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Farmacocinética e Farmacodinâmica (PK/PD): O que todo profissional de saúde precisa compreender para decisões seguras

Farmacocinética e farmacodinâmica não são apenas conceitos teóricos – são ferramentas indispensáveis para garantir a segurança do paciente e a efetividade dos tratamentos hospitalares. Entender como o organismo absorve, distribui, metaboliza e elimina os fármacos, e como esses medicamentos exercem seus efeitos, é o que diferencia uma prescrição rotineira de uma conduta clínica de excelência. Neste artigo, mostramos como gestores hospitalares, equipes de CCIH e profissionais assistenciais podem usar esses princípios para prevenir eventos adversos, reduzir riscos e tomar decisões baseadas em ciência, e não em tentativa e erro.

FAQ Farmacocinética (PK) e Farmacodinâmica (PD) para Profissionais de Saúde

Este FAQ foi elaborado para auxiliar gestores hospitalares, membros da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH), médicos, farmacêuticos e enfermeiros a aprimorar a segurança e a eficácia da terapia medicamentosa, com foco especial em antimicrobianos. As perguntas e respostas foram baseadas no artigo “Farmacocinética e Farmacodinâmica (PK/PD): O que todo profissional de saúde precisa compreender para decisões seguras” e em referências adicionais do site CCIH.med.br, do canal do YouTube da CCIH e de outras fontes científicas relevantes.

CONCEITOS FUNDAMENTAIS DE PK/PD

1. O que é Farmacocinética (PK)?

A Farmacocinética (PK) é o estudo do que o corpo faz com o medicamento. Ela descreve o caminho que o fármaco percorre no organismo desde a sua administração até a sua eliminação, envolvendo as etapas de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME).

2. O que é Farmacodinâmica (PD)?

A Farmacodinâmica (PD) estuda o que o medicamento faz com o corpo. Ela descreve a relação entre a concentração do fármaco no sítio de ação e a intensidade do efeito farmacológico, incluindo o mecanismo de ação e os efeitos terapêuticos e adversos.

3. Qual a diferença entre PK e PD em termos simples?

De forma simplificada, a Farmacocinética (PK) é o “caminho” do medicamento no corpo, enquanto a Farmacodinâmica (PD) é o “efeito” do medicamento no corpo. A PK determina a concentração do fármaco que chega ao seu alvo, e a PD determina a resposta do organismo a essa concentração.

4. O que significa a sigla ADME em Farmacocinética?

ADME é um acrônimo para as quatro etapas fundamentais da farmacocinética:

5. O que são os índices PK/PD e por que são importantes para os antimicrobianos?

Os índices PK/PD são parâmetros que relacionam a exposição do antimicrobiano ao longo do tempo com a sua atividade contra um patógeno específico, medida pela Concentração Inibitória Mínima (CIM). Os três principais índices são:

  • %T > CIM: Percentual do tempo em que a concentração do fármaco permanece acima da CIM (para fármacos tempo-dependentes).
  • Cmax/CIM: A razão entre a concentração máxima do fármaco e a CIM (para fármacos concentração-dependentes).
  • ASC/CIM: A razão entre a área sob a curva de concentração versus tempo e a CIM (para fármacos com atividade dependente da exposição total).

Esses índices são cruciais para otimizar os regimes de dosagem, maximizar a eficácia e minimizar o desenvolvimento de resistência bacteriana.

6. O que é a Concentração Inibitória Mínima (CIM)?

A Concentração Inibitória Mínima (CIM) é a menor concentração de um antimicrobiano que inibe o crescimento visível de um microrganismo após incubação in vitro. É um indicador fundamental da potência de um antibiótico contra uma bactéria específica.

7. O que significa um antimicrobiano ser “tempo-dependente”?

Um antimicrobiano tempo-dependente é aquele cuja eficácia está mais relacionada ao tempo em que sua concentração no local da infecção se mantém acima da CIM. Para esses fármacos, como os beta-lactâmicos, o objetivo é maximizar a duração da exposição ao medicamento.

8. O que significa um antimicrobiano ser “concentração-dependente”?

Um antimicrobiano concentração-dependente tem sua eficácia relacionada à concentração máxima atingida no sítio da infecção. Para esses fármacos, como os aminoglicosídeos, o objetivo é alcançar picos de concentração elevados em relação à CIM (Cmax/CIM).

PARA GESTORES HOSPITALARES

9. Por que o conhecimento em PK/PD é relevante para a gestão hospitalar?

O conhecimento em PK/PD é fundamental para a gestão hospitalar pois impacta diretamente na segurança do paciente, na qualidade da assistência, nos custos hospitalares e no controle da resistência antimicrobiana. A implementação de programas de Stewardship de Antimicrobianos, baseados em princípios de PK/PD, pode levar à otimização do uso desses medicamentos, redução de eventos adversos, diminuição do tempo de internação e, consequentemente, a uma gestão mais eficiente dos recursos.

10. Como a gestão hospitalar pode apoiar a implementação de práticas baseadas em PK/PD?

A gestão pode apoiar fornecendo recursos para a capacitação das equipes de saúde, incentivando a criação e atuação de uma equipe multidisciplinar de Stewardship, investindo em sistemas de informação que auxiliem na monitorização do uso de antimicrobianos e apoiando a implementação de protocolos clínicos baseados em evidências e nos princípios de PK/PD.

11. Qual o impacto financeiro da aplicação dos conceitos de PK/PD no hospital?

A aplicação de conceitos de PK/PD pode gerar uma economia significativa para o hospital. A otimização de doses evita o subtratamento (que pode levar a reinternações e complicações) e o sobretratamento (que aumenta o risco de toxicidade e custos com medicamentos). Além disso, a redução da resistência antimicrobiana diminui os custos associados ao tratamento de infecções por patógenos multirresistentes.

