do calendário vacinal destes pacientes, garantindo a otimização da proteção.

  • Timing é Crucial: A eficácia da vacinação é máxima quando administrada antes da imunossupressão. As diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) fornecem um roteiro claro que deve ser adaptado para a prática hospitalar: vacinar idealmente pelo menos 2 semanas antes do início de biológicos, ou aguardar pelo menos 3 meses após terapias de depleção de células B para permitir a recuperação da resposta imune (Ref. 42).
  • Vacinas de Vírus Vivos: O protocolo de Imuno-Stewardship deve incluir um alerta claro contra a administração de vacinas de vírus vivos (ex: febre amarela, tríplice viral, varicela atenuada) em pacientes em uso de imunossupressores potentes, devido ao risco de doença vacinal disseminada (Ref. 42).
  • Casos Especiais: O protocolo deve destacar casos especiais como o do eculizumabe, onde a vacinação meningocócica é mandatória, mas sabidamente insuficiente, reforçando a necessidade de profilaxia antibiótica concomitante (Ref. 29, 30).
  1. Educação e Colaboração Multidisciplinar:

O Imuno-Stewardship não pode ser uma iniciativa isolada da CCIH. Seu sucesso depende de uma colaboração estreita e contínua com as especialidades prescritoras (Reumatologia, Oncologia, Neurologia, Gastroenterologia, Dermatologia).

  • Papel Educacional: A CCIH deve desenvolver e disseminar materiais educativos, sessões clínicas e consultorias para garantir que os prescritores estejam cientes dos riscos infecciosos específicos e dos protocolos de rastreio e prevenção. A infecção em um paciente imunocomprometido deve ser enquadrada não como um evento adverso imprevisível, mas como um “sinal sentinela” de uma imunodeficiência subjacente ou iatrogênica que poderia ter sido antecipada (Ref. 2).
  • Tomada de Decisão Compartilhada: A CCIH atua como uma parceira na tomada de decisão, ajudando a ponderar o risco infeccioso versus o benefício terapêutico do imunomodulador, garantindo que todas as medidas de mitigação de risco sejam implementadas.

Ao adotar estas estratégias, a CCIH evolui de uma função de vigilância passiva para uma de gestão de risco ativa, tornando-se uma peça central e indispensável na segurança do paciente na era da imunoterapia.

Conclusões e Perspectivas: A CCIH como Guardiã da Imunidade

A era da medicina de precisão, marcada pela proliferação de terapias imunomoduladoras, redefiniu fundamentalmente o panorama do risco infeccioso no ambiente hospitalar. A análise detalhada das diferentes classes de agentes — desde os inibidores de TNF-α e seu risco clássico de reativação de tuberculose, passando pela dupla ameaça viral do rituximabe, até o risco extremo de doença meningocócica com inibidores do complemento — demonstra inequivocamente que a segurança do paciente não depende mais apenas de controlar a disseminação de patógenos. Ela exige uma compreensão profunda e uma gestão proativa da vulnerabilidade imunológica do hospedeiro (Ref. 2, 4, 7).

A tese central deste artigo é que esta nova realidade exige uma evolução conceitual e prática da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar. O modelo tradicional, focado no ambiente e no patógeno, embora ainda essencial, é insuficiente para enfrentar os desafios impostos pela imunossupressão iatrogênica. A resposta a este desafio é o Imuno-Stewardship, um programa que posiciona a CCIH no centro da gestão de risco do paciente, integrando princípios de imunologia, farmacologia e epidemiologia.

O chamado à ação é claro e urgente. Os profissionais de CCIH estão convocados a se tornarem líderes e arquitetos de uma nova cultura de segurança. Isso implica em ir além da contagem de infecções e da monitorização da higiene das mãos. Significa construir pontes com a farmácia para criar sistemas de vigilância farmacológica; colaborar com as especialidades clínicas para implementar protocolos de rastreio mandatórios; e guiar a política de vacinação para os pacientes mais vulneráveis. Significa transformar a CCIH de uma entidade de “policiamento” para um serviço de consultoria e parceria estratégica, essencial para a tomada de decisão clínica segura.

