Por mais de seis décadas, o metronidazol reinou como o escudo químico contra infecções anaeróbias e protozoárias — um verdadeiro herói da microbiologia clínica. Mas em um mundo onde a resistência antimicrobiana se multiplica e novas diretrizes reescrevem paradigmas, esse veterano da farmacologia começa a ser questionado.

Neste artigo, você entenderá por que o metronidazol, apesar de sua engenhosidade molecular e eficácia comprovada, precisa ser reavaliado sob a ótica do stewardship moderno. Vamos explorar seus mecanismos seletivos, os genes nim que ameaçam sua hegemonia, e os novos derivados que podem garantir a sobrevivência da classe no século XXI.

Se você atua no controle de infecção, CCIH, farmácia hospitalar ou gestão clínica, este é um alerta necessário — e uma oportunidade de revisitar, com base em ciência sólida, um dos pilares mais antigos e fascinantes da terapêutica antimicrobiana.

FAQ Metronidazol: Do Protagonismo ao Uso Racional

Baseado no artigo Metronidazol em Xeque: O Herói Anaeróbio em Tempos de Resistência e pesquisas complementares para profissionais de saúde.

Seção 1: O Legado do “Herói Anaeróbio”

1. Por que o artigo se refere ao metronidazol como um “herói da microbiologia clínica”?

O metronidazol é considerado um “herói” por sua notável longevidade e eficácia por mais de 60 anos no tratamento de infecções por bactérias anaeróbias e protozoários. Sua descoberta revolucionou o manejo dessas infecções, e ele permanece como um pilar terapêutico devido à sua eficácia, baixo custo e perfil farmacocinético favorável.

• Referência Principal:
  • Metronidazol em Xeque: O Herói Anaeróbio em Tempos de Resistência

2. Como funciona exatamente o metronidazol? O artigo explica seu mecanismo de ação?

Sim. O artigo explica que o metronidazol é um pró-fármaco. Sua molécula, especificamente o grupo nitro (NO₂), é ativada seletivamente no ambiente de baixo oxigênio de organismos anaeróbios. Proteínas como a ferredoxina doam elétrons ao fármaco, gerando radicais livres que são tóxicos ao DNA do patógeno, causando danos irreparáveis e levando à morte celular.

• Referência Principal:
  • Metronidazol em Xeque: O Herói Anaeróbio em Tempos de Resistência

3. O artigo aborda a farmacologia do metronidazol? A via oral é realmente comparável à intravenosa?

Sim, este é um ponto de destaque no artigo para programas de stewardship. O texto ressalta a excelente biodisponibilidade oral do metronidazol, que é próxima de 100%. Isso significa que a administração oral em um paciente com trato gastrointestinal funcional é tão eficaz quanto a intravenosa, permitindo uma transição segura (step-down) que reduz custos e riscos.

• Referência Principal:
  • Metronidazol em Xeque: O Herói Anaeróbio em Tempos de Resistência

4. Quais as principais indicações clínicas históricas que consagraram o metronidazol?

O metronidazol se consagrou no tratamento de um vasto espectro de infecções, incluindo infecções intra-abdominais, ginecológicas (vaginose bacteriana, tricomoníase), abscessos cerebrais, infecções de pele e tecidos moles por anaeróbios, e protozooses como amebíase e giardíase.

• Referências:
  • Löfmark, S., Edlund, C., & Nord, C. E. (2010). Metronidazole Is Still the Drug of Choice for Treatment of Anaerobic Infections. Clinical Infectious Diseases, 50(Supplement_1). https://academic.oup.com/cid/article/50/Supplement_1/S16/305245
  • Metronidazol em Xeque: O Herói Anaeróbio em Tempos de Resistência

Seção 2: O Herói “em Xeque” – Desafios Atuais

5. O que significa o título “Metronidazol em Xeque”? Quais são as principais ameaças ao seu uso?

O título reflete a necessidade de reavaliar criticamente o papel do metronidazol. As principais ameaças, conforme o artigo, são: 1) O surgimento de resistência antimicrobiana, especialmente ligada aos genes nim; e 2) A disponibilidade de alternativas terapêuticas superiores para algumas infecções específicas, como no caso do Clostridioides difficile.

• Referência Principal:
  • Metronidazol em Xeque: O Herói Anaeróbio em Tempos de Resistência

6. O artigo cita evidências sobre o aumento da resistência?

Sim, o artigo menciona diretamente o estudo europeu “ReSuBacfrag”, que aponta para a vigilância da resistência do Bacteroides fragilis. Embora a resistência ainda não seja generalizada, a sua existência e potencial de disseminação são os principais motivos para o uso criterioso do fármaco.

• Referência Citada no Artigo:
  • HEDBERG, M. et al. Antimicrobial resistance surveillance of Bacteroides fragilis isolated from blood cultures, Europe, 2022 (ReSuBacfrag). International Journal of Antimicrobial Agents, v. 64, n. 3, 107185, 2024.

7. Qual é a posição atual do metronidazol para tratar infecção por Clostridioides difficile (ICD)?

O artigo é enfático ao afirmar que o metronidazol perdeu seu protagonismo no tratamento da ICD. As diretrizes atuais recomendam a fidaxomicina ou vancomicina oral como primeira linha. O metronidazol é agora considerado uma alternativa apenas para episódios iniciais não graves, na ausência das outras opções.

• Referências:
  • Metronidazol em Xeque: O Herói Anaeróbio em Tempos de Resistência
  • Diarreia induzida por Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile – Manuais MSD

8. O artigo discute o uso do metronidazol em profilaxia cirúrgica?

Sim, o artigo referencia um estudo sobre seu uso em cirurgia ginecológica. O metronidazol continua sendo fundamental na profilaxia de cirurgias com alto risco de contaminação por flora anaeróbia (ex: colorretais, ginecológicas), mas sempre associado a outro antimicrobiano com cobertura para aeróbios.

• Referência Citada no Artigo:²
  • LE, T. P. et al. Re: Metronidazole and cefazolin versus cefazolin alone for surgical site infection prophylaxis in gynecologic surgery at³ a comprehensive cancer center. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2024.

9. E para infecções como vaginose bacteriana e tricomoníase, ele ainda é recomendado?

Sim, e o artigo também cita referências que sustentam seu uso. Para a tricomoníase, ele continua sendo a droga de escolha. Para a vaginose bacteriana, é uma das opções mais eficazes, com estudos de meta-análise confirmando sua segurança e eficácia.

• Referências Citadas no Artigo:
  • LI, W. et al. Efficacy and safety of different antibiotics in the treatment of bacterial vaginosis… Medicine, 2023.
  • LI, J. et al. The efficacy and safety of secnidazole for trichomoniasis… Expert Review of Anti-infective Therapy, 2022.

Seção 3: Implicações para a Gestão e Prática Clínica

10. Qual a mensagem principal do artigo para os membros da CCIH e os programas de Antimicrobial Stewardship?

A mensagem central é a necessidade de uma prescrição racional. A CCIH deve liderar esforços para garantir que o metronidazol seja usado de forma otimizada: promover a transição IV-oral, auditar prescrições para evitar uso empírico desnecessário (ex: cobertura de anaeróbios em pneumonias comunitárias), e adequar a duração do tratamento.

• Referência Principal:
  • Metronidazol em Xeque: O Herói Anaeróbio em Tempos de Resistência

11. Que informações práticas sobre administração os farmacêuticos devem reforçar?

Farmacêuticos devem reforçar a viabilidade da troca para a via oral, a necessidade de ajuste de dose em insuficiência hepática grave (mas não na renal), e orientar sobre as principais interações medicamentosas (varfarina, lítio) e a reação dissulfirâmica com álcool.

• Referência:
  • Metronidazol: Bula, Para que Serve e Como Usar | CR

12. O que a equipe de enfermagem precisa saber sobre os efeitos adversos para orientar o paciente?

A enfermagem deve orientar os pacientes sobre os efeitos gastrointestinais comuns (náuseas, gosto metálico) e sobre a alteração inofensiva da cor da urina (castanho-avermelhada). É crucial alertar sobre a proibição do consumo de álcool e sobre a importância de relatar sintomas neurológicos (tontura, formigamento), que podem indicar neurotoxicidade em usos prolongados.

• Referência:
  • Metronidazol e tinidazol – Doenças infecciosas – Manuais MSD edição para profissionais

13. Existe algum conteúdo em vídeo no canal do CCIH.med.br que complementa esse tema?

Atualmente, não há vídeos específicos sobre o metronidazol no canal do YouTube da CCIH. No entanto, os conceitos de stewardship e uso racional de antimicrobianos, frequentemente discutidos no canal, aplicam-se diretamente à gestão do uso do metronidazol.

• Referência:
  • Canal CCIH Cursos no YouTube

14. Como o metronidazol penetra em sítios como o sistema nervoso central?

O metronidazol tem excelente penetração na maioria dos tecidos, incluindo o líquido cefalorraquidiano (LCR) e o tecido cerebral, atingindo concentrações bactericidas. Isso o torna uma droga de escolha para abscessos cerebrais causados por anaeróbios.

• Referência:
  • Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition.

15. O uso em gestantes e lactantes é seguro?

O metronidazol é classificado como categoria B na gestação pela FDA. Geralmente, seu uso é evitado no primeiro trimestre por precaução. Ele é excretado no leite materno, e a decisão de amamentar durante o tratamento deve ser avaliada individualmente, considerando os riscos e benefícios.

• Referência:
  • Metronidazol: Bula, Para que Serve e Como Usar | CR

16. Além dos genes nim, existem outros mecanismos de resistência?

Sim. Embora os genes nim sejam os mais conhecidos, a resistência também pode ocorrer por uma diminuição da ativação do fármaco (por redução de enzimas como a piruvato-ferredoxina oxidorredutase) ou por mecanismos de reparo de DNA mais eficientes no patógeno.

• Referência:
  • Metronidazol: Mecanismos de ação sobre anaeróbios e fatores envolvidos na resistência adquirida – Research, Society and Development

17. Qual a principal interação medicamentosa que requer monitoramento rigoroso?

A interação com a varfarina é a mais crítica. O metronidazol inibe o metabolismo da varfarina, podendo aumentar significativamente o seu efeito anticoagulante e o risco de sangramentos graves. O RNI (INR) deve ser monitorado de perto.

• Referência:
  • Interação medicamentosa: metronidazol e varfarina – um relato de caso | Revista Brasileira de Análises Clínicas

18. Qual a duração recomendada do tratamento com metronidazol?

A duração varia muito conforme a indicação, de dose única (tricomoníase) a 7-14 dias (infecções intra-abdominais). A tendência atual, alinhada ao stewardship, é utilizar cursos de tratamento mais curtos e eficazes sempre que as evidências permitirem.

• Referência:
  • Antibiotic Stewardship: Principles and Practice – UpToDate

19. O metronidazol tem cobertura para anaeróbios facultativos?

Não. O metronidazol é ativo apenas contra anaeróbios obrigatórios e alguns protozoários. Ele não tem atividade contra bactérias aeróbias ou anaeróbias facultativas (como a E. coli). Por isso, em infecções polimicrobianas, ele deve ser sempre associado a outros agentes.

• Referência Principal:
  • Metronidazol em Xeque: O Herói Anaeróbio em Tempos de Resistência

20. Em resumo, qual a conclusão do artigo sobre o futuro do metronidazol?

A conclusão é que o metronidazol, apesar dos desafios, continua sendo um antimicrobiano valioso. Seu futuro depende de uma prescrição mais criteriosa e informada. Os profissionais de saúde devem reconhecer suas limitações, monitorar a resistência e integrá-lo de forma inteligente aos programas de stewardship para preservar sua eficácia para as futuras gerações.

• Referência Principal:
  • Metronidazol em Xeque: O Herói Anaeróbio em Tempos de Resistência

Metronidazol e Derivados Nitroimidazólicos: Uma Revisão Crítica para o Controle de Infecção no Século XXI

Introdução

O metronidazol, um antimicrobiano sintético derivado da azomicina, representa um pilar na terapêutica de infecções anaeróbias e protozoárias há mais de seis décadas (Ref. 1). Longe de ser uma relíquia farmacológica, sua relevância clínica perdura como um testemunho de uma arquitetura molecular e mecanismo de ação singulares. Descoberto nos anos 1950 e com sua atividade antibacteriana identificada fortuitamente em 1962, este nitroimidazol consolidou-se como agente de primeira linha contra um espectro bem definido de patógenos, notadamente bactérias do grupo Bacteroides fragilis e protozoários como Trichomonas vaginalis e Giardia lamblia (Ref. 1).

Contudo, a prática clínica contemporânea nos impõe uma reavaliação crítica do seu papel. O cenário atual é definido por uma tensão central: a contínua e notável eficácia do metronidazol e seus derivados contra a maioria dos anaeróbios versus a ameaça crescente da resistência antimicrobiana e o surgimento de alternativas terapêuticas superiores para indicações clássicas, como a infecção por Clostridioides difficile. Esta dualidade exige dos profissionais de saúde, especialmente daqueles dedicados ao controle de infecção hospitalar, uma compreensão aprofundada e nuançada para navegar suas indicações, limitações e riscos.

Este artigo de revisão se destina além dos profissionais de CCIH a outros médicos, farmacêuticos, enfermeiros e gestores de saúde, com o propósito de fornecer uma síntese abrangente e baseada em evidências sobre o metronidazol e seus derivados nitroimidazólicos. Partindo dos fundamentos moleculares, exploraremos a farmacologia clínica, dissecaremos os multifacetados mecanismos de resistência, analisaremos criticamente suas aplicações terapêuticas à luz das diretrizes atuais e, por fim, delinearemos as perspectivas. O objetivo é capacitar o profissional para uma prescrição racional, otimizando os desfechos clínicos e fortalecendo os programas de stewardship de antimicrobianos.

A Arquitetura Molecular e o Mecanismo de Ação: A Genialidade da Ativação Seletiva

A notável eficácia e segurança do metronidazol residem em sua estrutura química e no seu engenhoso mecanismo de ação como um pró-fármaco, que depende do ambiente metabólico do patógeno para ser ativado (Ref. 7).

Estrutura Química

O metronidazol, cuja nomenclatura química é 1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol, é caracterizado por um anel imidazólico de cinco membros (Ref. 1, 18). O elemento crucial desta estrutura é o grupo nitro (NO₂) na posição 5 do anel. Este grupo é o centro reativo da molécula, essencial para sua atividade citotóxica, mas que a mantém em um estado inerte até que encontre as condições bioquímicas adequadas para sua ativação (Ref. 7).

O Mecanismo de Pró-fármaco: Uma Ativação em Quatro Etapas

O metronidazol é inofensivo para as células humanas e para a maioria das bactérias aeróbias porque estas não possuem o maquinário enzimático necessário para ativá-lo. Sua ação citotóxica é um processo de quatro etapas que ocorre seletivamente dentro de organismos anaeróbios ou microaerófilos (Ref. 7):

1. Difusão Passiva: Por ser uma molécula pequena e lipofílica, o metronidazol entra na célula microbiana por difusão passiva, atravessando a membrana celular sem necessidade de transportadores (Ref. 7).
2. Ativação Redutiva: Dentro da célula anaeróbia, o fármaco encontra um ambiente de baixo potencial de oxirredução. Ali, ele interage com proteínas da cadeia de transporte de elétrons, como a ferredoxina ou a flavodoxina. Essas proteínas, que foram reduzidas por sistemas enzimáticos como a piruvato:ferredoxina oxidorredutase (PFOR), doam um elétron ao grupo nitro do metronidazol (Ref. 7). Esta etapa é o ponto-chave da seletividade do fármaco.
3. Geração de Radicais Livres: A redução do grupo nitro gera um radical nitro-ânion de vida curta, uma espécie química extremamente reativa e citotóxica (Ref. 7). A formação deste intermediário dentro da célula cria um gradiente de concentração que favorece a entrada de mais moléculas de metronidazol, amplificando o efeito antimicrobiano (Ref. 7).
4. Dano ao DNA e Morte Celular: O radical livre ativado interage diretamente com o DNA do patógeno, causando quebras de fita simples e dupla, desestabilização da estrutura helicoidal e inibição da síntese de ácidos nucleicos. Este dano massivo e irreparável ao material genético leva à morte celular (Ref. 7).