12. Como justificar o investimento em um programa de Stewardship de Antimicrobianos para a diretoria do hospital?

A justificativa pode ser baseada em três pilares:

  1. Segurança do paciente: Redução de eventos adversos a medicamentos e de infecções associadas à assistência à saúde.
  2. Qualidade assistencial: Melhora dos desfechos clínicos e alinhamento com as melhores práticas e acreditações hospitalares.
  3. Sustentabilidade financeira: Redução de custos com antimicrobianos, diminuição do tempo de internação e prevenção de gastos futuros com o tratamento de infecções multirresistentes.

PARA MEMBROS DA CCIH

13. Qual o papel da CCIH na disseminação dos conceitos de PK/PD?

A CCIH tem um papel central na educação continuada das equipes assistenciais sobre a importância da PK/PD para o uso racional de antimicrobianos. Isso inclui a elaboração de protocolos, a promoção de treinamentos, a análise de dados de consumo e sensibilidade microbiana e a participação ativa no programa de Stewardship.

14. Como os dados de sensibilidade do laboratório de microbiologia (antibiograma) se relacionam com a PK/PD?

O antibiograma fornece o valor da CIM, que é a base para o cálculo dos índices PK/PD. A CCIH deve utilizar os perfis de sensibilidade locais para guiar a terapia empírica e, juntamente com a farmácia clínica e o corpo médico, ajustar a terapia com base nos resultados da CIM e nos princípios de PK/PD, visando a otimização do tratamento.

15. De que forma a PK/PD pode ajudar a combater a resistência antimicrobiana no ambiente hospitalar?

A aplicação dos princípios de PK/PD ajuda a garantir que as doses de antimicrobianos sejam suficientes para erradicar os patógenos, evitando a exposição a concentrações subterapêuticas, que é um dos principais fatores para a seleção de cepas resistentes. A otimização posológica é uma estratégia fundamental para prevenir a emergência e a disseminação da resistência.

16. Como a CCIH pode utilizar os conceitos de PK/PD para otimizar a profilaxia cirúrgica?

A CCIH pode estabelecer protocolos de profilaxia cirúrgica que considerem a farmacocinética do antimicrobiano escolhido, garantindo que a concentração tecidual adequada seja atingida antes da incisão cirúrgica e mantida durante todo o procedimento, minimizando o risco de infecção do sítio cirúrgico.

PARA MÉDICOS

17. Como o conhecimento de PK/PD pode mudar minha prescrição de antibióticos?

O conhecimento de PK/PD permite uma prescrição mais racional e individualizada. Ao invés de seguir doses padrão, o médico pode ajustar a dose, o intervalo e a forma de administração (ex: infusão estendida) com base no tipo de patógeno, no sítio da infecção, na função renal e hepática do paciente e na CIM do microrganismo, aumentando as chances de sucesso terapêutico.

18. O que é infusão estendida de beta-lactâmicos e qual sua relação com a PK/PD?

A infusão estendida (administração do medicamento por um período de 3 a 4 horas, em vez do tradicional bolus de 30 minutos) é uma estratégia baseada na farmacodinâmica dos beta-lactâmicos, que são antibióticos tempo-dependentes. Essa técnica aumenta o tempo em que a concentração do fármaco fica acima da CIM (%T > CIM), otimizando sua eficácia, especialmente contra bactérias com CIM mais elevada.

19. Em quais populações de pacientes a atenção à PK/PD deve ser redobrada?

A atenção deve ser redobrada em populações com alterações fisiológicas que afetam a PK dos fármacos, como:

  • Pacientes críticos (devido a alterações na volemia, débito cardíaco e função orgânica).
  • Idosos (menor função renal e hepática).
  • Pediátricos (imaturidade dos sistemas de metabolização e excreção).
  • Obesos (alterações no volume de distribuição).
  • Pacientes com insuficiência renal ou hepática.
  • Referência: Letters in High Energy Physics – Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Special Populations in Admitted Patients. Disponível em: https://lettersinhighenergyphysics.com/index.php/LHEP/article/download/981/653/

20. O que é Monitoramento Terapêutico de Fármacos (MTF) e quando devo solicitá-lo?

O MTF é a medição das concentrações de um fármaco no sangue para ajustar a dose individualmente. Deve ser considerado para medicamentos com estreita janela terapêutica (onde a dose eficaz é próxima da tóxica), como vancomicina e aminoglicosídeos. A solicitação é crucial em pacientes críticos, com disfunção orgânica ou quando a resposta ao tratamento não é a esperada.

21. Como a função renal e hepática do meu paciente afeta a escolha e a dose do antimicrobiano?

A disfunção renal afeta a excreção de muitos antimicrobianos, exigindo ajuste de dose para evitar toxicidade. A disfunção hepática pode alterar o metabolismo de certos fármacos. É fundamental avaliar a função desses órgãos e consultar guias de ajuste de dose para garantir a segurança e a eficácia do tratamento.

22. O que é descalonamento de antibioticoterapia e qual sua relação com a PK/PD?

O descalonamento é a prática de substituir um antibiótico de amplo espectro, usado na terapia empírica, por um de espectro mais estreito, assim que os resultados da cultura e do antibiograma (com a CIM) estão disponíveis. Essa prática, guiada por informações que permitem a aplicação dos conceitos de PK/PD, minimiza a pressão seletiva e o risco de resistência.

PARA FARMACÊUTICOS

23. Qual o papel do farmacêutico clínico na aplicação dos conceitos de PK/PD?

O farmacêutico clínico é um elo fundamental na aplicação da PK/PD na prática. Ele pode auxiliar na escolha do antimicrobiano, no cálculo e ajuste de doses (especialmente em populações especiais), na recomendação de estratégias como a infusão estendida, no monitoramento terapêutico de fármacos e na educação da equipe multiprofissional.