O futuro do controle de infecção não reside em uma dicotomia entre Antimicrobial Stewardship e Imuno-Stewardship, mas em sua fusão sinérgica. Ao gerenciar o uso de antimicrobianos, combatemos a “semente” da infecção. Ao abraçar o Imuno-Stewardship, preparamos e fortalecemos o “terreno” — o hospedeiro (Ref. 4). Nesta nova era, os profissionais de CCIH não são apenas defensores contra os micróbios; são os guardiões da imunidade do paciente, desempenhando um papel indispensável na promessa da medicina moderna de curar sem causar dano.

A era do “controle de infecção baseado apenas no patógeno” acabou. Com imunomoduladores, a infecção não é mais um evento imprevisível, mas um desfecho evitável se reconhecermos o risco imunológico do paciente antes de a doença surgir.

O controle de infecção hospitalar evolui para a vigilância imunológica.
A CCIH passa de “policiadora” de processos para guardiã da imunidade do paciente.

Quem reconhecer isso primeiro não apenas evitará mortes, mas também liderará a segurança assistencial nesta década.

 

Referências bibliográficas comentadas

  1. PAGE, A. V.; LILES, W. C. Immunomodulators. In: Bennett, J. E.; Dolin, R.; Blaser, M. J. (Eds.). Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier, 2020. cap. 49, p. 627-654.
    • Resumo: Este capítulo de livro-texto de referência serve como base para a compreensão dos imunomoduladores. Ele classifica os agentes em seis grupos principais (proteínas recombinantes, imunoglobulinas, anticorpos monoclonais, glicocorticoides, compostos sintéticos e terapias celulares), detalhando seus mecanismos de ação. O texto aborda tanto o uso de imunomoduladores para a profilaxia e tratamento de infecções quanto, crucialmente, os riscos infecciosos associados ao seu uso para doenças não infecciosas, fornecendo uma visão abrangente dos perfis de risco de agentes como anti-TNF, rituximabe e inibidores de checkpoint.
  2. INSTITUTO CCIH+. Infecção em pacientes imunocomprometidos: a nova fronteira do controle de infecção hospitalar. Disponível em: https://www.ccih.med.br/infeccao-em-pacientes-imunocomprometidos-a-nova-fronteira-do-controle-de-infeccao-hospitalar/.
    • Resumo: Este artigo do portal CCIH.med.br posiciona o paciente imunocomprometido como o desafio central e a “nova fronteira” para o controle de infecção hospitalar. Argumenta que o avanço das terapias imunossupressoras criou um novo perfil epidemiológico de risco, exigindo que a CCIH evolua de uma vigilância de patógenos para uma gestão de riscos do hospedeiro, onde a infecção é vista como um “sinal sentinela” de uma imunodeficiência.
  3. INSTITUTO CCIH+. Como e por que controlar as infecções hospitalares? Disponível em: https://www.ccih.med.br/como-e-por-que-controlar-as-infeccoes-hospitalares/.
    • Resumo: Este artigo fornece uma visão geral sobre o papel e a estrutura da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) no Brasil, conforme a legislação. Descreve as funções tradicionais da CCIH, focadas na prevenção e redução da incidência e gravidade das infecções hospitalares através de um conjunto de ações sistemáticas, servindo como contraponto ao novo paradigma do Imuno-Stewardship.
  4. INSTITUTO CCIH+. Controle de infecção além dos antibióticos: o futuro é o Imuno-Stewardship. Disponível em: https://www.ccih.med.br/controle-de-infeccao-alem-dos-antibioticos-o-futuro-e-o-imuno-stewardship/.
    • Resumo: Este artigo seminal do portal CCIH.med.br introduz e defende o conceito de Imuno-Stewardship como o futuro do controle de infecções. Propõe uma mudança de paradigma, do foco exclusivo no patógeno e no antibiótico para uma abordagem centrada no hospedeiro, visando monitorar, proteger e modular o sistema imunológico do paciente para prevenir e tratar infecções, especialmente em pacientes críticos com imunoparalisia.