A Base da Seletividade

A seletividade do metronidazol é uma consequência direta de seu mecanismo de ativação. Células humanas e bactérias aeróbias obrigatórias não possuem sistemas de transporte de elétrons com potencial redox suficientemente negativo para reduzir o grupo nitro do metronidazol (Ref. 7). Além disso, na presença de oxigênio, ocorre um fenômeno conhecido como “ciclagem fútil”: o oxigênio, por ter maior afinidade eletrônica, “rouba” o elétron do radical nitro-ânion recém-formado, regenerando a molécula de metronidazol original e produzindo espécies reativas de oxigênio. Este processo não só impede a formação do intermediário tóxico, mas também consome o poder redutor da célula em vão (Ref. 7).

Este mecanismo de ação é, ao mesmo tempo, a maior força e a maior vulnerabilidade do fármaco. A dependência de vias metabólicas específicas do patógeno para sua ativação significa que qualquer alteração nessas vias representa um caminho direto para a resistência. O microrganismo não precisa desenvolver uma enzima complexa para degradar o fármaco; basta “desligar o interruptor” que o ativa, por meio de mutações nos genes que codificam as enzimas redutoras. Essa característica intrínseca antecipa que os mecanismos de resistência frequentemente envolverão alterações metabólicas, como observado em patógenos como Helicobacter pylori (mutações em rdxA e frxA) e em algumas cepas de Bacteroides fragilis (Ref. 7).

Farmacologia Clínica: Da Absorção à Ação Terapêutica

A utilidade clínica do metronidazol é sustentada por um perfil farmacológico robusto, que garante sua chegada eficaz ao sítio de infecção. A compreensão de sua farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) é essencial para a otimização posológica e para a prática do stewardship de antimicrobianos.

Farmacocinética (PK)

• Absorção: O metronidazol possui uma biodisponibilidade oral excelente, que se aproxima de 100% (Ref. 1, 2, 7). Este dado é de suma importância clínica, pois significa que a administração por via oral, em pacientes com trato gastrointestinal funcional, resulta em concentrações séricas equivalentes às obtidas por via intravenosa. A presença de alimentos pode retardar o tempo para atingir a concentração máxima, mas não reduz a quantidade total absorvida (Ref. 2).
• Distribuição: Com uma baixa taxa de ligação a proteínas plasmáticas (inferior a 20%) e um volume de distribuição relativamente grande (0,51 a 1,1 L/kg), o metronidazol distribui-se amplamente por tecidos e fluidos corporais (Ref. 1, 2). Sua capacidade de penetração em sítios infecciosos de difícil acesso é notável, atingindo concentrações terapêuticas no sistema nervoso central (SNC), líquido cefalorraquidiano (LCR), bile, saliva e, crucialmente, em abscessos (Ref. 1, 2). Em pacientes com lesão cerebral, por exemplo, a penetração no LCR é de aproximadamente 86% da concentração plasmática livre, justificando seu uso em abscessos cerebrais (Ref. 1, 2).
• Metabolismo: O fármaco é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente por hidroxilação e glucuronidação (Ref. 2). Estudos recentes identificaram a isoenzima do citocromo P450, a CYP2A6, como a principal via metabólica em concentrações terapêuticas. Um de seus principais metabólitos, o 2-hidroximetronidazol, retém de 30% a 65% da atividade antimicrobiana do composto original e possui uma meia-vida de eliminação mais longa, contribuindo para o efeito terapêutico global (Ref. 1, 2, 7).
• Eliminação: A excreção é predominantemente renal, com uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 8 horas em adultos saudáveis (Ref. 2).

A excelente biodisponibilidade oral do metronidazol é um recurso frequentemente subutilizado nos programas de stewardship. A equivalência farmacológica entre as vias oral e intravenosa implica que a transição de IV para VO (IV-to-PO switch) pode e deve ser realizada precocemente em pacientes clinicamente estáveis e com capacidade de absorção gastrointestinal. Esta prática não apenas reduz custos e o tempo de internação, mas também minimiza os riscos associados ao acesso venoso, como flebites e infecções de corrente sanguínea relacionadas a cateter.

Farmacodinâmica (PD)

O metronidazol exibe uma atividade bactericida do tipo concentração-dependente, associada a um efeito pós-antibiótico (EPA) prolongado, que pode durar 3 horas ou mais (Ref. 2). Isso significa que a eficácia do fármaco está mais relacionada ao pico de concentração atingido do que ao tempo em que a concentração permanece acima da Concentração Inibitória Mínima (CIM). O parâmetro PK/PD que melhor prediz a eficácia clínica é a razão entre a área sob a curva de concentração-tempo e a CIM (AUC/CIM). Estudos demonstram que uma razão AUC/CIM maior ou igual a 70 está correlacionada com o sucesso terapêutico (Ref. 2). Esta característica farmacodinâmica fornece a base científica para regimes posológicos com intervalos mais longos e doses mais altas, como a administração única diária, que tem se mostrado eficaz em certas infecções, como apendicite em pediatria.

Variabilidade Farmacocinética e Implicações Clínicas

• Disfunção Hepática: Pacientes com insuficiência hepática grave apresentam uma depuração (clearance) reduzida e acúmulo do fármaco, necessitando de uma redução de dose de até 50% para evitar toxicidade (Ref. 2, 18).
• Disfunção Renal: A insuficiência renal não afeta significativamente a eliminação do metronidazol, mas seus metabólitos podem se acumular. Em pacientes sob hemodiálise, 40-65% da dose é removida, podendo ser necessária uma dose suplementar após a sessão (Ref. 2, 18).
• Extremos de Idade: Neonatos, especialmente os prematuros, têm um metabolismo hepático imaturo, resultando em uma meia-vida prolongada (até 100 horas) e exigindo ajuste de intervalo posológico (Ref. 2, 7).
• Farmacogenômica: A descoberta do papel central da CYP2A6 no metabolismo do metronidazol abre uma nova dimensão para a personalização da terapia. Polimorfismos genéticos que resultam em atividade reduzida desta enzima podem levar a concentrações mais elevadas do fármaco e maior risco de toxicidade. Embora o teste genético de rotina ainda não seja uma prática padrão, a existência dessa variabilidade pode explicar falhas terapêuticas ou toxicidades inesperadas em alguns pacientes, sugerindo que, em casos complexos, uma avaliação farmacogenética poderia ser clinicamente útil.

O Espectro da Resistência: Um Desafio Crescente e Multifatorial

Apesar de sua longa história de uso, o metronidazol mantém uma excelente atividade contra a maioria dos patógenos anaeróbios. No entanto, a complacência é um risco, pois mecanismos de resistência, embora ainda incomuns em alguns patógenos-chave, são diversos e possuem potencial de disseminação.

Prevalência Global

Para o Bacteroides fragilis, o anaeróbio mais frequentemente isolado em infecções clinicamente significativas, a prevalência de resistência ao metronidazol permanece globalmente baixa. Um recente e abrangente estudo de vigilância europeu, publicado em 2024 e envolvendo 16 países, encontrou uma taxa de resistência de apenas 1,8% em 449 isolados de hemocultura de B. fragilis em 2022 (Ref. 20). Dados históricos de outras regiões corroboram essa baixa prevalência, geralmente inferior a 5% (Ref. 1, 18). No entanto, esta média global pode mascarar focos regionais com taxas mais elevadas, como na Índia, onde a prevalência de genes de resistência (nim) pode chegar a 31% entre isolados resistentes. A vigilância contínua é, portanto, imperativa.

Mecanismos Genéticos: Os Genes nim

O mecanismo de resistência mais bem caracterizado em bactérias anaeróbias é mediado pelos genes nim (nitroimidazol redutase) (Ref. 7, 16).

• Função: Os genes nim (dos quais já foram descritos de nimA a nimJ) codificam uma 5-nitroimidazol redutase alternativa. Esta enzima desvia a via de ativação do metronidazol. Em vez de formar o radical nitro-ânion citotóxico, ela promove uma redução completa do grupo nitro, convertendo o fármaco em um derivado amino inativo e inofensivo para a bactéria (Ref. 7, 16).
• Disseminação: Um aspecto alarmante é que os genes nim são frequentemente localizados em elementos genéticos móveis, como plasmídeos e elementos de inserção (IS) (Ref. 7, 16). Essa mobilidade facilita a transferência horizontal de genes entre diferentes bactérias, representando uma ameaça significativa para a disseminação da resistência (Ref. 7, 16).

Mecanismos Fenotípicos e Alternativos

Além dos genes nim, outros mecanismos contribuem para a resistência:

• Redução da Ativação: Conforme previsto pelo mecanismo de ação do fármaco, mutações que levam à diminuição da atividade ou da expressão das enzimas ativadoras (PFOR, ferredoxina) impedem a conversão do pró-fármaco em sua forma ativa (Ref. 7, 16).
• Reparo de DNA: Um mecanismo mais sofisticado envolve a superexpressão de proteínas de reparo de DNA, como a RecA. Isso permite que a bactéria conserte eficientemente o dano genético causado pelo metronidazol ativado, sobrevivendo à sua ação (Ref. 13).
• Bombas de Efluxo: A superexpressão de bombas de efluxo, que ativamente removem o fármaco de dentro da célula, também pode contribuir para a resistência, embora geralmente não explique os altos níveis de CIM observados clinicamente (Ref. 7).

Resistência em Patógenos Específicos

• Clostridioides difficile: Um mecanismo de resistência único foi identificado em cepas epidêmicas. Uma única mutação pontual na região promotora de um gene nimB críptico (silencioso) o torna constitutivamente expresso, conferindo resistência. Essa mutação está frequentemente associada à resistência a fluoroquinolonas, sugerindo um processo de co-seleção durante surtos hospitalares (Ref. 19).
• Helicobacter pylori: A resistência é alta e multifatorial, envolvendo principalmente mutações inativadoras nas nitroredutases RdxA e FrxA, que são responsáveis pela ativação do fármaco neste microaerófilo (Ref. 7).

A aparente contradição entre a baixa prevalência global de resistência em B. fragilis e a diversidade de mecanismos de resistência disponíveis sugere um estado de “resistência latente”. O arsenal genético para a resistência existe e está circulando, mas a pressão seletiva pode não ter sido suficiente para torná-lo predominante. A prática de não realizar testes de sensibilidade para anaeróbios rotineiramente na maioria dos laboratórios clínicos pode estar subestimando a real prevalência do problema (Ref. 1, 18). Isso implica que os dados de vigilância devem ser interpretados com cautela e não devem substituir o julgamento clínico. Para profissionais de controle de infecção, a mensagem é clara: em casos de infecções anaeróbias graves (ex: bacteremia, endocardite) com falha terapêutica ao metronidazol, a solicitação de testes de sensibilidade específicos para anaeróbios a um laboratório de referência deve ser uma política institucional. O paradigma deve mudar de “metronidazol sempre funciona para Bacteroides” para “metronidazol geralmente funciona, mas é preciso ter um plano para quando não funcionar”.

Aplicações Clínicas: Do Tratamento Clássico às Novas Fronteiras

O posicionamento do metronidazol e seus derivados no arsenal terapêutico moderno requer uma análise baseada em evidências, reconhecendo tanto suas indicações consagradas quanto as áreas onde seu uso foi redefinido por novas diretrizes.

Infecções Anaeróbias Graves

O metronidazol continua sendo um agente de escolha para o tratamento de infecções causadas por bactérias anaeróbias obrigatórias, especialmente as do grupo Bacteroides fragilis (Ref. 1, 9).

• Infecções Intra-abdominais: Em infecções polimicrobianas como peritonites e abscessos abdominais, o metronidazol é fundamental. Ele é tipicamente associado a um antimicrobiano com cobertura para bacilos Gram-negativos facultativos, como uma cefalosporina de terceira geração (ex: ceftriaxona) ou uma fluoroquinolona (Ref. 9).
• Abscessos Cerebrais: Devido à sua excepcional penetração no SNC, o metronidazol é um componente essencial do tratamento empírico para abscessos cerebrais de origem comunitária, em combinação com uma cefalosporina de terceira geração (Ref. 1, 2).
• Outras Infecções Graves: Seu uso é crucial em infecções ginecológicas (doença inflamatória pélvica, abscessos tubo-ovarianos), endocardite por anaeróbios e infecções de pele e partes moles necrotizantes, como a gangrena de Fournier (Ref. 1, 9).

Infecção por Clostridioides difficile (ICD): Uma Reavaliação Crítica

O papel do metronidazol no tratamento da ICD sofreu uma mudança drástica. Guiado por evidências de eficácia inferior, seu uso foi significativamente restringido pelas diretrizes atuais da IDSA (Infectious Diseases Society of America) e SHEA (Society for Healthcare Epidemiology of America) (Ref. 4).

• Status Atual: O metronidazol não é mais recomendado como agente de primeira linha para o tratamento de episódios iniciais de ICD, independentemente da gravidade (Ref. 4). A vancomicina oral e a fidaxomicina são os agentes preferenciais, por demonstrarem taxas de cura clínica superiores (Ref. 3, 4).
• Justificativa para a Mudança: A mudança foi motivada por múltiplos estudos e meta-análises que mostraram taxas de falha terapêutica mais altas com metronidazol, especialmente em casos de doença grave (Ref. 3, 4). Fatores que contribuem para essa inferioridade incluem concentrações fecais baixas e variáveis do fármaco e o surgimento de cepas com sensibilidade reduzida (Ref. 3).
• Papel Residual: Seu uso está agora relegado a duas situações específicas: (1) como uma alternativa quando a vancomicina e a fidaxomicina não estão disponíveis; e (2) em combinação com vancomicina oral para casos de ICD fulminante com hipotensão ou íleo (Ref. 4).
• Fatores de Risco para Falha: Pacientes com hipoalbuminemia (albumina sérica <2,5 g/dL) e aqueles internados em UTI no momento do diagnóstico têm um risco significativamente maior de falha terapêutica com metronidazol (Ref. 14).

A evolução das diretrizes para ICD é um exemplo paradigmático de como a medicina baseada em evidências e o stewardship de antimicrobianos devem operar. A decisão de substituir uma terapia de longa data e de baixo custo por alternativas mais eficazes (embora mais caras) foi fundamentada em dados robustos que priorizam o desfecho do paciente. Este processo, desde a observação clínica de falhas até a alteração formal das diretrizes, serve como um modelo para a reavaliação contínua de práticas antimicrobianas estabelecidas.

Profilaxia Cirúrgica

O metronidazol é um componente valioso na profilaxia de infecções de sítio cirúrgico (ISC) em procedimentos com risco de contaminação por flora anaeróbia (Ref. 6).

• Cirurgia Colorretal: É a indicação mais comum, onde o metronidazol é combinado com um agente que cobre aeróbios (ex: cefazolina, ceftriaxona) para prevenir infecções polimicrobianas (Ref. 6, 17).
• Procedimentos Ginecológicos e Urológicos: Em cirurgias como histerectomias, a adição de metronidazol à cefazolina tem demonstrado reduzir as taxas de ISC em comparação com a cefazolina isolada, fornecendo cobertura anaeróbia crucial (Ref. 22).

Outras Indicações Relevantes

• Infecções Protozoárias: Continua sendo o tratamento de escolha para tricomoníase (T. vaginalis), giardíase (G. lamblia) e amebíase (E. histolytica) (Ref. 18).
• Infecção do Pé Diabético: Em infecções moderadas a graves, que são tipicamente polimicrobianas, as diretrizes da IDSA/IWGDF recomendam a inclusão de um agente com cobertura anaeróbia, como o metronidazol, em regimes combinados (Ref. 15).
• Erradicação de H. pylori: Integra esquemas terapêuticos múltiplos, embora sua eficácia possa ser limitada pela alta prevalência de resistência em algumas regiões (Ref. 2, 7).

Derivados: Vantagens e Nichos Terapêuticos

Os derivados do metronidazol oferecem vantagens farmacocinéticas que se traduzem em conveniência posológica e, em alguns casos, eficácia superior, representando opções estratégicas na prática clínica.