24. Como posso, como farmacêutico, contribuir para o programa de Stewardship de Antimicrobianos?

O farmacêutico pode liderar ou participar ativamente do time de Stewardship, realizando a auditoria prospectiva de prescrições, fornecendo feedback aos prescritores, elaborando guias terapêuticos, analisando dados de consumo de antimicrobianos e promovendo a educação continuada sobre o uso racional desses medicamentos.

25. Quais ferramentas o farmacêutico pode usar para realizar cálculos de PK/PD na prática diária?

Existem diversas ferramentas, desde calculadoras online e aplicativos para smartphones até softwares mais complexos de modelagem farmacocinética populacional. O importante é utilizar fontes confiáveis para os cálculos de ajuste de dose, como guias de dosagem em insuficiência renal e hepática, e para a interpretação dos resultados do monitoramento terapêutico.

26. Como interpretar um resultado de dosagem sérica de vancomicina ou amicacina à luz da PK/PD?

Para a vancomicina, o alvo terapêutico é o índice ASC/CIM ≥ 400. A dosagem do vale (concentração mínima) é uma forma de estimar a ASC. Para a amicacina, por ser concentração-dependente, o alvo é atingir um pico (Cmax) de 8 a 10 vezes a CIM. O farmacêutico deve interpretar esses níveis dentro do contexto clínico do paciente para sugerir ajustes de dose.

27. Como a estabilidade dos medicamentos após a diluição impacta as estratégias de infusão estendida?

A viabilidade da infusão estendida depende da estabilidade físico-química do antimicrobiano após a diluição. O farmacêutico deve consultar informações de estabilidade em fontes confiáveis para garantir que o medicamento manterá sua potência durante todo o período de infusão, que pode ser de várias horas.

28. Qual a importância da farmácia clínica na reconciliação medicamentosa para evitar interações que afetem a PK/PD?

A reconciliação medicamentosa é crucial para identificar e prevenir interações medicamentosas que possam alterar a farmacocinética (ex: um fármaco que inibe o metabolismo de outro) ou a farmacodinâmica (ex: antagonismo de efeitos) dos antimicrobianos, garantindo que o tratamento seja seguro e eficaz.

PARA ENFERMEIROS

29. Por que o conhecimento sobre PK/PD é importante para a equipe de enfermagem?

O conhecimento de PK/PD é vital para a enfermagem, pois a equipe é responsável pela administração correta dos medicamentos. Entender por que um antibiótico precisa ser infundido em um tempo específico (infusão estendida) ou por que o horário da administração é crítico para a eficácia do tratamento (manutenção de níveis terapêuticos) qualifica o cuidado e a segurança do paciente.

30. Como a enfermagem pode garantir que os princípios de PK/PD sejam respeitados na prática?

A enfermagem garante o respeito aos princípios de PK/PD ao administrar os medicamentos nos horários e nas velocidades de infusão prescritas, ao preparar e diluir os fármacos corretamente e ao monitorar o paciente para identificar precocemente possíveis eventos adversos ou falhas terapêuticas, comunicando a equipe multiprofissional.

31. Qual a importância do horário de administração do medicamento para a sua eficácia?

Para muitos medicamentos, especialmente antibióticos tempo-dependentes, a administração em horários rigorosamente corretos é crucial para manter a concentração sérica acima da CIM, garantindo a supressão do crescimento bacteriano e a eficácia do tratamento. Atrasos na administração podem levar a “janelas” de subterapia, favorecendo a falha terapêutica e a resistência.

32. Ao administrar um antibiótico em infusão estendida, quais cuidados a enfermagem deve ter?

A enfermagem deve garantir que o volume e o diluente estejam corretos, que a bomba de infusão esteja programada para a velocidade e o tempo prescritos, e que o acesso venoso do paciente esteja pérvio e seguro durante todo o período da infusão para evitar extravasamento e garantir a administração da dose completa.

33. Como a enfermagem pode contribuir para o Monitoramento Terapêutico de Fármacos?

A enfermagem tem um papel crucial ao coletar as amostras de sangue para dosagem nos momentos corretos (ex: vale, imediatamente antes da próxima dose; pico, após a infusão). A precisão nesse tempo de coleta é fundamental para a correta interpretação do resultado pelo farmacêutico e pelo médico.

34. De que forma a enfermagem pode orientar o paciente e a família sobre a importância do tratamento antimicrobiano?

A enfermagem pode explicar de forma clara e acessível a importância de seguir o tratamento conforme prescrito, de não interromper o uso do medicamento antes do prazo, mesmo com a melhora dos sintomas, e de informar à equipe qualquer efeito adverso, reforçando a adesão e o sucesso da terapia.

QUESTÕES AVANÇADAS E APLICAÇÕES CLÍNICAS

35. A PK/PD se aplica a outros medicamentos além dos antimicrobianos?

Sim. Os princípios de PK/PD são a base da farmacologia clínica e se aplicam a praticamente todas as classes de medicamentos, como anticonvulsivantes, imunossupressores, quimioterápicos e anti-hipertensivos. O objetivo é sempre otimizar a relação entre a dose administrada e o efeito terapêutico, minimizando a toxicidade.

36. O que é a farmacogenética e como ela se relaciona com a PK/PD?

A farmacogenética estuda como as variações genéticas individuais influenciam a resposta aos fármacos. Essas variações podem afetar as enzimas metabolizadoras (PK) ou os receptores de fármacos (PD), explicando por que alguns pacientes respondem de forma diferente a uma mesma dose. É um passo importante para a personalização da terapia.

37. Como a obesidade impacta a dosagem de antimicrobianos?

A obesidade altera a farmacocinética dos fármacos, principalmente o volume de distribuição. Fármacos lipofílicos tendem a se distribuir mais no tecido adiposo, enquanto fármacos hidrofílicos podem ter seu volume de distribuição pouco alterado. Doses baseadas apenas no peso corporal total podem levar a subterapia ou sobretratamento, exigindo ajustes específicos.