  5. INSTITUTO CCIH+. Imuno-Stewardship e o complemento: quando o controle de infecção vai além do antibiótico. Disponível em: https://www.ccih.med.br/imuno-stewardship-e-o-complemento-quando-o-controle-de-infeccao-vai-alem-do-antibiotico/.
    • Resumo: O artigo aprofunda o conceito de Imuno-Stewardship, focando no sistema complemento como um exemplo da complexidade da resposta imune. Destaca como a desregulação do complemento impulsiona a falência de órgãos na sepse e como patógenos nosocomiais o evadem, reforçando a necessidade de avançar do Antimicrobial Stewardship para uma abordagem que integre a vigilância imunológica do hospedeiro.
  6. INSTITUTO CCIH+. Controle de Infecção 4.0: epidemiologia, dados e inteligência artificial na linha de frente. Disponível em: https://www.ccih.med.br/controle-de-infeccao-4-0-epidemiologia-dados-e-inteligencia-artificial-na-linha-de-frente/.
    • Resumo: Este artigo explora o uso de dados e inteligência artificial (IA) no controle de infecção. Discute como a IA pode transformar dados brutos de prontuários eletrônicos, laboratório e farmácia em insights acionáveis, como a identificação de pacientes em risco e a previsão de surtos, fornecendo uma base tecnológica para a implementação da vigilância farmacológica necessária ao Imuno-Stewardship.
  7. MOURA, L. F. de et al. Imunossupressão e risco de infecções oportunistas em pacientes com doenças reumáticas tratados com agentes biológicos. Revista Ibero-Americana de Humanidades, Ciências e Educação, v. 10, n. 4, p. 155–164, 2024. DOI: https://doi.org/10.51891/rease.v10i4.13448.
    • Resumo: Esta revisão sistemática, utilizando o checklist PRISMA, investigou a associação entre imunossupressão por agentes biológicos e o risco de infecções oportunistas em pacientes com doenças reumáticas. Os resultados confirmaram uma clara associação, destacando infecções fúngicas, virais e bacterianas, com ênfase na reativação de infecções latentes como tuberculose e herpes zoster, reforçando a necessidade de vigilância e prevenção.
  8. STADNIK, C. Infecção em pacientes imunocomprometidos. CCIH Cursos, 2021. Disponível em: https://www.ccih.med.br/infeccao-em-pacientes-imunocomprometidos/.
    • Resumo: Esta entrevista em vídeo com um especialista discute os desafios do diagnóstico, prevenção e tratamento de infecções em pacientes imunocomprometidos, especialmente no contexto de transplantes. Aborda temas como a reativação de infecções latentes (CMV, herpes), infecções fúngicas, bacterianas e a importância do ambiente protegido, fornecendo um contexto clínico prático para os riscos discutidos.
  9. INSTITUTO CCIH+. Imunidade em xeque: por que os anticorpos falham na prevenção da infecção hospitalar? Disponível em: https://www.ccih.med.br/imunidade-em-xeque-por-que-os-anticorpos-falham-na-prevencao-da-infeccao-hospitalar/.
    • Resumo: O artigo discute as limitações da imunidade humoral no ambiente hospitalar e introduz a distinção entre Antimicrobial Stewardship e Imuno-Stewardship. Enfatiza que o Imuno-Stewardship é um conceito mais amplo, focado em proteger e otimizar a resposta imune do paciente, indo além da gestão de antibióticos.
  10. DI COCCO, P. et al. Immunomodulatory therapies and risk of hospital-acquired infections in patients with COVID-19: a single-center retrospective study. Journal of Clinical Medicine, v. 10, n. 13, p. 2894, 2021. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm10132894.
    • Resumo: Embora focado em COVID-19, este estudo retrospectivo aborda um ponto relevante: o uso de drogas imunomoduladoras, como corticosteroides e anticorpos monoclonais (ex: anti-IL-6), pode aumentar o risco de complicações infecciosas secundárias. A pesquisa destaca que o tratamento com corticosteroides foi associado a um atraso na depuração viral, e os anti-IL-6 a uma supressão da resposta imune inata.