Tabela 1: Comparativo Farmacocinético e Clínico dos Principais Derivados Nitroimidazólicos

Fármaco	Meia-vida (horas)	Posologia Típica (Infecções Protozoárias)	Vantagem Clínica Principal	Considerações
Metronidazol	7.9 – 8.8	5-10 dias, múltiplas doses diárias	Baixo custo, ampla experiência clínica, formulação IV disponível	Menor adesão em esquemas longos, menor eficácia em algumas indicações
Tinidazol	14.0 – 14.7	Dose única de 2 g	Maior taxa de cura em giardíase e amebíase, posologia simplificada	Custo mais elevado, disponibilidade variável
Ornidazol	14.1 – 16.8	Dose única ou 1-3 dias	Altas taxas de cura em vaginose bacteriana, posologia conveniente	Disponibilidade limitada em alguns países
Secnidazol	17.0 – 29.0	Dose única de 2 g	Meia-vida mais longa, permite dose única para vaginose bacteriana e tricomoníase, excelente para adesão	Custo mais elevado, menos dados clínicos em infecções bacterianas graves

Fontes: (Ref. 2, 8, 11, 21, 23)

A existência desses derivados apresenta uma escolha estratégica. Enquanto o metronidazol é a opção de menor custo e está presente em todas as farmácias hospitalares, os derivados podem ser “positivos para o stewardship” em cenários ambulatoriais. Uma dose única de secnidazol para vaginose bacteriana tem uma probabilidade de adesão muito maior do que um curso de 7 dias de metronidazol, o que pode resultar em melhores desfechos clínicos e menor pressão seletiva para resistência.

Perfil de Segurança e Interações: Gerenciando Riscos na Prática Clínica

O metronidazol é geralmente bem tolerado, mas seu uso requer conhecimento sobre seus efeitos adversos, especialmente os neurológicos, e suas interações medicamentosas clinicamente significativas.

Efeitos Adversos Comuns

Os efeitos adversos mais frequentes são gastrointestinais e geralmente leves e transitórios, incluindo náuseas, vômitos, dor abdominal e um característico e desagradável sabor metálico na boca (Ref. 18). Cefaleia e tontura também podem ocorrer (Ref. 18).

Neurotoxicidade: Uma Complicação Rara mas Grave

A neurotoxicidade é o efeito adverso grave mais importante associado ao metronidazol. Embora rara, sua ocorrência exige um alto índice de suspeita, pois a condição é amplamente reversível com a suspensão do fármaco (Ref. 5).

• Manifestações Clínicas: A neurotoxicidade pode se apresentar de duas formas principais:
  1. Neuropatia Periférica: Geralmente associada ao uso prolongado (meses), manifesta-se como parestesias, dormência e dor, principalmente nas extremidades. Pode ser irreversível em alguns casos (Ref. 5).
  2. Encefalopatia (Toxicidade do SNC): Uma complicação aguda ou subaguda que pode ocorrer mesmo com cursos curtos de tratamento. A apresentação clássica envolve uma síndrome cerebelar com disartria (fala arrastada), ataxia (incoordenação da marcha) e dismetria. Alteração do estado mental e convulsões também podem ocorrer (Ref. 5).
• Achados de Imagem Característicos: A ressonância magnética (RM) do crânio é a ferramenta diagnóstica chave. O achado patognomônico é a presença de lesões simétricas e bilaterais com hipersinal em sequências ponderadas em T2 e FLAIR, mais comumente localizadas nos núcleos denteados do cerebelo. Outras áreas como o esplênio do corpo caloso, o mesencéfalo e a ponte também podem ser afetadas (Ref. 5).
• Reversibilidade: A grande maioria dos sintomas neurológicos e das alterações na RM regride completa ou parcialmente semanas após a descontinuação do metronidazol, tornando o reconhecimento precoce fundamental (Ref. 5).

A encefalopatia por metronidazol é um importante “imitador” de outras emergências neurológicas, como acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico ou hemorrágico. O reconhecimento do padrão de imagem simétrico e bilateral na RM por radiologistas e clínicos é crucial para evitar investigações invasivas desnecessárias, como biópsias cerebrais, e para instituir a única medida terapêutica eficaz: a suspensão do fármaco. Este é um exemplo claro de como o conhecimento interdisciplinar (clínica, farmácia, radiologia) é vital para a segurança do paciente.

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

O metronidazol possui uma advertência em sua bula sobre o potencial carcinogênico, baseada em estudos que demonstraram um aumento na incidência de tumores em roedores (Ref. 18). A Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC) o classifica como Grupo 2B (“possivelmente carcinogênico para humanos”) (Ref. 18). No entanto, décadas de uso clínico extensivo em humanos não estabeleceram uma ligação causal definitiva com o câncer (Ref. 18). Embora o risco pareça ser baixo, esta informação reforça o princípio do uso criterioso, restrito a indicações apropriadas e pela menor duração necessária.

Contraindicações e Precauções Importantes

• Contraindicações Absolutas: Hipersensibilidade ao fármaco ou a outros nitroimidazóis e uso concomitante de dissulfiram nas últimas duas semanas, devido ao risco de reações psicóticas (Ref. 18).
• Reação com Álcool: Os pacientes devem ser rigorosamente orientados a evitar o consumo de álcool e produtos contendo propilenoglicol durante o tratamento e por pelo menos 3 dias após o término. A coadministração pode desencadear uma reação do tipo dissulfiram, com náuseas, vômitos, rubor facial, taquicardia e cefaleia (Ref. 18).

Interações Medicamentosas

O gerenciamento das interações medicamentosas é uma responsabilidade crucial do farmacêutico clínico e do médico prescritor.

Tabela 2: Principais Interações Medicamentosas do Metronidazol e Recomendações de Manejo

Fármaco Interagente	Mecanismo	Consequência Clínica	Recomendação de Manejo Clínico
Varfarina	Inibição da enzima hepática CYP2C9, que metaboliza o S-enantiômero (mais potente) da varfarina.	Aumento significativo do efeito anticoagulante (elevação do INR) e alto risco de sangramento.	Monitorar o INR 2-3 dias após o início do metronidazol e, subsequentemente, a cada 2-3 dias. Considerar uma redução profilática da dose de varfarina em 25-50%.
Lítio	Redução da depuração renal do lítio.	Aumento dos níveis séricos de lítio, com risco de toxicidade (tremor, confusão, ataxia).	Monitorar os níveis séricos de lítio alguns dias após o início do metronidazol e ajustar a dose conforme necessário.
Álcool / Propilenoglicol	Inibição da enzima aldeído desidrogenase.	Acúmulo de acetaldeído, causando reação do tipo dissulfiram (náusea, vômito, rubor, taquicardia).	Evitar estritamente o consumo de álcool e produtos contendo propilenoglicol durante e por 3 dias após o tratamento.
Dissulfiram	Mecanismo incerto, possível toxicidade aditiva no SNC.	Risco de reações psicóticas, confusão e delírio.	O uso concomitante é contraindicado. Deve haver um intervalo de pelo menos 2 semanas entre os fármacos.
Bussulfano	Redução da depuração do bussulfano.	Aumento acentuado das concentrações plasmáticas de bussulfano, elevando o risco de toxicidade grave (ex: mucosite, mielossupressão).	Evitar o uso concomitante. Se inevitável, monitorar os níveis de bussulfano frequentemente.

Fontes: (Ref. 12, 18)

Perspectivas e Conclusões: Reinventando um Antimicrobiano Essencial

O futuro do metronidazol e da classe dos nitroimidazóis será moldado pela necessidade de superar a resistência antimicrobiana e pela otimização do uso dos agentes existentes através de uma abordagem mais personalizada.

Estratégias para Combater a Resistência

O aprofundamento do conhecimento sobre os mecanismos de resistência está guiando o desenvolvimento de novas estratégias. Pesquisas futuras se concentrarão em:

• Inibidores de Mecanismos de Resistência: Desenvolvimento de moléculas que possam inibir as bombas de efluxo ou as enzimas nitroimidazol redutases (codificadas pelos genes nim), restaurando a suscetibilidade ao metronidazol.
• Terapias Combinadas: Exploração de combinações sinérgicas com outros antimicrobianos que possam superar os mecanismos de resistência existentes (Ref. 10).
• Novos Análogos: Síntese de novos derivados de nitroimidazol que não sejam substratos para as enzimas de inativação ou que possuam mecanismos de ativação alternativos, contornando as vias de resistência mais comuns (Ref. 10).

Novos Derivados e Novas Aplicações

A versatilidade do esqueleto químico do nitroimidazol já está expandindo as fronteiras terapêuticas da classe:

• Tuberculose Multirresistente (MDR-TB): O sucesso dos nitroimidazóis bicíclicos, como a pretomanida e a delamanida, que foram aprovados para o tratamento da MDR-TB, demonstra o potencial da classe contra patógenos não anaeróbios. Esses fármacos exploram vias de ativação únicas na Mycobacterium tuberculosis, representando um avanço significativo no tratamento de uma das doenças infecciosas mais desafiadoras do mundo (Ref. 10).
• Doenças Protozoárias Resistentes: O fexinidazol, aprovado para a tripanossomíase africana (doença do sono), mostrou atividade promissora contra cepas de Giardia e Entamoeba resistentes ao metronidazol, posicionando-se como uma futura alternativa terapêutica para essas infecções.

Otimização Posológica e Medicina Personalizada

A prática clínica futura se beneficiará de uma abordagem mais refinada para a dosagem:

• Otimização Baseada em PK/PD: A evidência crescente de que o metronidazol possui atividade concentração-dependente e um longo efeito pós-antibiótico suporta o uso de regimes posológicos menos frequentes (ex: a cada 12 horas ou dose única diária) (Ref. 2). Esquemas simplificados podem melhorar a adesão do paciente, reduzir custos e potencialmente diminuir a toxicidade sem comprometer a eficácia.
• Farmacogenômica: O reconhecimento do papel da CYP2A6 e de seus polimorfismos genéticos no metabolismo do metronidazol abre a porta para a medicina personalizada. No futuro, a genotipagem de pacientes poderá guiar ajustes de dose individualizados para otimizar a eficácia e minimizar o risco de toxicidade em metabolizadores lentos ou rápidos.

Conclusões e Síntese Crítica

O metronidazol e seus derivados permanecem como agentes antimicrobianos indispensáveis, cuja relevância clínica transcende suas mais de seis décadas de uso. Sua seletividade para organismos anaeróbios, fundamentada em um mecanismo de ativação redutiva único, e suas propriedades farmacocinéticas favoráveis, notadamente a excelente biodisponibilidade oral e a ampla penetração tecidual, continuam a justificar seu lugar de destaque no tratamento de infecções graves.

Contudo, a prática moderna exige uma aplicação criteriosa e informada. A mudança de paradigma no tratamento da infecção por C. difficile, relegando o metronidazol a uma terapia de segunda linha, é um lembrete contundente de que a evidência clínica deve sempre prevalecer sobre a tradição. A vigilância contínua da resistência, especialmente em Bacteroides fragilis, é crucial; embora a prevalência permaneça baixa, os mecanismos genéticos para sua disseminação estão presentes e ativos.

Os derivados como tinidazol, ornidazol e secnidazol não são meras cópias, mas sim otimizações farmacocinéticas que oferecem regimes posológicos mais convenientes, melhorando a adesão e, em alguns casos, a eficácia clínica para infecções protozoárias e vaginose bacteriana.

Para os profissionais de controle de infecção, o desafio é manejar esta classe de fármacos com sabedoria. Isso implica em reconhecer suas indicações precisas, estar atento ao seu perfil de segurança – especialmente a neurotoxicidade reversível –, gerenciar proativamente suas interações medicamentosas e advogar por testes de sensibilidade em casos de falha terapêutica. O futuro promissor dos nitroimidazóis, com novas aplicações contra patógenos como a M. tuberculosis resistente, reforça a necessidade de preservar a eficácia dos agentes atuais através de um stewardship rigoroso. A educação contínua e a prática baseada em evidências garantirão que esta valiosa classe de antimicrobianos continue a ser uma ferramenta eficaz para as gerações futuras.

O metronidazol permanece indispensável, mas sua era de uso empírico cego acabou. A prática moderna exige prescrição criteriosa, vigilância microbiológica e integração com o stewardship. A mudança de paradigma no tratamento da C. difficile é um símbolo de maturidade científica: tradição não é sinônimo de evidência.

Os derivados nitroimidazólicos — tinidazol, ornidazol e secnidazol — ampliam as possibilidades, oferecendo conveniência e maior adesão. Mas sem uma política consciente de uso, até mesmo o “herói anaeróbio” pode se tornar cúmplice da resistência.

A mensagem é clara: não basta confiar na história do metronidazol — é preciso compreender seu futuro.

 

Referências Bibliográficas Comentadas

As referências a seguir foram selecionadas para fornecer uma base de evidências robusta para este artigo, seguindo as normas da ABNT. Cada referência inclui um link clicável para o DOI ou fonte e um breve resumo de sua contribuição.