38. Em pacientes sob terapia de substituição renal (hemodiálise), como a PK/PD deve ser considerada?

A hemodiálise pode remover significativamente alguns fármacos da circulação, alterando drasticamente sua meia-vida e exposição. É fundamental saber se o antimicrobiano é dialisável e ajustar a dose e o horário de administração (geralmente após a sessão de diálise) para garantir que os níveis terapêuticos sejam mantidos.

39. O que é o Efeito Pós-Antibiótico (EPA) e qual sua relevância clínica?

O Efeito Pós-Antibiótico é a supressão persistente do crescimento bacteriano mesmo após a concentração do antimicrobiano ter caído abaixo da CIM. Fármacos com EPA prolongado, como os aminoglicosídeos, permitem a administração em doses únicas diárias, otimizando a eficácia e reduzindo a toxicidade.

40. Onde posso buscar mais informações sobre PK/PD e Stewardship de Antimicrobianos?

O site da CCIH e seu canal no YouTube são excelentes fontes de informação atualizada. Além disso, a leitura de diretrizes de sociedades de infectologia, farmacologia clínica e medicina intensiva, bem como artigos científicos em plataformas como PubMed e Scielo, é fundamental para a educação continuada.

 

Introdução: A Fronteira da Precisão no Tratamento de Infecções Hospitalares

No cenário contemporâneo da medicina hospitalar, enfrentamos um paradoxo desafiador: enquanto a tecnologia e o conhecimento médico avançam a passos largos, uma das ameaças mais antigas à saúde humana — a infecção bacteriana — ressurge com força renovada. O campo de batalha contra as infecções relacionadas à assistência à saúde (IRAS) é hoje definido pela crescente resistência antimicrobiana e pela complexa fisiologia dos pacientes, especialmente aqueles em estado crítico (Ref. 1, 2). Neste contexto, a abordagem tradicional de prescrição de antimicrobianos, muitas vezes baseada em regimes de dose padronizados, ou “one size fits all”, revela-se cada vez mais inadequada e, por vezes, perigosa. A busca por uma terapia antimicrobiana otimizada não é mais uma opção, mas uma necessidade imperativa, que exige uma compreensão profunda e aplicada dos princípios de farmacocinética e farmacodinâmica (PK/PD) (Ref. 3, 4).

A variabilidade interindividual na resposta aos fármacos é a norma, não a exceção. Fatores como disfunção orgânica, estado inflamatório sistêmico e intervenções de suporte à vida alteram drasticamente a maneira como o corpo de um paciente processa um antimicrobiano (Ref. 5). Ignorar essa realidade pode levar a exposições subterapêuticas, resultando em falha clínica e na seleção de cepas ainda mais resistentes, ou a exposições tóxicas, que adicionam morbidade a um quadro já delicado. Este artigo se propõe a ser um guia importante, decodificando a ciência da PK/PD desde seus conceitos fundamentais até sua aplicação prática à beira do leito. O objetivo é capacitar o clínico — seja médico, farmacêutico ou enfermeiro — a tomar decisões posológicas mais racionais e individualizadas. Ao explorar os pilares da PK/PD, as estratégias de dosagem baseadas em evidências, o papel crucial do monitoramento terapêutico e as perspectivas futuras da antibioticoterapia de precisão, buscamos não apenas informar, mas inspirar uma mudança de paradigma na forma como manejamos as infecções, visando maximizar a eficácia, minimizar a toxicidade e, crucialmente, preservar a utilidade de nosso precioso arsenal antimicrobiano para as futuras gerações.

Os Pilares da Terapia Antimicrobiana: Desvendando a Farmacocinética e a Farmacodinâmica

A seleção do regime de dosagem ideal para um agente anti-infeccioso é um exercício de equilíbrio que depende da interação íntima entre o fármaco, o hospedeiro e o patógeno. Essa interação é governada por duas disciplinas farmacológicas fundamentais e complementares: a farmacocinética e a farmacodinâmica (Ref. 3).

O Que o Corpo Faz com o Fármaco (Farmacocinética – PK)

A farmacocinética descreve a jornada de um fármaco através do corpo, um processo dinâmico que define a exposição sistêmica e tecidual ao longo do tempo. Este percurso é classicamente dividido em quatro fases: Absorção, Distribuição, Metabolismo e Eliminação (ADME) (Ref. 3, 6).

  • Absorção: Refere-se à passagem do fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. Para antimicrobianos administrados por via oral ou intramuscular, a taxa e a extensão da absorção determinam a biodisponibilidade (F), que é a fração da dose que atinge a circulação sistêmica. Na prática hospitalar, a transição da terapia intravenosa para a oral depende de uma boa biodisponibilidade para manter a eficácia (Ref. 7).
  • Distribuição: Uma vez na corrente sanguínea, o fármaco se distribui pelos diversos tecidos e fluidos corporais. Este processo é quantificado pelo volume de distribuição (Vd​), um parâmetro teórico que relaciona a quantidade de fármaco no corpo com sua concentração no plasma. Fármacos hidrofílicos (ex: beta-lactâmicos, aminoglicosídeos) tendem a ter um Vd​ menor, confinando-se principalmente ao espaço extracelular, enquanto fármacos lipofílicos (ex: fluoroquinolonas, macrolídeos) possuem um Vd​ maior, penetrando eficazmente nos tecidos e células (Ref. 4). Em pacientes críticos, especialmente com sepse ou grandes queimaduras, a síndrome do extravasamento capilar e a ressuscitação volêmica massiva podem aumentar drasticamente o Vd​ de fármacos hidrofílicos, diluindo a concentração plasmática e exigindo doses de ataque mais elevadas para atingir rapidamente os níveis terapêuticos (Ref. 5, 8). É crucial lembrar que apenas a fração livre do fármaco, não ligada às proteínas plasmáticas como a albumina, está disponível para exercer sua atividade antimicrobiana. A hipoalbuminemia, comum em pacientes graves, aumenta a fração livre de fármacos altamente ligados, podendo potencializar tanto a eficácia quanto a toxicidade (Ref. 4).
  • Metabolismo: É o processo de biotransformação do fármaco, primariamente no fígado, por sistemas enzimáticos como o citocromo P-450 (CYP). O metabolismo pode inativar o fármaco, convertê-lo em metabólitos ativos ou tóxicos, e facilitar sua eliminação. Polimorfismos genéticos nas enzimas CYP podem levar a grandes variações interindividuais na velocidade do metabolismo, classificando os pacientes como metabolizadores lentos, normais ou ultrarrápidos, o que tem implicações diretas na dosagem de certos antifúngicos e antirretrovirais (Ref. 3).
  • Eliminação: Refere-se à remoção do fármaco e seus metabólitos do corpo, principalmente pelos rins (via urina) e pelo fígado (via bile). O clearance (depuração ou CL) é o parâmetro que quantifica a taxa de eliminação. Uma disfunção renal ou hepática, frequente em pacientes hospitalizados, reduz o CL de muitos antimicrobianos, exigindo ajustes de dose para evitar acúmulo e toxicidade (Ref. 7, 9).