  11. SANTOS, J. S. et al. Prevenção e controle de infecção hospitalar: uma revisão de literatura. Research, Society and Development, v. 11, n. 13, p. e571111335272, 2022. DOI: http://dx.doi.org/10.33448/rsd-v11i13.35272.
    • Resumo: Esta revisão narrativa da literatura, com buscas nas bases de dados PubMed, SciELO e Web of Science entre 2018 e 2022, discute as estratégias gerais de prevenção e controle de infecção hospitalar. Embora não foque em imunomoduladores, estabelece o cenário das práticas padrão de CCIH, como a higienização das mãos e desinfecção de equipamentos, que são complementares às estratégias de Imuno-Stewardship.
  12. SILVA, A. C. S. et al. Infecções relacionadas à assistência à saúde mais frequentes no ambiente hospitalar: uma revisão integrativa. Acervo Mais | Saúde, v. 24, p. e17932, 2024. DOI:(https://doi.org/10.25248/REAS.e17932.2024).
    • Resumo: Esta revisão integrativa de literatura identifica as infecções relacionadas à assistência à saúde (IRAS) mais prevalentes em adultos no ambiente hospitalar, como infecção do trato urinário (ITU), infecção da corrente sanguínea, infecção de sítio cirúrgico e pneumonia associada à ventilação mecânica. O estudo contextualiza os alvos tradicionais da vigilância da CCIH.
  13. CARVALHO, A. P. P. F. de; MERCHAN-HAMANN, E. Terapia com imunobiológicos e infecções oportunistas: revisão sistemática da literatura. Anais Brasileiros de Dermatologia, v. 90, n. 5, p. 645-655, 2015. DOI: https://doi.org/10.1590/abd1806-4841.20153724.
    • Resumo: Esta revisão sistemática analisa o risco de infecções oportunistas em pacientes em uso de imunobiológicos. Conclui que, embora esses medicamentos afetem o sistema imune, o risco de infecções oportunistas ou reativação de doenças infecciosas controladas é um evento esperado. Destaca o paradoxo de que, ao interferir na homeostase imune, essas terapias podem também causar reações autoimunes.
  14. GIRON, M. K. et al. Infecções oportunistas em crianças e adolescentes com doenças reumáticas em uso de imunossupressores. Jornal de Pediatria, v. 95, n. 4, p. 391-403, 2019. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jped.2018.04.010.
    • Resumo: Este artigo de revisão foca em infecções oportunistas na população pediátrica com doenças reumáticas em uso de imunossupressores. Descreve quadros clínicos causados por CMV, outros herpesvírus e fungos, ressaltando que, apesar dos avanços diagnósticos, essas infecções ainda são um desafio com alta mortalidade, exigindo suspeita precoce e manejo especializado.
  15. PÉREZ-PÉREZ, M. M.; DÍAZ-CORPAS, M. Biologics Versus JAK Inhibitors Part II: Risk of Infections. A Narrative Review. Dermatology and Therapy, 2024. DOI: https://doi.org/10.1007/s13555-024-01185-3.
    • Resumo: Esta revisão narrativa compara os riscos infecciosos de drogas biológicas e inibidores de JAK em dermatologia. Conclui que a incidência geral de infecções é baixa, mas maior que na população geral, com risco elevado especialmente para agentes anti-TNF, rituximabe e JAKinibs (particularmente tofacitinibe em altas doses). Associações específicas incluem TB com anti-TNF, candidíase com anti-IL-17, reativação de HBV com rituximabe e anti-TNF, e herpes zoster com JAKinibs.
  16. BRUZZESE, V. et al. Infection risk in a cohort of rheumatic patients on biological therapy: a prospective study. Clinical Rheumatology, v. 36, n. 3, p. 687-692, 2017. DOI: https://doi.org/10.1007/s10067-016-3475-4.
    • Resumo: Este estudo prospectivo observacional avaliou as taxas de infecção em 731 pacientes reumáticos em uso de terapias biológicas. Observou-se uma taxa de infecções sérias de 2,3%, principalmente no trato respiratório inferior. A idade avançada no início da terapia biológica foi associada a infecções graves. Os autores concluíram que, na prática clínica diária, as taxas de infecção podem ser menores do que as relatadas em estudos anteriores, e não foram encontrados organismos multirresistentes.