1. LÖFMARK, S.; EDLUND, C.; NORD, C. E. Metronidazole is still the drug of choice for treatment of anaerobic infections. Clinical Infectious Diseases, v. 50, n. S1, p. S16-S23, 2010. DOI: https://doi.org/10.1086/647945.
   • Resumo: Uma revisão abrangente que reafirma a posição do metronidazol como terapia de primeira linha para a maioria das infecções anaeróbias, discutindo seu espectro, mecanismos de ação e a baixa prevalência de resistência em patógenos-chave como o grupo Bacteroides fragilis.
2. LAMP, K. C.; FREEMAN, C. D.; KLUTMAN, N. E.; LACY, M. K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the nitroimidazole antimicrobials. Clinical Pharmacokinetics, v. 36, n. 5, p. 353-373, 1999. DOI: https://doi.org/10.2165/00003088-199936050-00004.
   • Resumo: Artigo clássico que detalha as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do metronidazol e seus derivados, fornecendo a base para a compreensão de sua absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e os parâmetros que predizem a eficácia clínica.
3. JOHNSON, S. et al. Vancomycin, metronidazole, or tolevamer for Clostridium difficile infection: results from two multinational, randomized, controlled trials. Clinical Infectious Diseases, v. 59, n. 3, p. 345-354, 2014. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciu313.
   • Resumo: Ensaio clínico randomizado fundamental que comparou metronidazol com vancomicina para infecção por C. difficile, demonstrando a superioridade da vancomicina, o que contribuiu para a mudança nas diretrizes de tratamento.
4. MCDONALD, L. C. et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clinical Infectious Diseases, v. 66, n. 7, p. e1-e48, 2018. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/cix1085.
   • Resumo: As diretrizes oficiais da IDSA/SHEA que formalizaram a mudança no tratamento da infecção por C. difficile, recomendando vancomicina ou fidaxomicina como primeira linha e restringindo o uso de metronidazol.
5. KURIYAMA, A.; JACKSON, J. L.; DOI, A.; KAMIYA, T. Metronidazole-induced central nervous system toxicity: a systematic review. Clinical Neuropharmacology, v. 34, n. 6, p. 241-247, 2011. DOI:(https://doi.org/10.1097/WNF.0b013e3182334b35 ).
   • Resumo: Uma revisão sistemática detalhada sobre a neurotoxicidade induzida pelo metronidazol, caracterizando as manifestações clínicas, os achados de imagem e a alta taxa de reversibilidade com a suspensão do fármaco.
6. BRATZLER, D. W. et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. American Journal of Health-System Pharmacy, v. 70, n. 3, p. 195-283, 2013. DOI: https://doi.org/10.2146/ajhp120568.
   • Resumo: Diretrizes abrangentes sobre profilaxia antimicrobiana cirúrgica, que detalham as indicações para o uso de metronidazol, especialmente em cirurgias colorretais e outros procedimentos com risco de contaminação por anaeróbios.
7. EDWARDS, D. I. Metronidazole: an update on metabolism, structure–cytotoxicity and resistance mechanisms. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 73, n. 2, p. 265-279, 2018. DOI: https://doi.org/10.1093/jac/dkx352.
   • Resumo: Uma revisão aprofundada dos mecanismos moleculares de ação e resistência ao metronidazol, explicando como a ativação redutiva do fármaco é central tanto para sua eficácia quanto para o desenvolvimento de resistência.
8. THULKAR, J.; KRIPLANI, A.; AGARWAL, N. A comparative study of oral single dose of metronidazole, tinidazole, secnidazole and ornidazole in bacterial vaginosis. Indian Journal of Pharmacology, v. 44, n. 2, p. 243-245, 2012. DOI: https://doi.org/10.4103/0253-7613.93859.
   • Resumo: Estudo comparativo randomizado que demonstrou taxas de cura superiores para tinidazol e ornidazol em dose única para vaginose bacteriana em comparação com metronidazol, destacando as vantagens clínicas dos derivados de meia-vida longa.
9. SOLOMKIN, J. S. et al. Diagnosis and Management of Complicated Intra-abdominal Infection in Adults and Children: Guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, v. 50, n. 2, p. 133-164, 2010. DOI: https://doi.org/10.1086/649554.
   • Resumo: Diretrizes da SIS/IDSA para o manejo de infecções intra-abdominais complicadas, que posicionam o metronidazol como um componente chave dos regimes empíricos para garantir a cobertura de patógenos anaeróbios.
10. GINSBERG, A. M.; SPIGELMAN, M. A review of the first-in-class nitroimidazole PA-824 for the treatment of tuberculosis. Future Microbiology, v. 2, n. 5, p. 489-494, 2007. DOI: https://doi.org/10.2217/17460913.2.5.489.
    • Resumo: Artigo de revisão que descreve o desenvolvimento de novos nitroimidazóis, como o PA-824 (pretomanida), para o tratamento da tuberculose, ilustrando a expansão do uso terapêutico desta classe de fármacos para além das infecções anaeróbias clássicas.
11. ZAFAR, H. et al. Meta-analysis for Searching Efficacy of Tinidazole and Metronidazole. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan, v. 24, n. 8, p. 596-599, 2014. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149520/.
    • Resumo: Uma meta-análise que compara a eficácia do tinidazol e do metronidazol em diversas infecções, concluindo que o tinidazol é uma opção melhor para o manejo de infecções amebianas, protozoárias e anaeróbias, em parte devido às suas propriedades farmacocinéticas superiores.
12. O’REILLY, R. A. The stereoselective interaction of warfarin and metronidazole in man. The New England Journal of Medicine, v. 295, n. 7, p. 354-357, 1976. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM197608122950702.
    • Resumo: Estudo seminal que elucidou o mecanismo da interação entre metronidazol e varfarina, demonstrando que o metronidazol inibe seletivamente o metabolismo do S-enantiômero mais potente da varfarina, fornecendo a base para as recomendações de monitoramento atuais.
13. STEFFENS, L. S. et al. Bacteroides fragilis RecA protein overexpression causes resistance to metronidazole. Research in Microbiology, v. 161, n. 5, p. 346-354, 2010. DOI: https://doi.org/10.1016/j.resmic.2010.03.012.
    • Resumo: Estudo que descreve um novo mecanismo de resistência ao metronidazol em B. fragilis, onde a superexpressão da proteína de reparo de DNA RecA confere resistência, destacando a complexidade dos mecanismos de defesa bacteriana.
14. FERNANDEZ, A.; ANAND, G.; FRIEDENBERG, F. Factors associated with failure of metronidazole in Clostridium difficile-associated disease. Journal of Clinical Gastroenterology, v. 38, n. 5, p. 414-418, 2004. DOI: https://doi.org/10.1097/00004836-200405000-00005.
    • Resumo: Estudo retrospectivo que identificou preditores de falha terapêutica do metronidazol na infecção por C. difficile, como hipoalbuminemia e internação em UTI, ajudando a estratificar o risco dos pacientes e a guiar a escolha terapêutica inicial.
15. LIPSKY, B. A. et al. 2023 IWGDF/IDSA Guidelines on the Diagnosis and Management of Diabetes-Related Foot Infections. Clinical Infectious Diseases, ciad527, 2023. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciad527.
    • Resumo: As mais recentes diretrizes conjuntas da IWGDF/IDSA, que recomendam regimes antimicrobianos para infecções do pé diabético. O metronidazol é incluído em regimes combinados para casos moderados a graves para garantir a cobertura de patógenos anaeróbios.
16. SCHNEIDEREIT, N. G. et al. Metronidazol: Mecanismos de ação sobre anaeróbios e fatores envolvidos na resistência adquirida. Research, Society and Development, v. 14, n. 1, e10314148017, 2025. DOI: https://doi.org/10.33448/rsd-v14i1.48017.
    • Resumo: Artigo de revisão em português que explora os mecanismos de ação e resistência do metronidazol. Destaca que a resistência em Bacteroides é inferior a 5%, mas pode atingir 6-12% em Prevotella, um patógeno oral importante.
17. INSTITUTO CCIH+. Protocolo de antibioticoprofilaxia cirúrgica. Disponível em: https://www.ccih.med.br/wp-content/uploads/2018/02/Lorena-Natalia.pdf. Acesso em: 26 nov. 2024.
    • Resumo: Protocolo institucional brasileiro que detalha o uso de metronidazol em combinação com outros agentes para profilaxia em cirurgias gastrointestinais, como as de intestino delgado com obstrução e hepatectomias, reforçando seu papel na prevenção de infecções polimicrobianas.
18. NAGEL, J. L.; ARONOFF, D. M. Metronidazole. In: YU, V. L. et al. (ed.). Antimicrobial Therapy and Vaccines. 3. ed. New York: Apple Trees Productions, 2021. cap. 28, p. 350-358. Disponível em: https://www.researchgate.net/publication/327763781_Metronidazole.
    • Resumo: Capítulo de livro que fornece uma visão geral detalhada do metronidazol, cobrindo seu histórico, mecanismo de ação, espectro, farmacologia e uso clínico. Serve como uma referência fundamental e abrangente sobre o fármaco.
19. DRURY, K. E.; WILSON, M. R.; BRADLEY, K. A. Decoding a cryptic mechanism of metronidazole resistance in Clostridioides difficile. bioRxiv, 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.09.23.509282.
    • Resumo: Pré-publicação que descreve um mecanismo molecular específico de resistência ao metronidazol em C. difficile, envolvendo a ativação de um gene nimB críptico por uma mutação promotora, ligada à resistência a fluoroquinolonas.
20. HEDBERG, M. et al. Antimicrobial resistance surveillance of Bacteroides fragilis isolated from blood cultures, Europe, 2022 (ReSuBacfrag). International Journal of Antimicrobial Agents, v. 64, n. 3, 107185, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2024.107185.
    • Resumo: O mais recente estudo de vigilância europeia sobre a resistência de B. fragilis em hemoculturas, relatando uma taxa de resistência ao metronidazol de 1,8% em 2022, mas com taxas mais altas para outros antimicrobianos, reforçando a necessidade de monitoramento contínuo.
21. LI, W. et al. Efficacy and safety of different antibiotics in the treatment of bacterial vaginosis: A systematic review and network meta-analysis. Medicine, v. 102, n. 47, e36046, 2023. DOI:(https://doi.org/10.1097/MD.0000000000036046 ).
    • Resumo: Uma meta-análise em rede que sugere que o ornidazol pode ser uma alternativa eficaz para o tratamento da vaginose bacteriana, com taxas de cura clínica superiores a outros agentes, incluindo clindamicina e secnidazol, em algumas comparações.
22. LE, T. P. et al. Re: Metronidazole and cefazolin versus cefazolin alone for surgical site infection prophylaxis in gynecologic surgery at a comprehensive cancer center. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2024.06.012.
    • Resumo: Carta ao editor que discute criticamente estudos recentes sobre a adição de metronidazol à cefazolina para profilaxia em cirurgia ginecológica. Embora a combinação pareça reduzir o risco de ISC, os autores destacam limitações metodológicas e a necessidade de mais pesquisas sobre segurança e resistência.
23. LI, J. et al. The efficacy and safety of secnidazole for trichomoniasis: a systematic review and meta-analysis. Expert Review of Anti-infective Therapy, v. 20, n. 8, p. 1135-1144, 2022. DOI: https://doi.org/10.1080/14787210.2022.2080656.
    • Resumo: Revisão sistemática e meta-análise que destaca as altas taxas de cura do secnidazol em dose única para tricomoníase, sua meia-vida longa e perfil de segurança favorável, posicionando-o como uma excelente opção para melhorar a adesão ao tratamento.

Autor:

Antonio Tadeu Fernandes:

https://www.linkedin.com/in/mba-gest%C3%A3o-ccih-a-tadeu-fernandes-11275529/

https://www.instagram.com/tadeuccih/

#Metronidazol #ControleDeInfecção #Antimicrobianos #CCIH #Medicina #FarmaciaHospitalar #Stewardship #ResistenciaAntimicrobiana #SegurancaDoPaciente #Anaeróbios #InfecçõesAnaeróbicas

 

Anexo: Metronidazol e seus Derivados: Revisão Abrangente sobre Estrutura, Mecanismo de Ação, Resistência e Aplicações Clínicas

Introdução

O metronidazol, derivado sintético do azomicina descoberto há mais de seis décadas, permanece como um dos antimicrobianos mais importantes no arsenal terapêutico contra infecções anaeróbias e protozoários(Ref. 1). Este nitroimidazol de quinta geração apresenta características únicas que o tornam essencial para o controle de infecções causadas por bactérias anaeróbias obrigatórias, particularmente Bacteroides fragilis, além de protozoários como Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica e Giardia lamblia(Ref. 2)(Ref. 7). A compreensão dos mecanismos de ação, resistência e propriedades farmacológicas do metronidazol e seus derivados é fundamental para profissionais de controle de infecção, farmacêuticos, enfermeiros e gestores de saúde envolvidos no manejo de infecções anaeróbias e parasitárias.

Estrutura Química e Derivados do Metronidazol

Estrutura Molecular

O metronidazol (1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol) possui fórmula molecular C₆H₉N₃O₃ e peso molecular de 171,15 Da(Ref. 1)(Ref. 4). Sua estrutura é caracterizada por um anel imidazólico aromático de cinco membros contendo nitrogênio nas posições 1 e 3, um grupo nitro (-NO₂) na posição 5 essencial para sua atividade citotóxica, um grupo metil na posição 2 e uma cadeia lateral hidroxietílica na posição 1(Ref. 1)(Ref. 13). O grupo nitro funcional é crítico para a atividade antimicrobiana, pois sua redução intracelular gera intermediários reativos responsáveis pela citotoxicidade(Ref. 13)(Ref. 16).

Fisicamente, o metronidazol apresenta-se como pó cristalino branco a amarelo-pálido, com ponto de fusão entre 158-160°C(Ref. 16). Sua solubilidade em água a 20°C é de 1,0 g/100 mL, com solubilidade moderada em etanol (0,5 g/100 mL) e baixa em éter e clorofórmio(Ref. 16). O composto possui pKa de 2,62, caracterizando-se como ácido fraco(Ref. 16).

Derivados Nitroimidazólicos

A classe dos nitroimidazóis inclui diversos derivados que compartilham o núcleo imidazólico com variações nas cadeias laterais. Os principais derivados do metronidazol incluem:

Tinidazol: estruturalmente semelhante ao metronidazol, apresenta meia-vida de eliminação significativamente maior (14-14,7 horas versus 7,9-8,8 horas do metronidazol)(Ref. 21). Essa característica farmacocinética permite esquemas posológicos mais convenientes e menor frequência de administração(Ref. 2)(Ref. 21).

Ornidazol: possui meia-vida de 14,1-16,8 horas e demonstra atividade antimicrobiana levemente superior ao metronidazol contra algumas espécies de Bacteroides(Ref. 21)(Ref. 84). Estudos comparativos mostram taxas de cura de 97,7% para vaginose bacteriana, superiores ao metronidazol(Ref. 21)(Ref. 22).

Secnidazol: caracteriza-se pela meia-vida mais longa entre os nitroimidazóis (17-29 horas), o que teoricamente permitiria administração em dose única(Ref. 21)(Ref. 24). Entretanto, estudos clínicos demonstram taxas de cura de 80,2% para vaginose bacteriana, inferiores ao tinidazol e ornidazol, mas comparáveis ao metronidazol(Ref. 21)(Ref. 22).

Satranidazol: derivado mais recente com perfil de atividade semelhante aos demais nitroimidazóis, porém com menor documentação clínica(Ref. 76).

Nimorazol: utilizado principalmente como radiossensibilizador em oncologia, além de atividade antiprotozoária(Ref. 79)(Ref. 81).

Mecanismo de Ação

Ativação Redutiva

O metronidazol é um pró-fármaco que requer ativação redutiva intracelular para exercer sua ação citotóxica(Ref. 7)(Ref. 13). Em organismos anaeróbios e protozoários, o fármaco penetra passivamente através da membrana celular e é reduzido por sistemas enzimáticos de baixo potencial redox(Ref. 7)(Ref. 13).

A primeira etapa crítica envolve a transferência de elétrons do sistema piruvato:ferredoxina oxidorredutase (PFOR) para a ferredoxina reduzida, que possui potencial redox extremamente negativo (E₀’ = -420 mV)(Ref. 13). A ferredoxina reduzida subsequentemente transfere elétrons para o grupo nitro do metronidazol, formando radicais nitro livres altamente reativos(Ref. 7)(Ref. 13).

Mecanismos de Citotoxicidade

Os intermediários formados durante a ativação redutiva exercem múltiplos efeitos citotóxicos:

Dano ao DNA: os radicais nitro-anion formados interagem diretamente com o DNA, causando quebras na fita dupla, perda de estrutura helicoidal e inibição da síntese de ácidos nucleicos(Ref. 7)(Ref. 13). Estudos demonstram formação de compostos como N-(2-hidroxietil)-oxamato e acetamida como produtos terminais da fragmentação do anel imidazólico(Ref. 13).

Inibição da força próton-motriz: o metronidazol atua como aceptor alternativo de elétrons durante a fermentação anaeróbia, interferindo com a cadeia de transporte de elétrons e reduzindo a produção de ATP(Ref. 13).

Estresse oxidativo: na presença de oxigênio, ocorre o fenômeno de “ciclagem fútil”, onde o oxigênio remove elétrons do radical nitroso, regenerando o metronidazol e produzindo espécies reativas de oxigênio que contribuem para o dano celular(Ref. 13).

Seletividade para Anaeróbios

A seletividade do metronidazol para organismos anaeróbios resulta da competição entre oxigênio e metronidazol pelos elétrons doados pela ferredoxina(Ref. 7). O oxigênio possui maior afinidade eletrônica que o metronidazol; portanto, em ambientes aeróbios, a ativação redutiva do fármaco é inibida(Ref. 13). Esta característica confere ao metronidazol excelente segurança para células humanas e bactérias aeróbias, que não possuem sistemas enzimáticos de potencial redox suficientemente baixo para reduzir o fármaco(Ref. 7).

Propriedades Farmacológicas

Farmacocinética

Absorção: o metronidazol apresenta excelente biodisponibilidade por via oral, aproximadamente 80-100%, com concentração plasmática máxima alcançada 1-2 horas após administração(Ref. 1)(Ref. 2)(Ref. 7). A presença de alimentos pode retardar a absorção sem reduzir a quantidade absorvida(Ref. 7).

Distribuição: o volume de distribuição em estado estável varia de 0,51 a 1,1 L/kg em adultos(Ref. 1)(Ref. 2). O metronidazol distribui-se amplamente pelos tecidos e fluidos corporais, alcançando 60-100% das concentrações plasmáticas na maioria dos tecidos estudados(Ref. 1)(Ref. 2). Destaca-se sua excelente penetração no sistema nervoso central, líquido cefalorraquidiano, bile, saliva, leite materno, líquido amniótico e abscessos(Ref. 1)(Ref. 7)(Ref. 130).

Estudos em pacientes com lesão cerebral demonstraram que o metronidazol penetra extensivamente no líquido cefalorraquidiano, com razão AUC₀₋τ LCR/plasma livre de 86% ± 16%(Ref. 130). A ligação às proteínas plasmáticas é inferior a 20%, favorecendo a distribuição tecidual(Ref. 1)(Ref. 2).

Metabolismo: o metronidazol sofre extenso metabolismo hepático através de hidroxilação, oxidação e glucuronidação(Ref. 1). Estudos recentes identificaram a enzima CYP2A6 como principal responsável pela 2-hidroxilação do metronidazol em concentrações terapêuticas, com contribuição secundária das isoformas CYP3A4, CYP3A5 e CYP3A7 em concentrações supraterapêuticas(Ref. 80).