O Que o Fármaco Faz com o Patógeno (Farmacodinâmica – PD)

A farmacodinâmica estuda a relação entre a concentração do fármaco no sítio de infecção e seu efeito antimicrobiano. A métrica central da PD é a Concentração Inibitória Mínima (CIM ou MIC), definida como a menor concentração de um antimicrobiano que inibe o crescimento visível de um microrganismo in vitro após 18-24 horas de incubação (Ref. 3). Embora a CIM seja a pedra angular para guiar a terapia, é fundamental reconhecer suas limitações. Trata-se de uma medida estática, obtida em condições laboratoriais ideais, que não reflete a complexidade do ambiente in vivo, como a presença de biofilmes, o estado metabólico da bactéria ou a interação com o sistema imune do hospedeiro. Além disso, o fenômeno de “MIC creep”, o aumento gradual da CIM de uma população bacteriana a um determinado antimicrobiano ao longo do tempo, representa um desafio clínico significativo, tornando alvos terapêuticos cada vez mais difíceis de serem alcançados (Ref. 3).

A Integração PK/PD: A Chave para a Eficácia Terapêutica

O sucesso da terapia antimicrobiana reside na integração dos conceitos de PK e PD. A análise PK/PD busca definir a magnitude da exposição ao fármaco (um parâmetro de PK) necessária para atingir o efeito microbiológico desejado (um parâmetro de PD, geralmente relacionado à CIM). Essa relação é expressa por meio de índices PK/PD, que são os melhores preditores de desfechos clínicos. Existem três índices principais (Ref. 3, 4, 6):

  1. Percentual do tempo em que a concentração livre do fármaco permanece acima da CIM (%fT>CIM): Este é o principal preditor de eficácia para antimicrobianos com atividade tempo-dependente, como os beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos) e o linezolida. Para esses fármacos, uma vez que a concentração atinge cerca de 4 a 5 vezes a CIM, o aumento adicional da concentração não resulta em maior velocidade de morte bacteriana. O fator crucial é a duração da exposição. O objetivo clínico é maximizar o tempo em que as concentrações se mantêm acima da CIM durante o intervalo de doses.
  2. Relação entre a concentração máxima livre e a CIM (fCmax​/CIM): Este índice é fundamental para antimicrobianos com atividade concentração-dependente, como os aminoglicosídeos e a daptomicina. Para estes agentes, picos de concentração elevados promovem uma morte bacteriana mais rápida e extensa. Além disso, altas concentrações iniciais podem suprimir a emergência de subpopulações resistentes e induzir um prolongado Efeito Pós-Antibiótico (EPA), no qual a supressão do crescimento bacteriano persiste mesmo após as concentrações do fármaco caírem abaixo da CIM.
  3. Relação entre a área sob a curva de concentração-tempo de 24 horas da fração livre e a CIM (fASC24​/CIM): Este índice reflete a exposição total ao fármaco ao longo de um dia e é o principal preditor para antimicrobianos cuja atividade depende tanto da concentração quanto do tempo, como as fluoroquinolonas, a vancomicina e os azitromicinas.

A correta identificação do índice PK/PD que rege a atividade de um antimicrobiano não é um exercício meramente acadêmico; ela dita, de forma fundamental e lógica, a estratégia de administração do fármaco. Um fármaco cujo sucesso depende do %fT>CIM (tempo-dependente) se beneficiará de estratégias que prolonguem a exposição, como infusões mais frequentes ou, idealmente, infusões estendidas ou contínuas. Em contrapartida, um fármaco cujo sucesso depende da fCmax​/CIM (concentração-dependente) se beneficiará de doses totais diárias mais altas, administradas em intervalos mais longos, para maximizar os picos de concentração. Essa dicotomia é o alicerce para as estratégias de otimização posológica discutidas a seguir.

Tabela 1: Principais Índices PK/PD e suas Aplicações Clínicas

Índice PK/PD Definição Tipo de Atividade Bactericida Classes de Antimicrobianos Primariamente Associadas Objetivo Clínico (Alvo Terapêutico Geral)
%fT>CIM Percentual do tempo do intervalo de dose em que a concentração livre do fármaco excede a CIM. Tempo-dependente Beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos), Linezolida. Manter a concentração acima da CIM por 40-70% do intervalo de dose (para carbapenêmicos, o alvo pode chegar a 100% do tempo acima de 1-4x a CIM em pacientes críticos).
fCmax​/CIM Relação entre a concentração plasmática máxima livre do fármaco e a CIM. Concentração-dependente Aminoglicosídeos, Daptomicina, Metronidazol. Atingir uma razão de 8-10 para bacilos Gram-negativos (aminoglicosídeos) para maximizar a erradicação e minimizar a resistência.
fASC24​/CIM Relação entre a Área Sob a Curva de concentração-tempo em 24h da fração livre e a CIM. Exposição-dependente (com características de tempo e concentração) Fluoroquinolonas, Vancomicina, Azitromicina, Tigeciclina, Polimixinas. Atingir uma razão > 125 para Gram-negativos (fluoroquinolonas) ou 400-600 para S. aureus (vancomicina).