  17. GEORGE, M. D. et al. Risk of Subsequent Hospitalized Infection in a National Cohort of Veterans with Rheumatoid Arthritis and Recent Hospitalized Infection. Arthritis Care & Research, v. 67, n. 10, p. 1351-1358, 2015. DOI: https://doi.org/10.1002/acr.22602.
    • Resumo: Utilizando dados do Medicare, este estudo comparou o risco de uma nova hospitalização por infecção em pacientes com artrite reumatoide que já haviam sido hospitalizados por uma infecção enquanto usavam anti-TNF. A análise multivariada mostrou que o uso de abatacepte e etanercepte foi associado a um risco significativamente menor de infecção subsequente em comparação com o infliximabe, fornecendo evidências para guiar a escolha do biológico após um evento infeccioso grave.
  18. GHEORGHE, A. et al. Risks of Biologic Therapy and the Importance of Multidisciplinary Approach for an Accurate Management of Patients with Moderate-Severe Psoriasis and Concomitant Diseases. Journal of Clinical Medicine, v. 11, n. 6, p. 808, 2022. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11061601.
    • Resumo: Esta revisão de literatura discute os riscos potenciais associados à terapia biológica em pacientes com psoríase e doenças concomitantes, com foco na função hepática no contexto de hepatites virais. O artigo enfatiza a necessidade de uma abordagem multidisciplinar e avaliação periódica para garantir um manejo seguro e preciso desses pacientes, destacando a importância da colaboração entre especialidades.
  19. CHEN, Y.-M. et al. Applications of Biological Therapy for Latent Infections: Benefits and Risks. International Journal of Molecular Sciences, v. 25, n. 17, p. 9184, 2024. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms25179184.
    • Resumo: Esta revisão resume as terapias biológicas disponíveis, seus mecanismos imunossupressores e destaca os riscos de reativação de infecções latentes. Discute especificamente como inibidores de TNF-α podem levar à reativação de tuberculose e a terapia anti-CD20 à reativação de hepatite B. O artigo visa ajudar os clínicos a selecionar a terapia biológica mais apropriada, considerando os fatores de risco associados a cada agente.
  20. GEORGALAS, C.; TENTES, I.; DEZEREFINIS, P. Infectious Complications of Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. In Vivo, v. 37, n. 6, p. 2409-2417, 2023. DOI: https://doi.org/10.21873/invivo.13364.
    • Resumo: Esta revisão narrativa explora a relação entre inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) e o risco de infecção. A principal conclusão é que a maioria das complicações infecciosas não está diretamente relacionada ao ICI, mas sim à terapia imunossupressora (ex: corticosteroides) usada para tratar os eventos adversos imuno-relacionados. Os ICIs per se não parecem aumentar o risco geral de infecção, embora possam aumentar a suscetibilidade a certas infecções, como tuberculose.
  21. SHAH, K. et al. The Risk of Opportunistic Infections and the Role of Antibiotic Prophylaxis in Patients on Checkpoint Inhibitors Requiring Steroids. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, v. 20, n. 7, p. 800-807.e1, 2022. DOI: https://doi.org/10.6004/jnccn.2021.7133.
    • Resumo: Este estudo retrospectivo analisou pacientes em terapia com ICI que necessitaram de altas doses de esteroides por $\ge4$ semanas para tratar eventos adversos imuno-relacionados. A incidência de infecções oportunistas foi de 7% (incluindo PJP, candidíase oral, HZ) e de infecções não-oportunistas foi de 13%. Os autores questionam a necessidade e a eficácia da profilaxia para PJP neste cenário, dada a baixa incidência geral e a ocorrência de infecções de escape, e pedem ensaios prospectivos.
  22. DEL CASTILLO, M. et al. Spectrum of Serious Infections Among Patients Receiving Immune Checkpoint Blockade for the Treatment of Melanoma. Clinical Infectious Diseases, v. 63, n. 11, p. 1490-1494, 2016. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciw539.