O principal metabólito, 1-(2-hidroxietil)-2-hidroximetil-5-nitroimidazol (2-hidroximetronidazol), apresenta 30-65% da atividade antimicrobiana do fármaco original e meia-vida de eliminação mais longa(Ref. 1)(Ref. 2)(Ref. 7). Outros metabólitos incluem derivados de ácido acético, produtos de glucuronidação e metabólitos resultantes da oxidação da cadeia lateral(Ref. 1).

Eliminação: aproximadamente 77% do metronidazol e seus metabólitos são excretados pela urina e 14% pelas fezes(Ref. 7). Apenas 20% da dose é excretada inalterada na urina(Ref. 1). A meia-vida de eliminação em adultos saudáveis é de 8 horas, prolongando-se para 23 horas em neonatos e até 100 horas em prematuros(Ref. 7)(Ref. 52).

Farmacodinâmica

O metronidazol exibe características de atividade bactericida concentração-dependente com efeito pós-antibiótico prolongado de 3 horas ou mais, dependendo da concentração alcançada(Ref. 2)(Ref. 117)(Ref. 122). Estudos de curva de morte demonstram redução de 2-5 log na contagem de unidades formadoras de colônias de B. fragilis e Clostridium perfringens dentro de uma hora após exposição(Ref. 92).

Para B. fragilis, a concentração inibitória mínima para 90% das cepas (CIM₉₀) é tipicamente ≤2 µg/mL(Ref. 92)(Ref. 95). Estudos farmacodinâmicos recentes demonstram que uma razão AUC/CIM ≥70 correlaciona-se com eficácia clínica(Ref. 117). Essa relação fundamenta a viabilidade de esquemas posológicos com dosagem única diária, particularmente em pediatria(Ref. 117).

Estudos demonstram que o metronidazol administrado 1 g intravenoso mantém níveis séricos superiores à CIM₉₀ para B. fragilis por pelo menos 24 horas, com atividade antimicrobiana sustentada por 12-24 horas após administração de 1 g(Ref. 2).

Variabilidade Farmacocinética

Idade: neonatos e prematuros apresentam clearance reduzido e meia-vida prolongada devido à imaturidade dos sistemas enzimáticos hepáticos(Ref. 7)(Ref. 52). A farmacocinética do metronidazol permanece relativamente estável ao longo da infância e vida adulta(Ref. 2).

Função hepática: pacientes com cirrose ou disfunção hepática apresentam clearance reduzido e acúmulo do fármaco, necessitando redução posológica(Ref. 2)(Ref. 52). Idosos podem apresentar metabolismo reduzido devido à diminuição da função hepática(Ref. 2).

Função renal: a insuficiência renal não altera significativamente a farmacocinética do metronidazol após dose única, porém reduz a eliminação dos metabólitos, que podem acumular-se(Ref. 52). Pacientes em hemodiálise têm 40-65% da dose administrada removida durante sessão de 4-8 horas, podendo necessitar suplementação pós-diálise(Ref. 52). A diálise peritoneal remove apenas 10% da dose, não requerendo ajuste(Ref. 52).

Polimorfismo genético: polimorfismos na CYP2A6 afetam significativamente o metabolismo do metronidazol(Ref. 111)(Ref. 114). Indivíduos com atividade reduzida ou intermediária da CYP2A6 apresentam razões metabólito/fármaco ≤58% comparadas aos metabolizadores extensivos(Ref. 111). O metronidazol tem sido proposto como marcador fenotípico seguro para atividade da CYP2A6(Ref. 111)(Ref. 114).

Mecanismos de Resistência

Resistência Genética

A resistência ao metronidazol em bactérias anaeróbias é mediada principalmente pelos genes nim (nitroimidazole resistance), que codificam nitroimidazol redutases que convertem o metronidazol à forma amino inativa através de redução completa do grupo nitro(Ref. 13)(Ref. 15)(Ref. 57). Cinco genes nim principais foram identificados (nimA a nimE), com subsequente descoberta do nimJ(Ref. 57)(Ref. 69).

Estudos de prevalência demonstram que 2% das cepas clínicas de B. fragilis na Europa carregam genes nim(Ref. 57), enquanto em algumas regiões da Índia a prevalência alcança 31% entre isolados resistentes(Ref. 60). A presença de genes nim associa-se a valores de CIM elevados, frequentemente induzíveis pela exposição ao metronidazol(Ref. 57).

Os genes nim frequentemente localizam-se em elementos de inserção (IS) móveis que carregam sinais regulatórios para sua expressão(Ref. 15)(Ref. 57). Elementos como ISBf6 e IS1186 foram identificados flanqueando genes nimE e nimB, respectivamente(Ref. 15). Essa associação com elementos móveis facilita a transferência horizontal entre espécies bacterianas(Ref. 57).

Resistência Fenotípica

Além dos genes nim, múltiplos fatores fenotípicos contribuem para resistência ao metronidazol:

Redução da ativação enzimática: mutações ou regulação negativa de enzimas ativadoras do metronidazol, incluindo PFOR, ferredoxina e malato desidrogenase hidrogenosomal, reduzem a formação de intermediários citotóxicos(Ref. 13)(Ref. 15)(Ref. 147).

Sistemas de efluxo: a hiperexpressão de bombas de efluxo da família RND (Bacteroides multidrug efflux – bme) contribui para resistência, embora não explique completamente os elevados valores de CIM observados clinicamente(Ref. 15)(Ref. 69).

Metabolismo central: estudos proteômicos identificam correlações entre resistência ao metronidazol e expressão de enzimas do metabolismo central, incluindo lactato desidrogenase (correlação positiva) e fumarato redutase do citocromo b (correlação negativa)(Ref. 15). O estado metabólico celular influencia a susceptibilidade ao metronidazol, com células de alto metabolismo sendo mais vulneráveis(Ref. 15).

Deficiência de ferro: estudos recentes identificaram a flavina redutase 1 (FR1) como enzima férrica redutase que produz ferro ferroso necessário para ativação do metronidazol(Ref. 147). Cepas resistentes apresentam regulação negativa consistente da FR1(Ref. 147).

Resistência em Clostridium difficile

Em C. difficile epidêmico, mecanismo único de resistência foi identificado: mutação pontual (T→G) na região promotora -10 do gene nimB (PnimBT→PnimBG), convertendo-o de gene críptico para constitutivamente expresso(Ref. 19). Esta mutação correlaciona-se fortemente com resistência aos fluoroquinolonas (mutação Thr82Ile na DNA girase A), sugerindo co-seleção desses mecanismos durante expansão de cepas epidêmicas(Ref. 19).

Resistência em Helicobacter pylori

A resistência de H. pylori ao metronidazol é multifatorial, envolvendo alterações em enzimas redutoras do oxigênio (como nitroimidazol redutase RdxA e flavina oxidorredutase FrxA), sistemas de efluxo, formação de biofilme e quimiotaxia(Ref. 149). A prevalência de resistência varia geograficamente, afetando significativamente o sucesso das terapias de erradicação(Ref. 149).

Indicações Clínicas

Infecções Anaeróbias

O metronidazol permanece como fármaco de escolha para infecções causadas por bactérias anaeróbias obrigatórias, particularmente espécies do grupo B. fragilis(Ref. 95)(Ref. 98). Suas principais indicações incluem:

Infecções intra-abdominais: o metronidazol demonstra excelente eficácia no tratamento de peritonite, abscessos intra-abdominais e outras infecções polimicrobianas envolvendo anaeróbios e bacilos gram-negativos facultativos(Ref. 92)(Ref. 95)(Ref. 98). Meta-análise comparando metronidazol combinado com ciprofloxacino versus β-lactâmicos de amplo espectro demonstrou superioridade do primeiro esquema(Ref. 95). O metronidazol 1 g IV diário mostrou-se tão eficaz quanto esquemas de 500 mg a cada 8 horas em infecções intra-abdominais e pélvicas graves(Ref. 95).

Infecções ginecológicas: amplamente utilizado para vaginose bacteriana (causada por Gardnerella vaginalis e anaeróbios), doença inflamatória pélvica e abscessos tubo-ovarianos(Ref. 25)(Ref. 95)(Ref. 98). O metronidazol é o antimicrobiano de escolha para vaginose bacteriana(Ref. 25)(Ref. 97).

Abscessos cerebrais: devido à excelente penetração no sistema nervoso central e atividade contra anaeróbios, o metronidazol é recomendado em combinação com cefalosporinas de terceira geração para tratamento empírico de abscessos cerebrais adquiridos na comunidade(Ref. 92)(Ref. 133)(Ref. 145).

Septicemia e endocardite: eficaz no tratamento de bacteremia anaeróbia e endocardite causada por espécies de Bacteroides e Clostridium(Ref. 92)(Ref. 95).

Infecções odontogênicas e periodontais: amplamente utilizado em combinação com outros antimicrobianos para infecções polimicrobianas envolvendo anaeróbios orais(Ref. 25)(Ref. 92).

Infecções de partes moles: incluindo gangrena de Fournier e infecções necrotizantes, frequentemente em combinação com antimicrobianos com atividade aeróbia(Ref. 28)(Ref. 92).

Infecções Protozoárias

Tricomoníase: o metronidazol permanece como tratamento de escolha para Trichomonas vaginalis, com dose única de 2 g ou esquema de 500 mg duas vezes ao dia por 7 dias(Ref. 91)(Ref. 94)(Ref. 97). Taxas de cura superam 84%, embora resistência crescente seja preocupante(Ref. 92)(Ref. 94).

Giardíase: eficaz contra Giardia lamblia, com esquema de 250 mg três vezes ao dia por 5-7 dias(Ref. 91)(Ref. 94)(Ref. 97). Falhas terapêuticas ocorrem em 5-40% dos casos, relacionadas à resistência crescente(Ref. 91).

Amebíase: tratamento de escolha para amebíase intestinal (Entamoeba histolytica) e abscesso hepático amebiano, com doses de 750 mg três vezes ao dia por 5-10 dias(Ref. 91)(Ref. 94)(Ref. 97).

Infecção por Clostridioides difficile

O metronidazol historicamente foi recomendado para casos leves a moderados de infecção por C. difficile(Ref. 44)(Ref. 95). Entretanto, diretrizes atuais consideram vancomicina e fidaxomicina como agentes preferenciais, reservando o metronidazol para situações onde estes não estejam disponíveis ou em combinação com vancomicina para casos graves(Ref. 25)(Ref. 95).

Erradicação de Helicobacter pylori

O metronidazol integra esquemas tríplices e quádruplos para erradicação de H. pylori, tipicamente combinado com inibidores de bomba de prótons e amoxicilina ou claritromicina(Ref. 2)(Ref. 95). A resistência crescente ao metronidazol em algumas regiões limita sua eficácia(Ref. 149).

Uso Tópico

Rosácea: metronidazol tópico (gel ou creme 0,75-1%) é eficaz no tratamento das lesões inflamatórias da rosácea, reduzindo pápulas e pústulas em 48-65% após 7-12 semanas de tratamento(Ref. 93)(Ref. 96)(Ref. 99). O mecanismo de ação envolve propriedades anti-inflamatórias e possível controle do ácaro Demodex folliculorum(Ref. 96). O metronidazol tópico é bem tolerado e eficaz para manutenção de remissão após tratamento inicial com tetraciclina oral(Ref. 99).

Profilaxia Cirúrgica

O metronidazol é amplamente utilizado para profilaxia antimicrobiana em cirurgias colorretais, frequentemente combinado com cefalosporinas ou aminoglicosídeos para cobertura de aeróbios e anaeróbios(Ref. 113)(Ref. 116)(Ref. 118). Esquemas incluem:

• Via intravenosa: metronidazol 500 mg IV associado a ceftriaxona 2 g ou cefazolina, administrado 30-60 minutos antes da incisão cirúrgica(Ref. 113)(Ref. 118).
• Via oral: neomicina 1 g + metronidazol 1 g oral, três doses administradas às 15h, 16h e 22h no dia anterior à cirurgia, em conjunto com preparo intestinal mecânico(Ref. 113)(Ref. 116)(Ref. 123). Meta-análises demonstram que antibióticos orais combinados com profilaxia intravenosa e preparo intestinal mecânico reduzem significativamente infecções de sítio cirúrgico, deiscência anastomótica e mortalidade(Ref. 116).

Contraindicações e Precauções

Contraindicações Absolutas

Hipersensibilidade: contraindicado em pacientes com história de reação alérgica ao metronidazol ou outros nitroimidazóis(Ref. 25)(Ref. 34)(Ref. 36).

Uso concomitante com dissulfiram: o metronidazol não deve ser administrado a pacientes que receberam dissulfiram nas últimas duas semanas, devido ao risco de reações psicóticas(Ref. 43)(Ref. 90).

Síndrome de Cockayne: pacientes com esta desordem genética rara apresentam risco de dano hepático grave e potencialmente fatal com metronidazol(Ref. 43).

Primeiro trimestre de gestação: embora não haja evidências definitivas de teratogenicidade, alguns especialistas recomendam evitar uso no primeiro trimestre quando possível(Ref. 56)(Ref. 58)(Ref. 64).

Precauções Especiais

Consumo de álcool: deve-se evitar consumo de bebidas alcoólicas ou produtos contendo propilenoglicol durante tratamento e por pelo menos 3 dias após última dose, devido ao risco de reação tipo dissulfiram com sintomas incluindo náusea, vômitos, rubor facial, taquicardia e cefaleia(Ref. 26)(Ref. 31)(Ref. 41)(Ref. 43). Esta reação pode ocorrer mesmo com produtos contendo pequenas quantidades de álcool, incluindo medicamentos líquidos, enxaguatórios bucais e alguns alimentos(Ref. 41)(Ref. 51).

Disfunção hepática: pacientes com cirrose ou insuficiência hepática grave requerem redução de dose devido ao clearance reduzido e risco de acúmulo(Ref. 2)(Ref. 52)(Ref. 65).

Discrasias sanguíneas: usar com cautela em pacientes com histórico de discrasias sanguíneas, monitorando contagem leucocitária antes e após terapia(Ref. 31).

Doenças neurológicas: precaução em pacientes com histórico de convulsões ou neuropatia periférica(Ref. 23)(Ref. 129)(Ref. 132).

Gestação e lactação: classificado como categoria B na gestação, podendo ser utilizado quando necessário, particularmente após primeiro trimestre(Ref. 56)(Ref. 64). Durante lactação, o metronidazol é excretado no leite materno em quantidades moderadas, porém é considerado compatível com amamentação para cursos curtos(Ref. 56)(Ref. 58)(Ref. 61). Monitoramento do lactente para diarreia, candidíase oral e má alimentação é recomendado(Ref. 56)(Ref. 61).

Efeitos Adversos

Reações Comuns

Os efeitos adversos mais frequentes do metronidazol incluem:

Gastrointestinais: náusea (mais comum), vômitos, dor abdominal, diarreia, constipação e sabor metálico persistente(Ref. 23)(Ref. 26)(Ref. 29)(Ref. 35). Estes efeitos são dose-dependentes e geralmente transitórios(Ref. 132).

Neurológicos menores: cefaleia, tontura e vertigem ocorrem em pequena porcentagem de pacientes(Ref. 26)(Ref. 29)(Ref. 35).

Dermatológicos: prurido, eritema, exantema e urticária podem ocorrer, embora sejam relativamente incomuns(Ref. 26)(Ref. 35).

Hematológicos: leucopenia leve e transitória pode ocorrer, revertendo com descontinuação(Ref. 31).

Reações Graves

Neurotoxicidade central: complicação rara porém grave, manifestando-se como encefalopatia, disfunção cerebelar, convulsões e alteração do estado mental(Ref. 23)(Ref. 129)(Ref. 132)(Ref. 137). Sintomas cerebelares incluem disartria, ataxia, dismetria e nistagmo, ocorrendo em até 75% dos casos de neurotoxicidade(Ref. 132). A ressonância magnética tipicamente demonstra lesões simétricas hiperintensas nos núcleos denteados do cerebelo, núcleos olivares superiores da ponte e corpo caloso em imagens ponderadas em T2 e difusão(Ref. 23)(Ref. 129)(Ref. 132).

A neurotoxicidade central geralmente ocorre após exposição prolongada, com doses cumulativas variando de 21 a 182 g, embora casos isolados ocorram com doses menores(Ref. 23)(Ref. 129). Os sintomas são tipicamente reversíveis após descontinuação do fármaco, com melhora clínica e radiológica nas semanas subsequentes(Ref. 23)(Ref. 129)(Ref. 132).