Fonte: Elaborado com base em Pai et al. (Ref. 3), Drusano (Ref. 10) e Federico et al. (Ref. 4).

Estratégias de Dosagem Otimizadas: Traduzindo a Teoria em Prática Clínica

A compreensão dos princípios PK/PD permite ir além das recomendações de bula e adaptar a terapia antimicrobiana à fisiologia do paciente e à suscetibilidade do patógeno. Duas estratégias principais emergem dessa abordagem racional: a maximização do tempo de exposição para fármacos tempo-dependentes e a maximização dos picos de concentração para fármacos concentração-dependentes.

Maximizando o Tempo: Infusão Estendida e Contínua de Beta-Lactâmicos

Para os beta-lactâmicos, a classe de antimicrobianos mais utilizada no ambiente hospitalar, o parâmetro que melhor prediz a eficácia é o %fT>CIM. A administração tradicional em infusões intermitentes curtas (30-60 minutos) resulta em picos elevados seguidos de quedas rápidas na concentração, com longos períodos em que o nível do fármaco pode ficar abaixo da CIM, especialmente contra patógenos com CIMs mais elevadas ou em pacientes com depuração acelerada (Ref. 3). A solução lógica para este problema é modificar a forma de administração para prolongar o tempo em que a concentração se mantém acima do alvo terapêutico. Isso pode ser alcançado através da infusão estendida (geralmente 3-4 horas) ou da infusão contínua (ao longo de 24 horas, após uma dose de ataque).

A evidência que suporta esta prática é robusta e crescente. Múltiplas revisões sistemáticas e meta-análises têm demonstrado benefícios clínicos significativos, particularmente em populações de pacientes críticos. Uma meta-análise recente e abrangente publicada no JAMA, conduzida por Hammond et al. (2024), incluiu 18 ensaios clínicos randomizados com mais de 9.000 pacientes críticos com sepse. Os resultados mostraram que a infusão prolongada de beta-lactâmicos foi associada a uma redução estatisticamente significativa na mortalidade em 90 dias (Risco Relativo 0.86; intervalo de credibilidade de 95%, 0.72-0.98), com uma probabilidade de 99.1% de que a estratégia seja superior. Além disso, a infusão prolongada também se associou a uma maior taxa de cura clínica (RR 1.16; 95% CrI, 1.07-1.31) (Ref. 11). Outra meta-análise de Rhodes et al. (2018) focada em piperacilina-tazobactam também encontrou uma redução na mortalidade e melhora na cura clínica em pacientes graves (Ref. 12). Esses achados transformam a infusão estendida de uma curiosidade farmacológica em uma intervenção baseada em evidências que pode salvar vidas. Contudo, a otimização da terapia é complexa; por exemplo, o estudo MERINO demonstrou que, para infecções da corrente sanguínea por E. coli ou K. pneumoniae produtoras de ESBL, a piperacilina-tazobactam foi inferior ao meropenem, independentemente do modo de infusão, ressaltando que a escolha do fármaco correto continua sendo primordial (Ref. 13).

Maximizando a Concentração: Doses Altas em Intervalos Estendidos

Para fármacos concentração-dependentes como os aminoglicosídeos, a estratégia é oposta. O objetivo é alcançar um pico de concentração (Cmax​) que seja de 8 a 10 vezes a CIM do patógeno. Isso maximiza a taxa de morte bacteriana e suprime a emergência de resistência. Doses mais altas administradas uma vez ao dia, em vez de doses menores divididas em várias administrações, alcançam picos muito mais elevados. Essa abordagem também se beneficia do Efeito Pós-Antibiótico (EPA) prolongado desses agentes, que mantém a supressão bacteriana mesmo quando as concentrações no vale caem para níveis muito baixos ou indetectáveis. Adicionalmente, acredita-se que um período prolongado com baixas concentrações no vale reduz o risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade, que estão associadas ao acúmulo do fármaco nas células tubulares renais e no ouvido interno (Ref. 3).

O Desafio Supremo: O Paciente Crítico como um “Alvo Móvel”

A aplicação desses princípios atinge seu nível máximo de complexidade no paciente crítico. A farmacocinética nesses pacientes não é apenas “alterada”, ela é dinamicamente instável. As profundas alterações fisiopatológicas induzidas pela sepse, trauma ou grandes cirurgias transformam o paciente em um “alvo móvel” farmacocinético (Ref. 1, 5, 8). Uma dose calculada na admissão com base em parâmetros populacionais pode se tornar perigosamente subterapêutica ou tóxica em questão de horas ou dias.

Dois fenômenos ilustram bem essa instabilidade:

  1. Aumento do Volume de Distribuição (Vd​): Na fase inicial da sepse, a resposta inflamatória sistêmica causa vasodilatação e aumento da permeabilidade capilar. Combinado com a administração agressiva de fluidos para ressuscitação, isso leva a um “terceiro espaço” maciço, expandindo drasticamente o Vd​ de fármacos hidrofílicos. A dose padrão, calculada para um Vd​ normal, é efetivamente diluída, resultando em concentrações iniciais insuficientes para combater a infecção no momento mais crucial (Ref. 8).
  2. Depuração Renal Aumentada (Augmented Renal Clearance – ARC): Paradoxalmente, muitos pacientes críticos jovens e sem comorbidades renais prévias, especialmente após trauma ou na fase inicial da sepse, podem desenvolver um estado de hiperfiltração glomerular, com clearance de creatinina > 130 mL/min. Este estado de ARC acelera a eliminação de fármacos excretados pelos rins, como os beta-lactâmicos e a vancomicina, levando a exposições subterapêuticas com regimes de dosagem padrão (Ref. 14).