    • Resumo: Esta revisão retrospectiva de 740 pacientes com melanoma tratados com inibidores de checkpoint encontrou uma incidência de infecção grave de 7,3%. O estudo identificou que o risco não estava diretamente ligado ao inibidor de checkpoint, mas sim ao uso de agentes imunossupressores (corticosteroides e infliximabe) para tratar os efeitos adversos imuno-relacionados, reforçando a natureza indireta do risco infeccioso.
  23. INFECTIOUS DISEASES SOCIETY OF AMERICA (IDSA). IDSA 2025 Guidelines on the Use of Vaccines for the Prevention of Seasonal COVID-19, Influenza, and RSV Infections in Immunocompromised Patients. 2025. Disponível em: https://www.idsociety.org/practice-guideline/idsa-2025-guidelines-on-the-use-of-vaccines-for-the-prevention-of-seasonal-covid-19-influenza-and-rsv-infections-in-immunocompromised-patients/.
    • Resumo: Estas diretrizes da IDSA fornecem recomendações baseadas em evidências para a vacinação em pacientes imunocomprometidos. Um ponto crucial é a recomendação sobre o timing da vacinação em relação à terapia imunossupressora, sugerindo vacinar $\ge2$ semanas antes do início de biológicos ou $\ge3$ meses após terapias de depleção de células B para otimizar a resposta imune. As diretrizes são um pilar para a implementação prática do Imuno-Stewardship.
  24. WU, H. et al. Risk of Active Tuberculosis During Anti-TNF-α Inhibitor Use to Treat Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Biomedicine, v. 14, n. 3, p. 371-378, 2024. DOI:(https://doi.org/10.21103/Article14(3)_RA1).
    • Resumo: Esta meta-análise recente de ensaios clínicos randomizados confirmou que pacientes com artrite reumatoide tratados com inibidores de TNF-α têm um risco significativamente maior de desenvolver tuberculose ativa em comparação com o grupo controle (Peto OR 2,57; IC 95% 1,42-4,66). O estudo reforça a recomendação de rastreio para TB antes e durante o uso desses agentes.
  25. HERNÁNDEZ-CAMPS, S. et al. Tuberculosis in patients with inflammatory bowel disease treated with anti-TNF antibodies: a case series. Journal of Crohn’s and Colitis, v. 7, n. 3, p. 208-212, 2013. DOI: https://doi.org/10.1016/j.crohns.2012.03.001.
    • Resumo: Esta série de casos de um centro espanhol analisou a incidência de TB em pacientes com doença inflamatória intestinal tratados com anti-TNF. A incidência foi de 1,65%, maior do que a relatada em ensaios controlados, com a maioria dos casos ocorrendo precocemente após o início do tratamento e frequentemente com apresentação extrapulmonar, mesmo em pacientes com rastreio negativo para TBIL, destacando as limitações do rastreio.
  26. SOLOVIC, I. et al. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. European Respiratory Journal, v. 36, n. 5, p. 1185-1206, 2010. DOI: https://doi.org/10.1183/09031936.00028510.
    • Resumo: Este consenso de especialistas da TBNET resume o conhecimento sobre o risco de TB associado a antagonistas de TNF. Afirma que o risco relativo de TB aumenta de 1,6 a 25,1 vezes e que a maioria dos casos ocorre logo após o início da terapia. Recomenda o rastreio universal de todos os candidatos à terapia com anti-TNF para TBIL, utilizando IGRAs ou teste tuberculínico.
  27. BONFIGLI, S. et al. Comparison of the risk of infections in different anti-TNF agents: A meta-analysis. International Journal of Rheumatic Diseases, v. 20, n. 9, p. 1195-1203, 2017. DOI: https://doi.org/10.1111/1756-185X.12640.
    • Resumo: Esta meta-análise comparou diretamente o risco de infecções entre diferentes agentes anti-TNF. A análise agrupada revelou que o receptor solúvel (etanercepte) tinha um risco menor de tuberculose (RR = 0,19; IC 95% 0,06-0,56) e de infecções gerais em comparação com os anticorpos monoclonais (infliximabe, adalimumabe), fornecendo evidências para a estratificação de risco dentro da mesma classe de fármacos.