Neuropatia periférica: manifestação mais comum de neurotoxicidade, caracterizada por parestesias, disestesias e perda sensorial, particularmente em extremidades(Ref. 23)(Ref. 129)(Ref. 140). Revisão sistemática indica que neuropatia periférica é extremamente incomum com uso de curto prazo (≤4 semanas), sendo mais prevalente com tratamento prolongado(Ref. 140). A neuropatia periférica pode ser irreversível em alguns casos(Ref. 140).

Convulsões: relatadas raramente, particularmente em contexto de encefalopatia por metronidazol ou doses excessivas(Ref. 129)(Ref. 132)(Ref. 143).

Reações de hipersensibilidade: incluindo anafilaxia, angioedema e reações cutâneas graves, embora raras(Ref. 26)(Ref. 30).

Candidíase: sobrecrescimento de Candida pode ocorrer durante tratamento, manifestando-se como candidíase oral ou vulvovaginal(Ref. 58)(Ref. 61).

Toxicidade Aplicação Tópica

O metronidazol tópico é geralmente bem tolerado, com efeitos adversos locais leves incluindo ardência, ressecamento, queimação e prurido em ≤2% dos pacientes(Ref. 93). Absorção sistêmica após aplicação tópica é mínima, tornando improvável efeitos adversos sistêmicos ou interações medicamentosas(Ref. 93)(Ref. 96).

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

O metronidazol demonstrou atividade carcinogênica em estudos com roedores, incluindo aumento de tumores pulmonares em camundongos e tumores mamários e hepáticos em ratos(Ref. 128)(Ref. 131)(Ref. 134)(Ref. 136). Estudos em hamsters foram negativos(Ref. 131)(Ref. 136).

O fármaco é mutagênico para Salmonella typhimurium e outras bactérias, mas estudos em mamíferos in vivo não demonstraram dano genético consistente(Ref. 128)(Ref. 131)(Ref. 136). Estudos de acompanhamento em humanos tratados com metronidazol por períodos de 10 ou mais anos não revelaram excesso de câncer atribuível ao tratamento(Ref. 136). A Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC) classifica o metronidazol como grupo 2B (possivelmente carcinogênico para humanos)(Ref. 134).

Embora a relevância dos achados em roedores para humanos seja questionável, o uso desnecessário ou prolongado do metronidazol deve ser evitado, reservando-se para indicações apropriadas(Ref. 131)(Ref. 136).

Interações Medicamentosas

Interações Clinicamente Significativas

Anticoagulantes orais (varfarina): o metronidazol potencializa o efeito anticoagulante da varfarina e outros cumarínicos, prolongando o tempo de protrombina e aumentando o INR(Ref. 90). Monitoramento cuidadoso do tempo de protrombina e INR é essencial durante e após terapia com metronidazol(Ref. 90).

Lítio: terapia de curto prazo com metronidazol foi associada à elevação dos níveis séricos de lítio e, em alguns casos, sinais de toxicidade por lítio(Ref. 90). Níveis séricos de lítio e creatinina devem ser obtidos alguns dias após início do metronidazol(Ref. 90).

Fenitoína e fenobarbital: estas drogas indutoras enzimáticas podem aumentar a eliminação do metronidazol, reduzindo sua eficácia. Monitoramento terapêutico pode ser necessário(Ref. 90).

Bussulfano: o metronidazol aumenta concentrações plasmáticas de bussulfano, elevando risco de toxicidade grave(Ref. 39)(Ref. 90). Administração concomitante deve ser evitada a menos que monitoramento frequente de níveis de bussulfano seja realizado(Ref. 39)(Ref. 90).

Ciclosporina: há relatos de redução dos níveis de ciclosporina quando coadministrada com metronidazol, podendo comprometer imunossupressão(Ref. 90).

Substratos da CYP2A6: devido ao papel da CYP2A6 no metabolismo do metronidazol, inibidores desta enzima (como metoxsaleno) podem aumentar níveis de metronidazol, enquanto indutores podem reduzi-los(Ref. 80).

Interações Moderadas

Cimetidina: pode reduzir clearance do metronidazol, potencialmente aumentando seus níveis séricos(Ref. 90).

Colchicina: há preocupação teórica sobre aumento da toxicidade da colchicina quando coadministrada com metronidazol em pacientes com disfunção renal ou hepática(Ref. 90).

Posologia e Administração

Esquemas Posológicos para Adultos

Infecções anaeróbias:

• Intravenosa: dose de ataque de 15 mg/kg (até 1000 mg), seguida por 7,5 mg/kg (até 500 mg) a cada 6-8 horas, infundidos durante 1 hora(Ref. 52)(Ref. 65)(Ref. 68). Alternativamente, 500 mg IV a cada 8-12 horas(Ref. 52)(Ref. 146).
• Oral: 250-750 mg a cada 8 horas, ou 500 mg a cada 12 horas(Ref. 68).
• Dose máxima: não exceder 4 g em 24 horas(Ref. 52)(Ref. 65).

Vaginose bacteriana:

• Oral: 500 mg duas vezes ao dia por 7 dias, ou dose única de 2 g(Ref. 72).
• Intravaginal: gel 0,75% aplicado intravaginalmente uma vez ao dia por 5 dias(Ref. 72).

Tricomoníase:

• Dose única de 2 g oral, ou 500 mg duas vezes ao dia por 7 dias(Ref. 31). Tratamento do(a) parceiro(a) é essencial(Ref. 31).

Giardíase:

• 250 mg três vezes ao dia por 5-7 dias(Ref. 31).

Amebíase intestinal:

• 750 mg três vezes ao dia por 5-10 dias(Ref. 31).

Abscesso hepático amebiano:

• 750 mg três vezes ao dia por 5-10 dias(Ref. 31).

Infecção por C. difficile (quando outros agentes não disponíveis):

• 500 mg três vezes ao dia por 10 dias(Ref. 25).

Erradicação de H. pylori:

• 500 mg duas vezes ao dia por 10-14 dias, em combinação com inibidor de bomba de prótons e outro antimicrobiano(Ref. 2).

Rosácea tópica:

• Gel ou creme 0,75-1% aplicado em camada fina sobre área afetada uma ou duas vezes ao dia(Ref. 93)(Ref. 96).

Esquemas Posológicos Pediátricos

Infecções anaeróbias:

• Intravenosa: dose de ataque de 15 mg/kg, seguida por 7,5 mg/kg (até 500 mg) a cada 8 horas(Ref. 65)(Ref. 68). Em neonatos <1 semana, aumentar intervalo para cada 12 horas(Ref. 68).
• Oral: 7,5-12,5 mg/kg/dose (até 500-750 mg/dose) três vezes ao dia(Ref. 68).

Apendicite (dosagem única diária):

• 30 mg/kg/dose IV uma vez ao dia demonstrou eficácia comparável a esquemas de múltiplas doses diárias(Ref. 117).

Ajustes Posológicos

Insuficiência hepática: redução de dose recomendada em pacientes com cirrose ou insuficiência hepática grave(Ref. 2)(Ref. 52).

Insuficiência renal: não é necessário ajuste de dose para o metronidazol, porém metabólitos podem acumular(Ref. 2)(Ref. 52). Monitoramento para eventos adversos é recomendado em pacientes com doença renal em estágio terminal(Ref. 52).

Hemodiálise: suplementação pós-diálise pode ser considerada, pois 40-65% da dose é removida durante sessão(Ref. 52).

Idosos: usar dose adulta com precaução devido à possível disfunção hepática ou renal(Ref. 2)(Ref. 65).

Monitoramento Terapêutico

Parâmetros Clínicos

Eficácia terapêutica: monitorar resolução de sinais e sintomas de infecção, incluindo normalização de temperatura corporal, leucócitos e marcadores inflamatórios(Ref. 146).

Função hematológica: contagem de leucócitos completa antes e após tratamento, particularmente em terapia prolongada(Ref. 31).

Função hepática: em pacientes com disfunção hepática ou tratamento prolongado, monitorar enzimas hepáticas(Ref. 65).

Monitoramento neurológico: avaliar pacientes regularmente para sinais de neuropatia periférica (parestesias, disestesias) ou neurotoxicidade central (ataxia, disartria, alteração mental), particularmente em tratamento prolongado ou altas doses cumulativas(Ref. 23)(Ref. 129)(Ref. 140).

Monitoramento Terapêutico de Fármaco

O monitoramento terapêutico de fármaco (TDM) não é rotineiramente realizado para metronidazol na prática clínica(Ref. 49). Contudo, pode ser considerado em situações especiais:

• Pacientes críticos com farmacocinética alterada
• Suspeita de toxicidade
• Infecções do sistema nervoso central onde otimização de penetração é crucial
• Neonatos e prematuros com clearance imprevisível
• Pacientes com disfunção hepática grave

Estudos sugerem que níveis séricos de metronidazol podem ser medidos por cromatografia líquida de alta performance (HPLC) ou espectrometria de massa(Ref. 46)(Ref. 55).

Vantagens e Desvantagens dos Derivados

Tinidazol

Vantagens: meia-vida mais longa (14-14,7 horas) permite esquemas posológicos mais convenientes com administração única ou duas vezes ao dia(Ref. 2)(Ref. 21). Taxa de cura superior para vaginose bacteriana (97,7% versus 77,9% do metronidazol)(Ref. 21). Perfil de efeitos adversos comparável ou ligeiramente melhor que metronidazol(Ref. 21)(Ref. 27).

Desvantagens: custo geralmente mais elevado que metronidazol. Não disponível em todos os países(Ref. 94). Espectro de atividade essencialmente idêntico ao metronidazol, com pequenas diferenças na potência in vitro(Ref. 84).

Indicações preferenciais: tricomoníase (dose única de 2 g), giardíase (dose única de 2 g) e amebíase onde conveniência posológica é prioritária(Ref. 2)(Ref. 103).

Ornidazol

Vantagens: meia-vida prolongada (14,1-16,8 horas)(Ref. 21). Taxa de cura excelente para vaginose bacteriana (97,7%)(Ref. 21)(Ref. 22). Atividade antimicrobiana ligeiramente superior ao metronidazol contra algumas cepas de Bacteroides(Ref. 84). Menor mutagenicidade que metronidazol em alguns sistemas de teste in vitro(Ref. 84).

Desvantagens: disponibilidade limitada em alguns países. Custo potencialmente maior. Dados de segurança a longo prazo menos extensivos que metronidazol.

Indicações preferenciais: vaginose bacteriana, particularmente em casos de falha com metronidazol. Amebíase e giardíase onde esquema posológico conveniente é desejado(Ref. 21)(Ref. 22).

Secnidazol

Vantagens: meia-vida mais longa entre os nitroimidazóis (17-29 horas), teoricamente permitindo dose única(Ref. 21)(Ref. 24). Bem tolerado com perfil de efeitos adversos semelhante ao metronidazol(Ref. 21).

Desvantagens: taxa de cura para vaginose bacteriana (80,2%) inferior a tinidazol e ornidazol, embora comparável ao metronidazol(Ref. 21)(Ref. 22). Alguns estudos sugerem que meia-vida muito longa pode perturbar mecanismos de defesa da flora normal(Ref. 21). Menor disponibilidade e experiência clínica que metronidazol.

Indicações preferenciais: vaginose bacteriana, giardíase e tricomoníase quando administração em dose única é prioritária para melhorar adesão(Ref. 21)(Ref. 24).

Satranidazol

Vantagens: atividade antiprotozoária demonstrada. Estruturalmente relacionado aos nitroimidazóis estabelecidos(Ref. 76).

Desvantagens: experiência clínica limitada. Dados de segurança e eficácia menos robustos que metronidazol e outros derivados estabelecidos. Disponibilidade geográfica restrita.

Indicações preferenciais: ainda em investigação, sem indicações preferenciais claramente estabelecidas sobre metronidazol(Ref. 76).

Perspectivas 

Novas Formulações

Pesquisas atuais exploram sistemas de liberação modificada, nanopartículas e formulações que otimizam biodisponibilidade e reduzem frequência de administração, melhorando adesão do paciente(Ref. 150).

Novos Derivados Nitroimidazólicos

Derivados bicíclicos nitroimidazólicos, como pretomanida e delamanida, demonstraram atividade potente contra Mycobacterium tuberculosis resistente, expandindo aplicações da classe além de anaeróbios e protozoários(Ref. 79). Fexinidazol, recentemente aprovado pela FDA para tripanossomíase africana humana, mostrou atividade promissora contra Giardia e Entamoeba, incluindo cepas resistentes ao metronidazol, oferecendo alternativa terapêutica potencial(Ref. 91).

Estratégias Contra Resistência

O entendimento crescente dos mecanismos de resistência orienta desenvolvimento de estratégias para superá-la:

• Inibidores de bombas de efluxo para reverter resistência mediada por bme
• Modulação da expressão de genes nim através de interferência com elementos de inserção
• Combinações sinérgicas com outros antimicrobianos
• Desenvolvimento de nitroimidazóis que escapam da inativação mediada por nitroimidazol redutases(Ref. 91)(Ref. 94)

Otimização Posológica

Evidências crescentes suportam esquemas de dosagem menos frequentes (cada 12 horas versus cada 8 horas) baseados nas propriedades farmacodinâmicas do metronidazol, incluindo meia-vida prolongada, atividade concentração-dependente e efeito pós-antibiótico(Ref. 2)(Ref. 117)(Ref. 146). Esquemas simplificados podem melhorar adesão, reduzir custos e potencialmente diminuir toxicidade sem comprometer eficácia(Ref. 117)(Ref. 146).

Medicina Personalizada

O reconhecimento do polimorfismo genético da CYP2A6 e seu impacto no metabolismo do metronidazol abre possibilidades para ajuste posológico individualizado baseado em genotipagem ou fenotipagem(Ref. 111)(Ref. 114). Isso pode otimizar eficácia e minimizar toxicidade em subpopulações com metabolismo alterado.

Conclusões

O metronidazol e seus derivados nitroimidazólicos permanecem pilares fundamentais no tratamento de infecções anaeróbias e protozoárias, mantendo relevância clínica após mais de seis décadas de uso. Sua estrutura química única, caracterizada pelo grupo nitro essencial para ativação redutiva em ambientes de baixo potencial redox, confere seletividade notável para organismos anaeróbios com mínima toxicidade para células hospedeiras. As propriedades farmacocinéticas favoráveis, incluindo excelente biodisponibilidade oral, ampla distribuição tecidual com penetração em sítios privilegiados como sistema nervoso central e abscessos, e metabolismo hepático gerando metabólitos ativos, sustentam sua eficácia clínica.

A compreensão dos mecanismos de resistência, tanto genéticos (genes nim) quanto fenotípicos (alterações em enzimas ativadoras, sistemas de efluxo, metabolismo central), é crucial para monitoramento epidemiológico e desenvolvimento de estratégias preventivas. Embora a resistência ao metronidazol permaneça relativamente baixa globalmente (<5% em Bacteroides spp.), vigilância contínua é essencial dada a capacidade de transferência horizontal de genes de resistência.

Os derivados tinidazol, ornidazol e secnidazol oferecem vantagens farmacocinéticas com meias-vidas prolongadas, permitindo esquemas posológicos mais convenientes que podem melhorar adesão, especialmente em infecções protozoárias. Contudo, o metronidazol mantém posição como agente de primeira linha devido à extensa experiência clínica, perfil de segurança bem estabelecido, custo-efetividade e ampla disponibilidade.

O perfil de segurança do metronidazol é geralmente favorável, com efeitos adversos comuns sendo leves e transitórios. Neurotoxicidade central e neuropatia periférica, embora raras, representam complicações graves que requerem vigilância, particularmente em tratamento prolongado ou altas doses cumulativas. A potencial carcinogenicidade demonstrada em roedores, embora não confirmada em humanos após décadas de uso extensivo, justifica uso criterioso e evitação de administração desnecessária ou prolongada.

Interações medicamentosas clinicamente significativas, particularmente com anticoagulantes orais, lítio e dissulfiram, exigem atenção cuidadosa e monitoramento apropriado. A reação tipo dissulfiram com álcool permanece importante precaução que deve ser comunicada claramente aos pacientes.