Essa instabilidade dinâmica implica que a antibioticoterapia no paciente crítico não pode ser um ato prescritivo único. Deve ser um processo de gerenciamento dinâmico da exposição ao fármaco, que requer reavaliação constante e, idealmente, a individualização da terapia através do Monitoramento Terapêutico de Fármacos.

Monitoramento Terapêutico de Fármacos (TDM): A Bússola para a Terapia Individualizada

O Monitoramento Terapêutico de Fármacos (TDM) é a prática de medir as concentrações de um fármaco no sangue para individualizar a dosagem, garantindo que o paciente atinja uma exposição dentro da janela terapêutica — ou seja, suficientemente alta para ser eficaz, mas abaixo do limiar de toxicidade. Dada a imensa variabilidade farmacocinética observada em pacientes hospitalizados, especialmente os críticos, o TDM emerge como uma ferramenta indispensável para a medicina de precisão em doenças infecciosas (Ref. 15, 16).

Estudo de Caso – A Revolução da Vancomicina

A vancomicina é, talvez, o exemplo mais emblemático da evolução e da importância do TDM. Por mais de uma década, a prática clínica foi guiada pelas diretrizes de 2009, que recomendavam o monitoramento de concentrações séricas de vale (nível mínimo antes da próxima dose) com alvos de 15-20 mg/L para infecções graves por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) (Ref. 17). A lógica era que esse vale serviria como um substituto para o verdadeiro alvo PK/PD: uma razão ASC24​/CIM ≥ 400 (Ref. 18).

No entanto, a prática clínica revelou uma falha crítica nessa abordagem. A busca agressiva por vales de 15-20 mg/L, sem considerar a exposição total, estava associada a um aumento significativo da incidência de Lesão Renal Aguda (LRA) (Ref. 19). O vale mostrou-se um preditor pobre e inconsistente da ASC24​. Dois pacientes com o mesmo vale poderiam ter ASCs drasticamente diferentes, dependendo de suas taxas de eliminação individuais.

Reconhecendo essa dissociação entre o marcador substituto e o desfecho de segurança, um novo consenso foi publicado em 2020 pelas principais sociedades americanas (ASHP, IDSA, PIDS, SIDP), revolucionando a prática. As novas diretrizes recomendam abandonar o monitoramento baseado apenas no vale e adotar o monitoramento guiado pela ASC24​/CIM, com um alvo de 400-600 mg*h/L para infecções graves por MRSA (Ref. 17, 19). Esta abordagem permite atingir o alvo de eficácia com maior precisão e, crucialmente, com menor risco de nefrotoxicidade. É importante notar que esta recomendação não é universalmente aceita sem críticas. Uma perspectiva canadense, por exemplo, levantou preocupações sobre a qualidade da evidência que suporta a superioridade da monitorização por ASC e os desafios logísticos de sua implementação generalizada, sugerindo que a monitorização por vales com alvos mais modestos ainda poderia ser uma prática razoável (Ref. 20, 21). Este debate ilustra a natureza dinâmica e evolutiva da ciência farmacológica clínica.

Expandindo o TDM para Beta-Lactâmicos: A Nova Fronteira

Se a variabilidade PK justifica o TDM para a vancomicina, a mesma lógica se aplica, talvez com ainda mais força, aos beta-lactâmicos em pacientes críticos. Numerosos estudos têm demonstrado que uma proporção alarmante de pacientes em UTI (chegando a 60% em algumas coortes) não atinge os alvos de %fT>CIM com as doses padrão, mesmo quando administrados em infusão estendida (Ref. 22, 23). Fenômenos como a ARC são os principais culpados. Para esses pacientes, a falha em atingir a exposição terapêutica está associada a piores desfechos clínicos, incluindo maior mortalidade e falha microbiológica (Ref. 24). Portanto, o TDM para beta-lactâmicos em pacientes críticos com infecções graves, especialmente aquelas causadas por patógenos com CIMs elevadas ou em pacientes com função renal instável ou ARC, é logicamente o próximo passo para a otimização da terapia.

A Realidade da Implementação: Desafios e Oportunidades

Apesar da robusta justificativa científica, a implementação generalizada do TDM para antimicrobianos enfrenta barreiras significativas, criando uma lacuna entre a evidência e a prática. A maior barreira para a medicina de precisão em antimicrobianos hoje não é a falta de conhecimento teórico, mas sim a logística e a infraestrutura hospitalar. Estudos que investigaram os obstáculos à implementação do TDM identificaram desafios muito práticos (Ref. 25, 26, 27):

  • Disponibilidade e Tempo de Resposta dos Ensaios: Poucos hospitais possuem laboratórios internos capazes de realizar ensaios para beta-lactâmicos 24/7. A necessidade de enviar amostras para laboratórios de referência resulta em um tempo de resposta (turnaround time) de dias, o que é clinicamente inútil para o manejo agudo de um paciente crítico.
  • Custo: A implementação de novos ensaios laboratoriais e a necessidade de pessoal treinado representam um custo financeiro que pode ser uma barreira para muitas instituições.
  • Falta de Diretrizes Claras e Educação: Muitos clínicos não estão familiarizados com os alvos terapêuticos para TDM de beta-lactâmicos ou não se sentem confortáveis em interpretar os resultados e ajustar as doses com base neles.