  28. ZHANG, Z. et al. Risk of tuberculosis in patients treated with TNF-α antagonists: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open, v. 7, n. 3, p. e012567, 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2016-012567.
    • Resumo: Esta meta-análise de 29 ensaios clínicos randomizados avaliou o risco de TB em pacientes tratados com antagonistas de TNF-α. Os resultados mostraram que 0,57% dos pacientes no grupo de tratamento desenvolveram TB, em comparação com apenas 3 casos no grupo controle, resultando em um OR de 1,94 (IC 95% 1,10-3,44), confirmando um aumento significativo do risco de TB.
  29. MICHALAREA, V. et al. The risk of infectious adverse events in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis, treated with anti-TNF agents: a systematic review and meta-analysis of randomised control trials. Expert Opinion on Drug Safety, v. 16, n. 1, p. 1-19, 2017. DOI: https://doi.org/10.1080/14740338.2017.1266074.
    • Resumo: Esta revisão sistemática e meta-análise de 71 ensaios clínicos randomizados quantificou o risco de eventos adversos infecciosos com agentes anti-TNF. A síntese dos dados encontrou aumentos estatisticamente significativos na ocorrência de qualquer infecção (20%), infecções graves (40%) e tuberculose (250%), fornecendo uma estimativa robusta da magnitude do risco infeccioso geral associado a esta classe.
  30. GARCÍA-APARICIO, Á. M. et al. JAK kinase inhibitors and varicella zoster. Reumatología Clínica (English Edition), v. 18, n. 8, p. 469-474, 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.reumae.2021.07.005.
    • Resumo: Esta revisão sistemática da literatura avaliou a incidência de herpes zoster (HZ) em ensaios clínicos de diferentes inibidores de JAK. Os resultados confirmaram que os JAKinibs estão associados a um risco aumentado de HZ, com taxas variando de 1,51 a 20,22. O estudo sugere que, embora as taxas de HZ com os inibidores seletivos de JAK1 possam ser menores, mais estudos são necessários para confirmar essa diferença.
  31. WINTHROP, K. L. et al. A review of herpes zoster risk with tofacitinib and other Janus kinase inhibitors. Clinical and Experimental Rheumatology, v. 39, n. 5, p. 1139-1147, 2021. Disponível em: https://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=17528.
    • Resumo: Esta revisão narrativa discute o risco de herpes zoster (HZ) em pacientes com doenças inflamatórias crônicas, destacando que o risco é aumentado pela própria doença e ainda mais pelas terapias imunomoduladoras, com uma incidência particularmente alta relatada em pacientes recebendo inibidores de JAK. O artigo explora o papel da via JAK/STAT na defesa antiviral e como sua inibição aumenta o risco de reativação do VZV.
  32. CHEN, Y.-J. et al. Incidence and risk factors for herpes zoster in upadacitinib-treated patients with rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, v. 81, n. 2, p. 206-211, 2022. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-220436.
    • Resumo: Esta análise agrupada de dados de seis ensaios clínicos de fase III avaliou a incidência e os fatores de risco para herpes zoster (HZ) em pacientes com artrite reumatoide tratados com upadacitinibe. As taxas de incidência de HZ/100 pacientes-ano foram maiores com upadacitinibe (3,0 para 15 mg; 5,3 para 30 mg) em comparação com adalimumabe (1,1) e metotrexato (0,8). Fatores de risco identificados foram a região asiática e história prévia de HZ.
  33. BEARD, S. et al. A systematic review and meta-analysis of infection risk with small molecule JAK inhibitors in rheumatoid arthritis. Rheumatology, v. 58, n. 10, p. 1755-1766, 2019. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez079.