Perspectivas futuras promissoras incluem otimização de esquemas posológicos baseada em farmacodinâmica (dosagem menos frequente), medicina personalizada guiada por farmacogenética da CYP2A6, desenvolvimento de novos derivados nitroimidazólicos com atividade contra patógenos resistentes, e aplicação de análogos bicíclicos para tuberculose resistente.

Para profissionais de controle de infecção, farmacêuticos, enfermeiros e gestores de saúde, o conhecimento aprofundado sobre metronidazol e derivados é essencial para uso racional, otimização de resultados clínicos, minimização de eventos adversos, gerenciamento de interações medicamentosas e implementação de estratégias de vigilância de resistência. A educação contínua sobre avanços na compreensão dos mecanismos de ação e resistência, juntamente com monitoramento criterioso dos pacientes, assegura que estes agentes antimicrobianos valiosos permaneçam eficazes para gerações futuras.

Referências

1. Metronidazole: Uses, Interactions, Mechanism of Action. Disponível em: https://go.drugbank.com/drugs/DB00916. Acesso em: 25 nov. 2024.
2. LAMP, K. C.; FREEMAN, C. D.; KLUTMAN, N. E.; LACY, M. K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the nitroimidazole antimicrobials. Clinical Pharmacokinetics, v. 36, n. 5, p. 353-373, 1999.
3. Phenotypic and genotypic antimicrobial resistance in Campylobacter. National Center for Biotechnology Information. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8210138/. Acesso em: 16 abr. 2021.
4. Metronidazole | C6H9N3O3 | CID 4173. Disponível em: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Metronidazole. Acesso em: 19 jul. 2025.
5. Clinical pharmacokinetics of metronidazole: a systematic review. American Society for Microbiology Journals. Disponível em: https://journals.asm.org/doi/10.1128/aac.01904-24. Acesso em: 2024.
6. EDWARDS, D. I. Metronidazole resistance and nim genes in anaerobes. Anaerobe, v. 25, p. 214-221, 2019.
7. Metronidazole. Disponível em: https://en.wikipedia.org/wiki/Metronidazole. Acesso em: 09 set. 2003.
8. CHILD, J. et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Metronidazole in Pediatric Patients with Appendicitis. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society, v. 8, n. 4, p. 297-303, 2019.
9. SCHNEIDEREIT, N. G. et al. Metronidazole: Mechanisms of action on anaerobes and factors involved in acquired resistance. Research, Society and Development, v. 14, n. 1, 2025.
10. National Center for Biotechnology Information. Metronidazole – StatPearls. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539728/. Acesso em: 25 jun. 2023.
11. Pharmacodynamic and pharmacokinetics of metronidazole. Semantic Scholar. Disponível em: https://pdfs.semanticscholar.org/ea8e/52fabd8a4b193ea1658007fd7a821424c37e.pdf. Acesso em: 2025.
12. Molecular study on metronidazole resistance. ScienceDirect. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S107599642300001X. Acesso em: 2023.
13. EDWARDS, D. I. Metronidazole: an update on metabolism, structure–cytotoxicity and resistance mechanisms. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 73, n. 2, p. 265-279, 2018.
14. ScienceDirect Topics. Metronidazole – an overview. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/metronidazole. Acesso em: 2025.
15. MAHMOOD, B. Investigation of the molecular mechanisms of metronidazole resistance in Bacteroides fragilis. Tese de Doutorado. Universidade de Szeged, 2022. Disponível em: https://doktori.bibl.u-szeged.hu/12115/2/Thesis Booklet Bakhtiyar Mahmood.pdf.
16. ScienceDirect Topics. Metronidazole – an overview. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/metronidazole. Acesso em: 2025.
17. AMMACHE, Z. et al. Plasmid-mediated metronidazole resistance in Clostridioides difficile. Nature Communications, v. 11, n. 1, p. 598, 2020.
18. PatSnap Synapse. What is the mechanism of Metronidazole Hydrochloride? Disponível em: https://synapse.patsnap.com/article/what-is-the-mechanism-of-metronidazole-hydrochloride. Acesso em: 16 jul. 2024.
19. DRURY, K. E.; WILSON, M. R.; BRADLEY, K. A. Decoding a cryptic mechanism of metronidazole resistance in Clostridioides difficile. bioRxiv, 2022. Disponível em: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.23.509282.full.
20. BOC Sciences. Metronidazole: Definition, Mechanism of Action and Application. Disponível em: https://www.bocsci.com/resources/metronidazole-definition-mechanism-of-action-and-application.html. Acesso em: 2025.
21. THULKAR, J.; KRIPLANI, A.; AGARWAL, N. A comparative study of oral single dose of metronidazole, tinidazole, secnidazole and ornidazole in bacterial vaginosis. Indian Journal of Pharmacology, v. 44, n. 2, p. 243-245, 2012.
22. ELGHAZALY, S. M. et al. Efficacy and safety of single dose of oral secnidazole 2 g in comparison with other drugs used in treatment of bacterial vaginosis: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, v. 240, p. 314-321, 2019.
23. ALDHALEEI, W.; ALMARZOOQI, A.; GABER, N. Reversible metronidazole-induced neurotoxicity after 10 weeks of therapy. BMJ Case Reports, 2018.
24. MONTOVANI, P. A. B. et al. Bioavailability of two oral formulas of secnidazole in healthy volunteers. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 45, n. 4, p. 653-659, 2009.
25. MSD Manuals. Metronidazole and Tinidazole. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/bacteria-and-antibacterial-medications/metronidazole-and-tinidazole. Acesso em: 09 maio 2024.
26. Side effects of metronidazole. Disponível em: https://www.nhs.uk/medicines/metronidazole/side-effects-of-metronidazole/. Acesso em: 30 set. 2024.
27. ScienceDirect Topics. Secnidazole – an overview. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/secnidazole. Acesso em: 2025.
28. Urology Textbook. Metronidazole: Adverse Effects, Contraindications, and Dosage. Disponível em: https://www.urology-textbook.com/metronidazole.html. Acesso em: 31 dez. 1999.
29. CERUELOS, A. H. et al. Therapeutic uses of metronidazole and its side effects: an update. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, v. 23, n. 1, p. 397-401, 2019.
30. SANMUKHANI, J. et al. Fixed drug eruption with ornidazole having cross‐sensitivity to secnidazole but not to other nitroimidazoles. British Journal of Clinical Pharmacology, v. 70, n. 4, p. 590-591, 2010.
31. S. Food and Drug Administration. Metronidazole Tablets USP, 250 mg – Label. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/018845s014,018930s013lbl.pdf. Acesso em: 2020.
32. Metronidazole: Drug Information. Disponível em: https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a689011.html. Acesso em: 14 dez. 2023.
33. edu. A comparative study of oral single dose of metronidazole, tinidazole, secnidazole and ornidazole in bacterial vaginosis. Disponível em: https://www.academia.edu/89456280/. Acesso em: 2023.
34. Pediatric Oncall. Metronidazole – Mechanism, Indication, Contraindications. Disponível em: https://www.pediatriconcall.com/drugs/metronidazole/771. Acesso em: 18 jun. 2025.
35. The 6 Metronidazole Side Effects You Can Expect. Disponível em: https://www.goodrx.com/metronidazole/top-side-effects. Acesso em: 31 maio 2023.
36. Who can and cannot take or use metronidazole. Disponível em: https://www.nhs.uk/medicines/metronidazole/who-can-and-cannot-take-metronidazole/. Acesso em: 11 set. 2025.
37. SALEM, A. et al. Metronidazole induced cerebellar toxicity after prolonged course of therapy. Annals of Medicine and Surgery, v. 85, p. 1257-1261, 2023.
38. HSE Ireland. Metronidazole – Drug Interactions. Disponível em: https://www.hse.ie/eng/services/list/2/gp/antibiotic-prescribing/drug-interactions/metronidazole.html. Acesso em: 2025.
39. CHUNG, H. et al. A Significant Influence of Metronidazole on Busulfan Pharmacokinetics: A Case Report of Therapeutic Drug Monitoring. Therapeutic Drug Monitoring, v. 39, n. 3, p. 208-210, 2017.
40. Google Translate. Treatment of coinfection with Helicobacter pylori. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11146470/. Acesso em: 2024.
41. ALONZO, M. M.; LEWIS, T. V.; MILLER, J. L. Disulfiram-like Reaction With Metronidazole: An Unsuspected Culprit. Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics, v. 24, n. 4, p. 336-339, 2019.
42. Google Translate. Managing Helicobacter pylori and C. difficile. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https://www.contagionlive.com/view/navigating-dual-infections-managing-helicobacter-pylori-and-c-difficile-challenges. Acesso em: 2024.
43. Medical News Today. Metronidazole interactions: Other medications, alcohol. Disponível em: https://www.medicalnewstoday.com/articles/drugs-metronidazole-tablet-interactions. Acesso em: 31 out. 2024.
44. Google Translate. Metronidazole still the drug of choice. Disponível em: https://translate.google.com/translate?u=https://academic.oup.com/cid/article/50/Supplement_1/S16/365006. Acesso em: 2010.
45. National Center for Biotechnology Information. Drug Interactions With Disulfiram. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK64036/table/A92993/. Acesso em: 31 dez. 2008.
46. A new HPLC methodology for the analysis of metronidazole. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0026265X22008761. Acesso em: 2022.
47. NAWAZ, A. et al. Clostridium difficile colitis associated with treatment of Helicobacter pylori infection. The American Journal of Gastroenterology, v. 93, n. 7, p. 1175-1176, 1998.
48. Taking or using metronidazole with other medicines and herbal supplements. Disponível em: https://www.nhs.uk/medicines/metronidazole/taking-metronidazole-with-other-medicines-and-herbal-supplements/. Acesso em: 05 out. 2025.
49. Clinical Laboratory Diagnostics. Chapter 40: Therapeutic drug monitoring. Disponível em: https://clinical-laboratory-diagnostics.com/k40.html. Acesso em: 27 maio 2025.
50. Clostridium difficile colitis associated with treatment of Helicobacter pylori infection. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0002927098002391. Acesso em: 1998.
51. S. Pharmacist. Drug-Alcohol Interactions: A Review of Three Therapeutic Classes. Disponível em: https://www.uspharmacist.com/article/drug-alcohol-interactions-a-review-of-three-therapeutic-classes. Acesso em: 16 nov. 2010.
52. S. Food and Drug Administration. FLAGYL® (metronidazole) tablets – Label. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/012623s070lbl.pdf. Acesso em: 2023.
53. Research, Society and Development. Metronidazol: Mecanismos de ação sobre anaeróbios e fatores envolvidos na resistência adquirida. Disponível em: https://rsdjournal.org/index.php/rsd/article/download/48017/37790/493623. Acesso em: 10 jan. 2025.
54. 6 Disulfiram Interactions to Check For. Disponível em: https://www.goodrx.com/disulfiram/interactions. Acesso em: 02 maio 2024.
55. Innovative HPTLC-densitometric method for therapeutic drug monitoring of metronidazole. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0026265X18316679. Acesso em: 2018.
56. Pregnancy, breastfeeding and fertility while taking or using metronidazole. Disponível em: https://www.nhs.uk/medicines/metronidazole/pregnancy-breastfeeding-and-fertility-while-taking-or-using-metronidazole/. Acesso em: 02 fev. 2022.
57. LÖFMARK, S. et al. Inducible Metronidazole Resistance and nim Genes in Bacteroides spp. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 49, n. 3, p. 1253-1256, 2005.
58. National Center for Biotechnology Information. Metronidazole – Drugs and Lactation Database (LactMed®). Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501315/. Acesso em: 14 set. 2024.
59. Metronidazole: Uses, Dosage, Side Effects and More. Disponível em: https://www.mims.com/philippines/drug/info/metronidazole?mtype=generic. Acesso em: 2025.
60. CHAUDHRY, M. et al. Emerging metronidazole resistance in Bacteroides spp. carrying nim genes from an Indian tertiary care hospital: A molecular study. Indian Journal of Medical Microbiology, v. 37, n. 4, p. 481-487, 2019.
61. Specialist Pharmacy Service. Using metronidazole during breastfeeding. Disponível em: https://www.sps.nhs.uk/articles/using-metronidazole-during-breastfeeding/. Acesso em: 21 dez. 2023.
62. metronidazole (Rx). Disponível em: https://reference.medscape.com/drug/flagyl-metronidazole-342566. Acesso em: 18 mar. 2025.
63. Metronidazole resistance and nim genes in anaerobes. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1075996418301768. Acesso em: 2019.
64. Metronidazole (Flagyl®) – Pregnancy. Disponível em: https://mothertobaby.org/fact-sheets/metronidazole-flagyl-pregnancy/. Acesso em: 31 jan. 2025.
65. Australian Product Information. METRONIDAZOLE INTRAVENOUS INFUSION. Disponível em: https://medsinfo.com.au/api/documents/Metronidazole_PI?format=pdf. Acesso em: 2024.
66. Frontiers in Microbiology. Modulation of Iron Import and Metronidazole Resistance in Bacteroides fragilis. Disponível em: https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2022.898453/full. Acesso em: 08 jun. 2022.
67. DrOracle AI. What is the pregnancy category of Flagyl (metronidazole)? Disponível em: https://www.droracle.ai/articles/308388/what-is-the-pregnancy-category-of-flagyl-metronidazole. Acesso em: 2025.
68. FP Notebook. Metronidazole. Disponível em: https://fpnotebook.com/ID/Pharm/Mtrndzl.htm. Acesso em: 20 dez. 2022.
69. SNYDMAN, D. R. et al. Two Multidrug-Resistant Clinical Isolates of Bacteroides fragilis Contain a Novel Nimbus Class Resistance Gene, nimJ, and Mutations in Electron Transport Proteins. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 57, n. 8, p. 3646-3656, 2013.
70. Breastfeeding Network. Antibiotics and Breastfeeding. Disponível em: https://www.breastfeedingnetwork.org.uk/factsheet/antibiotics/. Acesso em: 09 jul. 2025.
71. Medsafe New Zealand. Metronidazole Baxter Infusion Data Sheet. Disponível em: https://www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/m/Metronidazolebaxterinf.pdf. Acesso em: 2024.
72. Bacterial Vaginosis – STI Treatment Guidelines. Disponível em: https://www.cdc.gov/std/treatment-guidelines/bv.htm. Acesso em: 04 jul. 2022.
73. EDWARDS, D. I.; MATHISON, G. E. Metronidazole resistance in Bacteroides spp. carrying nim genes and the selection of slow-growing metronidazole-resistant mutants. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 54, n. 1, p. 109-116, 2004.
74. Comparison of 2 g single dose of metronidazole, tinidazole, ornidazole and satranidazole. PubMed. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3494725/. Acesso em: 1987.
75. HAAS, C. E.; KAUFMAN, D. C.; DICENZO, R. C. Effects of metronidazole on hepatic CYP3A4 activity. Pharmacotherapy, v. 21, n. 10, p. 1192-1195, 2001.
76. ScienceDirect Topics. Nitroimidazole Derivative – an overview. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/nitroimidazole-derivative. Acesso em: 10 out. 2009.
77. The Top 7 Flagyl (Metronidazole) Interactions to Avoid. Disponível em: https://www.goodrx.com/metronidazole/interactions. Acesso em: 21 nov. 2022.
78. Wiley Online Library. Age‐Dependent Abundance of CYP450 Enzymes Involved in Metronidazole Metabolism. Clinical Pharmacology & Therapeutics. Disponível em: https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.3354. Acesso em: 2024.
79. KUMAR, P.; KUMAR, A.; SINGH, A. Functionalized Nitroimidazole Scaffold Construction and Anticancer, Antimicrobial, and Antitubercular Activities. Molecules, v. 27, n. 9, p. 2838, 2022.
80. ZANGER, U. M.; SCHWAB, M. The Role of Human Cytochrome P450 Enzymes in the Metabolism of Metronidazole. Drug Metabolism and Disposition, v. 41, n. 2, p. 386-395, 2013.