    • Resumo: Esta meta-análise de 21 estudos avaliou o risco de infecção grave (IG) e herpes zoster (HZ) com inibidores de JAK. Para HZ, as taxas de incidência foram de 2,51, 3,16 e 2,41 para tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe, respectivamente. O IRR para HZ comparando baricitinibe com placebo foi estatisticamente significativo (2,86; IC 95% 1,26-6,50), confirmando o aumento do risco de HZ em toda a classe.
  34. MOZESSOHN, L. et al. Hepatitis B reactivation in HBsAg-/cAb+ patients receiving rituximab: A meta-analysis. Journal of Clinical Oncology, v. 31, n. 15_suppl, p. 6592, 2013. DOI: https://doi.org/10.1200/jco.2013.31.15_suppl.6592.
    • Resumo: Esta meta-análise foi uma das primeiras a quantificar o risco de reativação do HBV em pacientes com hepatite B resolvida (HBsAg-/anti-HBc+) tratados com rituximabe. A estimativa agrupada para o risco de reativação do HBV foi de 5,4%, confirmando que existe um risco mensurável e clinicamente significativo nesta população, que anteriormente era considerada de baixo risco.
  35. DONG, H.-J. et al. Hepatitis B reactivation in HBsAg-negative/HBcAb-positive patients receiving rituximab for lymphoma: a meta-analysis. Journal of Viral Hepatitis, v. 22, n. 10, p. 842-849, 2015. DOI: https://doi.org/10.1111/jvh.12402.
    • Resumo: Esta meta-análise de 15 estudos (578 pacientes) confirmou um risco substancial de reativação do HBV em pacientes com linfoma HBsAg-negativo/anti-HBc-positivo expostos ao rituximabe. A taxa de reativação clínica do HBV foi estimada em 6,3%. O estudo destacou a heterogeneidade entre os estudos e a necessidade de definições uniformes e estudos prospectivos maiores.
  36. CARSON, K. R. et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood, v. 113, n. 20, p. 4834-4840, 2009. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2008-10-186999.
    • Resumo: Este estudo de caso-série foi um dos primeiros e mais abrangentes a descrever a associação entre rituximabe e LMP em pacientes HIV-negativos. Analisando 57 casos, o estudo estabeleceu o perfil clínico da LMP associada ao rituximabe, incluindo o tempo para o diagnóstico (mediana de 5,5 meses após a última dose) e a alta taxa de mortalidade (90%), alertando a comunidade médica para esta grave complicação.
  37. MCNAMARA, L. A. et al. High Risk for Invasive Meningococcal Disease Among Patients Receiving Eculizumab (Soliris) Despite Receipt of Meningococcal Vaccine. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report, v. 66, n. 27, p. 734-737, 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6627e1.
    • Resumo: Este relatório do CDC dos EUA analisou 16 casos de doença meningocócica em pacientes recebendo eculizumabe entre 2008-2016. Crucialmente, 14 dos 16 pacientes tinham documentação de vacinação meningocócica antes do início da doença, e 11 casos foram causados por N. meningitidis não-grupável. Este estudo forneceu a evidência fundamental de que a vacinação por si só é insuficiente para proteger esta população de alto risco.
  38. NATIONAL AHS CENTRE FOR ATYPICAL HUS. Guidelines for the prevention of meningococcal disease in adult patients receiving eculizumab or ravulizumab. 2022. Disponível em:(https://www.atypicalhus.co.uk/wp-content/uploads/2022/12/Guidelines-for-the-prevention-of-meningococcal-disease-in-adult-patients-receiving-eculizumab-or-ravulizumab-FINAL-WEBSITE.pdf).
    • Resumo: Estas diretrizes de um centro de referência do Reino Unido fornecem recomendações práticas e detalhadas para a prevenção de doença meningocócica em pacientes em uso de inibidores de C5. As recomendações-chave incluem a vacinação obrigatória contra os sorogrupos ACWY e B e, mais importante, a recomendação de profilaxia antibiótica de longo prazo (ex: penicilina V) durante toda a duração da terapia, estabelecendo um padrão de cuidado para mitigar este risco extremo.

 

Autor:

Antonio Tadeu Fernandes:

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