81. Free radical formation evidence from Nimorazole. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0013468621019939. Acesso em: 2021.
82. Institute for Safe Medication Practices Canada. Metronidazole Monograph for Home Infusion. Disponível em: https://www.ismp-canada.org/SafeHomeInfusion/download/Monograph-IV-Metronidazole.pdf. Acesso em: 2025.
83. CAPARRÓS-MARTÍN, J. A. et al. Gut microbiome affects the metabolism of metronidazole in mice. PLOS ONE, v. 16, n. 11, e0259643, 2021.
84. LAMP, K. C. et al. Comparative Evaluation of the 2-Methyl-5-Nitroimidazole Compounds. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 28, n. 4, p. 561-564, 1985.
85. Journal of Pharmaceutical Research International. Detect Drug Interactions with Metronidazole. Disponível em: https://journaljpri.com/index.php/JPRI/article/download/3860/7729/5666. Acesso em: 2020.
86. SONG, M. et al. The effects of metronidazole on Cytochrome P450 Activity and related clinical drugs pharmacokinetics. Biomedicine & Pharmacotherapy, v. 85, p. 97-102, 2017.
87. The nitroimidazole family of drugs. Disponível em: https://sti.bmj.com/content/sextrans/54/2/69.full.pdf. Acesso em: 1978.
88. Disposition and metabolism of metronidazole in patients with liver disease. Disponível em: https://go.drugbank.com/articles/A181153. Acesso em: 2025.
89. MIKAMI, K. et al. Preclinical study on hypoxic radiosensitizing effects of doranidazole and nimorazole. Oncology Letters, v. 15, n. 2, p. 2593-2598, 2018.
90. Metronidazole drug interactions. Disponível em: https://www.wikidoc.org/index.php/Metronidazole_drug_interactions. Acesso em: 2025.
91. ESCRIG, J. I. et al. Antigiardial and antiamebic activities of fexinidazole and its metabolites: new drug leads for giardiasis and amebiasis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 68, n. 1, e01144-23, 2024.
92. TALLY, F. P.; SULLIVAN, C. E. Metronidazole: in vitro activity, pharmacology and efficacy in anaerobic bacterial infections. Pharmacotherapy, v. 1, n. 1, p. 28-38, 1981.
93. MCCLELLAN, K. J.; NOBLE, S. Topical metronidazole. A review of its use in rosacea. American Journal of Clinical Dermatology, v. 1, n. 3, p. 191-199, 2000.
94. EDWARDS, D. I. et al. Efficacy of New 5-Nitroimidazoles against Metronidazole-Susceptible and -Resistant Giardia, Trichomonas, and Entamoeba spp. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 43, n. 1, p. 73-76, 1999.
95. LÖFMARK, S.; EDLUND, C.; NORD, C. E. Metronidazole Is Still the Drug of Choice for Treatment of Anaerobic Infections. Clinical Infectious Diseases, v. 50, n. S1, p. S16-S23, 2010.
96. Kins Clinic Singapore. Using Metronidazole to Treat Rosacea and Infectious Diseases. Disponível em: https://www.kins-clinic.com/blogs/singapore-using-metronidazole-to-treat-rosacea-and-infectious-diseases. Acesso em: 29 jun. 2025.
97. ROSENBLATT, J. E.; EDSON, R. S. Metronidazole. Mayo Clinic Proceedings, v. 58, n. 3, p. 154-157, 1983.
98. MSD Manuals. Mixed Anaerobic Infections. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/anaerobic-bacteria/mixed-anaerobic-infections. Acesso em: 07 jun. 2023.
99. DAHL, M. V. et al. Topical Metronidazole Maintains Remissions of Rosacea. Archives of Dermatology, v. 134, n. 6, p. 679-683, 1998.
100. ASRANI, C. H.; BHATIA, S. C. Efficacy and safety of metronidazole versus a combination drug (tinidazole-diloxanide furoate) in acute intestinal amoebiasis. Current Medical Research and Opinion, v. 13, n. 9, p. 523-528, 1995.
101. National Center for Biotechnology Information. Anaerobic Infections – StatPearls. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482349/. Acesso em: 23 abr. 2023.
102. Does topical metronidazole work for rosacea? Disponível em: https://miiskin.com/skin-conditions/metronidazole-for-rosacea/. Acesso em: 29 jul. 2025.
103. ZAFAR, H. et al. Meta-analysis for Searching Efficacy of Tinidazole and Metronidazole. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan, v. 24, n. 8, p. 596-599, 2014.
104. MIKAMO, H. et al. Efficacy and safety of metronidazole injection for the treatment of pelvic inflammatory disease, peritonitis and abdominal abscess in Japan. Journal of Infection and Chemotherapy, v. 21, n. 3, p. 199-206, 2015.
105. About metronidazole. Disponível em: https://www.nhs.uk/medicines/metronidazole/about-metronidazole/. Acesso em: 07 mar. 2022.
106. Semantic Scholar. Nitroimidazoles in the treatment of trichomoniasis, giardiasis and amebiasis. Disponível em: https://www.semanticscholar.org/paper/9d11bd7effb201e03f28dd437d8fe41339c56c72. Acesso em: 2008.
107. DrOracle AI. What are common anaerobic infections that require metronidazole as an adjunct to an antibiotic therapy? Disponível em: https://www.droracle.ai/articles/338444/. Acesso em: 2025.
108. Mayo Clinic. Metronidazole (topical route) – Side effects & dosage. Disponível em: https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/metronidazole-topical-route/description/drg-20064727. Acesso em: 30 set. 2025.
109. WELCH, J. S.; MCLEOD, T. N. Treatment of intestinal amoebiasis and giardiasis: a comparison between metronidazole and tinidazole. Medical Journal of Australia, v. 2, n. 11, p. 469-471, 1978.
110. TALLY, F. P.; SULLIVAN, C. E. Metronidazole: In Vitro Activity, Pharmacology and Efficacy in Anaerobic Bacterial Infections. Annals of Pharmacotherapy, v. 15, n. 10, p. 28-38, 1981.
111. STANCIL, S. L. et al. Evaluating metronidazole as a novel, safe CYP2A6 phenotyping probe in healthy adults. British Journal of Clinical Pharmacology, v. 85, n. 5, p. 1136-1144, 2019.
112. FERREIRA, M. B. et al. Time- and concentration-dependent cytotoxicity of antibiotics used in endodontic therapy. Journal of Applied Oral Science, v. 18, n. 3, p. 259-263, 2010.
113. Clinical Practice Guidelines for Antimicrobial Prophylaxis in Surgery. Disponível em: https://www.ashp.org/surgical-guidelines. Acesso em: 2023.
114. STANCIL, S. L. et al. Evaluating metronidazole as a novel, safe CYP2A6 phenotyping probe in healthy adults. British Journal of Clinical Pharmacology, v. 85, n. 5, p. 1136-1144, 2019.
115. FERREIRA, M. B. et al. Time- and concentration-dependent cytotoxicity of antibiotics used in endodontic therapy. Scielo Brasil. Disponível em: https://www.scielo.br/j/jaos/a/SFqQRfVk8gVKStzYrdMQWsb/?lang=en. Acesso em: 09 jun. 2010.
116. NHS Tayside. Oral antibiotics prior to colorectal surgery. Disponível em: https://www.nhstaysideadtc.scot.nhs.uk/Antibiotic site/pdf docs/Oral antibiotics prior to colorectal surgery.pdf. Acesso em: 2020.
117. CHILD, J. et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Metronidazole in Pediatric Patients with Appendicitis. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society, v. 8, n. 4, p. 297-303, 2019.
118. NCID Singapore. National Surgical Antibiotic Prophylaxis Guideline. Disponível em: https://www.ncid.sg/Health-Professionals/Documents/NationalSAPGuidelineSingapore.pdf. Acesso em: 2021.
119. Wiley Online Library. Evaluating metronidazole as a novel, safe CYP2A6 phenotyping probe in healthy adults. British Journal of Clinical Pharmacology. Disponível em: https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bcp.13884. Acesso em: 2019.
120. AOUN, E. et al. The use and abuse of antibiotics in elective colorectal surgery. International Journal of Colorectal Disease, v. 20, n. 6, p. 506-512, 2005.
121. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. CYP2A6*1. Disponível em: https://www.clinpgx.org/haplotype/PA165924690/literature. Acesso em: 2025.
122. LEWIS, R. E.; DIEKEMA, D. J.; MESSER, S. A. Comparison of oral immediate-release (IR) and extended-release (ER) metronidazole formulations using an in vitro pharmacodynamic infection model that simulates normal and high serum drug concentrations. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, v. 37, n. 3, p. 179-183, 2000.
123. ESPIN-BASANY, E. et al. Prospective, Randomised Study on Antibiotic Prophylaxis in Colorectal Surgery. Is it Really Necessary to Use Oral Antibiotics? International Journal of Colorectal Disease, v. 20, n. 6, p. 542-546, 2005.
124. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. CYP2A6*2. Disponível em: https://www.clinpgx.org/haplotype/PA165924719/literature. Acesso em: 2025.
125. Stanford Medicine. SHC Surgical Antimicrobial Prophylaxis Guideline. Disponível em: https://med.stanford.edu/content/dam/sm/bugsanddrugs/documents/clinicalpathways/SHC-Surgical-Prophylaxis-ABX-Guideline.pdf. Acesso em: 2024.
126. Wiley Online Library. Pharmacokinetics of Metronidazole During Prolonged Hemodialysis. Hemodialysis International. Disponível em: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/hdi.13242?af=R. Acesso em: 2024.
127. National Center for Biotechnology Information. Bowel Preparation for Colorectal Procedures: A Review. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532208/table/app4.tab2/. Acesso em: 02 abr. 2018.
128. FAHRIG, R. Reinvestigation of in vivo genotoxicity studies in man. I. No induction of DNA strand breaks after metronidazole therapy. Mutation Research, v. 395, n. 2-3, p. 215-221, 1997.
129. HWANG, G. H. et al. Metronidazole Induced Encephalopathy with Peripheral Polyneuropathy. Annals of Rehabilitation Medicine, v. 36, n. 2, p. 309-313, 2012.
130. FRASCA, D. et al. Metronidazole and Hydroxymetronidazole Central Nervous System Distribution: 1. Microdialysis Assessment of Brain Extracellular Fluid Concentrations in Patients with Acute Brain Injury. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 58, n. 2, p. 1019-1023, 2014.
131. S. Food and Drug Administration. WARNING: Metronidazole has been shown to be carcinogenic in mice and rats. Label Information. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/012623s061lbl.pdf. Acesso em: 2010.
132. VAITHIYAM, V.; SEMBIAN, U. Metronidazole induced encephalopathy: A rare side effect with characteristic MRI. Indian Journal of Radiology and Imaging, v. 29, n. 4, p. 447-450, 2019.
133. TIAN, C. et al. Analysis of the efficacy and safety of anti-infective treatment in a patient with anaerobic brain abscess complicated with intraventricular rupture. Frontiers in Pharmacology, v. 16, 1506879, 2025.
134. Food Safety Commission of Japan. Metronidazole – Risk Assessment Summary. Disponível em: https://www.fsc.go.jp/fsciis/attachedFile/download?retrievalId=kya20120224109&fileId=202. Acesso em: 2012.
135. MARTIN, C. et al. Pharmacokinetics and tissue penetration of a single 1000 mg, intravenous dose of metronidazole for antibiotic prophylaxis of colorectal surgery. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 28, n. 6, p. 873-878, 1991.
136. ROE, F. J. C. Toxicologic evaluation of metronidazole with particular reference to carcinogenic, mutagenic, and teratogenic potential. Surgery, v. 93, n. 1, p. 158-164, 1983.
137. Open Access Text. A case of metronidazole-induced central and peripheral nervous system complications. Disponível em: https://www.oatext.com/A-case-of-metronidazole-induced-central-and-peripheral-nervous-system-complications.php. Acesso em: 20 fev. 2016.
138. NORRBY, S. R. Penetration of Drugs through the Blood-Cerebrospinal Fluid/Blood-Brain Barrier for Treatment of Central Nervous System Infections. Clinical Microbiology Reviews, v. 23, n. 4, p. 858-883, 2010.
139. BENDESKY, A. et al. Is metronidazole carcinogenic? Mutation Research/Reviews in Mutation Research, v. 511, n. 2, p. 133-144, 2002.
140. GOOLSBY, T. A.; JAKEMAN, B.; GAYNES, R. P. Clinical relevance of metronidazole and peripheral neuropathy: A systematic review of the literature. International Journal of Antimicrobial Agents, v. 51, n. 5, p. 768-772, 2018.
141. SAMPAIO, C. P. P. et al. Metronidazole concentration in the bloodstream following vaginal cream administration. Acta Cirúrgica Brasileira, v. 34, n. 2, e201900204, 2019.
142. DOBIÁŠ, L. et al. Genotoxicity and carcinogenicity of metronidazole. Mutation Research/Reviews in Genetic Toxicology, v. 317, n. 3, p. 177-194, 1994.
143. Veterinary Neurology and Imaging of the Chesapeake. Metronidazole Neurotoxicity and Treatment. Disponível em: https://www.vetneurochesapeake.com/vnioc-blog/metronidazole. Acesso em: 09 jun. 2025.
144. LEGATOR, M. S. et al. Detection of Mutagenic Activity of Metronidazole and Niridazole in Body Fluids of Humans and Mice. Science, v. 188, n. 4192, p. 1118-1119, 1975.
145. BODILSEN, J. et al. European society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases guidelines on diagnosis and treatment of brain abscess in children and adults. Clinical Microbiology and Infection, v. 30, n. 1, p. 66-89, 2024.
146. JIZBA, T. A. et al. A comparison of clinical outcomes associated with dosing metronidazole every 8 hours versus every 12 hours: a systematic review and meta-analysis. Systematic Reviews, v. 12, 281, 2023.
147. MAYR, A. L. et al. Comparative proteomic analysis of metronidazole-sensitive and -resistant Trichomonas vaginalis. Parasites & Vectors, v. 17, 415, 2024.
148. ScienceDirect Topics. Metronidazole – an overview. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/metronidazole. Acesso em: 2025.
149. HUANG, Z. et al. The mechanisms of metronidazole resistance in Helicobacter pylori: A systematic review. Microbial Pathogenesis, v. 183, 106305, 2023.
150. edu. Development studies of a new metronidazole certified reference material. Disponível em: https://www.academia.edu/15785311/. Acesso em: 31 dez. 2011.
151. Research, Society and Development. Metronidazol: Mecanismos de ação sobre anaeróbios e fatores envolvidos na resistência adquirida. Disponível em: https://rsdjournal.org/rsd/article/download/48017/37790/493623. Acesso em: 2025.
152. AL-GAREEB, A. I.; ABDULRASOOL, A. A. Physical and chemical compatibility of intravenous metronidazole. Zanco Journal of Medical Sciences, v. 14, n. 2, p. 14-19, 2010.
153. Wiley Online Library. Metronidazole—An Old Drug for Structure Optimization and New Application. Chemistry & Biodiversity, 2024. Disponível em: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cbdv.202403389.
154. International Journal of Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology. Comparison of intravaginal and oral metronidazole in bacterial vaginosis. Disponível em: https://www.ijrcog.org/index.php/ijrcog/article/view/3498. Acesso em: 22 set. 2017.
155. TOPAL, T. R. et al. Metronidazole induces genotoxicity, hepato-nephrotoxicity, and oxidative stress. Scientific Reports, v. 15, 2025.
156. Molecular characterization and antibiotic resistance of Bacteroides. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1075996424000957. Acesso em: 2024.
157. NOGUEIRA, R. et al. Development studies of a new metronidazole certified reference material. Scielo Brasil. Disponível em: https://www.scielo.br/j/jbchs/a/SJzr8C55bV5xpZdDRkMJQKc/abstract/?format=html&lang=pt. Acesso em: 2012.
158. BELAY, W. Y. et al. Mechanism of antibacterial resistance, strategies and next-generation antimicrobials to contain antimicrobial resistance: a review. Frontiers in Pharmacology, v. 15, 1444781, 2024.
159. Journal of Pharmaceutical Research International. ABNT Citation Style for Metronidazole Article. Disponível em: https://journaljpri.com/index.php/JPRI/citationstylelanguage/get/associacao-brasileira-de-normas-tecnicas?submissionId=1430&publicationId=1430. Acesso em: 2020.
160. NOGUEIRA, R. et al. Development studies of a new metronidazole certified reference material. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 23, n. 3, p. 406-414, 2012.

Autor da pesquisa bibliográfica:

Antonio Tadeu Fernandes com auxílio da IA de busca Perplexity:

https://www.linkedin.com/in/mba-gest%C3%A3o-ccih-a-tadeu-fernandes-11275529/

https://www.instagram.com/tadeuccih/