Felizmente, a tecnologia está oferecendo soluções para superar essas barreiras. O desenvolvimento de softwares de modelagem farmacocinética Bayesiana é um avanço fundamental. Essas ferramentas utilizam modelos populacionais e uma ou duas amostras de sangue do paciente (que podem ser coletadas em estado não estacionário) para estimar a ASC24​ individual com alta precisão (Ref. 19, 28). Isso elimina a necessidade de múltiplas coletas de sangue e cálculos complexos, tornando o TDM baseado em ASC muito mais viável na prática clínica. Olhando para o futuro, o desenvolvimento de biossensores que permitam o monitoramento em tempo real das concentrações de fármacos à beira do leito promete revolucionar o TDM, permitindo ajustes de dose quase instantâneos e uma terapia verdadeiramente dinâmica e personalizada (Ref. 28, 29).

Análise Crítica, Recomendações e Perspectivas

A aplicação dos princípios PK/PD representa um avanço monumental na racionalização da terapia antimicrobiana. No entanto, é crucial reconhecer as limitações inerentes aos nossos modelos atuais e promover uma visão integrada que posicione a otimização PK/PD como um pilar central dos programas de gerenciamento de antimicrobianos.

Fatores Limitantes e Confundidores

Nossa compreensão da relação exposição-resposta, embora poderosa, é uma simplificação da complexa realidade biológica. A CIM, nosso principal parâmetro de PD, é um teste in vitro que não captura a formação de biofilmes, o estado de dormência ou persistência bacteriana, ou a heterogeneidade da população microbiana no sítio da infecção. A concentração plasmática, que é o que medimos, pode não refletir adequadamente a concentração no tecido alvo (ex: fluido do revestimento epitelial pulmonar, osso, ou sistema nervoso central), um fator conhecido como penetração tecidual. Talvez o maior fator de confusão não quantificado nos índices PK/PD padrão seja o sistema imune do hospedeiro. A interação sinérgica entre um antimicrobiano e a resposta imune do paciente é, em última análise, o que determina a erradicação da infecção. Um paciente imunocompetente pode necessitar de uma exposição menor ao fármaco do que um paciente neutropênico para alcançar o mesmo desfecho clínico (Ref. 3).

Comentários Adicionais e Recomendações Práticas

A otimização da dose baseada em PK/PD não deve ser vista apenas como uma estratégia para melhorar o desfecho de um paciente individual; ela é uma ferramenta fundamental e proativa de Antimicrobial Stewardship. O uso de doses subterapêuticas, um claro fracasso PK/PD, cria uma pressão seletiva ideal para o surgimento e a amplificação de populações bacterianas resistentes (Ref. 1, 30). Portanto, garantir a exposição ótima através de estratégias como a infusão estendida e o TDM é uma intervenção direta para mitigar a resistência antimicrobiana. Esta visão alinha-se perfeitamente com as diretrizes nacionais da ANVISA para Programas de Gerenciamento de Antimicrobianos (PGA), que recomendam explicitamente a otimização da dose, incluindo o ajuste para disfunção orgânica e o uso de infusão prolongada (Ref. 7, 9).

Com base nesta análise, as seguintes recomendações práticas são propostas:

  1. Integração do Farmacêutico Clínico: É essencial a integração formal de farmacêuticos clínicos com expertise em PK/PD e doenças infecciosas nas equipes de terapia intensiva e de Stewardship. Este profissional é fundamental para desenvolver protocolos, auxiliar na interpretação de TDM, e educar a equipe multiprofissional (Ref. 7, 9).
  2. Desenvolvimento de Protocolos Institucionais: Os hospitais devem desenvolver e implementar protocolos claros para a administração de beta-lactâmicos em infusão estendida, especialmente para pacientes críticos. Da mesma forma, um protocolo para TDM de vancomicina baseado em ASC deve ser estabelecido, com fluxogramas claros para coleta de amostras, cálculo e ajuste de dose.
  3. Educação Contínua: Promover a educação contínua para prescritores e equipes de enfermagem sobre os princípios de PK/PD, a lógica por trás das estratégias de dosagem otimizadas e a importância do TDM.

O Futuro é Focado no Paciente

Estamos no limiar de uma nova era na terapia antimicrobiana. A convergência de tecnologias como o TDM em tempo real, a modelagem farmacocinética populacional via softwares Bayesianos, o uso de inteligência artificial para predição de dose e a crescente compreensão da farmacogenômica (ex: o impacto dos polimorfismos do CYP450 na metabolização de fármacos) nos aproxima da verdadeira terapia antimicrobiana de precisão (Ref. 3, 28, 29). O objetivo final é transcender as médias populacionais e administrar a dose certa, para o patógeno certo, no paciente certo, no momento certo. Este é o caminho não apenas para melhorar os desfechos individuais, mas para garantir que nossos antimicrobianos permaneçam eficazes para as gerações vindouras.

Ao compreender e aplicar os princípios da farmacocinética e farmacodinâmica, a assistência hospitalar deixa de ser reativa e passa a atuar de forma proativa na prevenção de erros e eventos adversos. Esse é o caminho para uma prática clínica mais segura, centrada no paciente e alinhada com as metas globais de qualidade e segurança.

Referências Bibliográficas Comentadas

  1. SILVA, F.; CARA, E.; PEREIRA, J. G. Optimizing Antimicrobial Drug Dosing in Critically Ill Patients. Journal of Clinical Medicine, [s. l.], v. 10, n. 14, p. 3099, jul. 2021. DOI: 10.3390/jcm10143099.
    • Resumo: Esta revisão aborda os desafios da dosagem de antimicrobianos em pacientes críticos, destacando as alterações farmacocinéticas significativas, como aumento do volume de distribuição e alteração do clearance. Os autores enfatizam a necessidade de otimizar a dosagem para atingir rapidamente concentrações bactericidas, melhorar os desfechos clínicos e reduzir a emergência de resistência. O artigo serve como uma excelente contextualização da problemática central abordada em nossa publicação.
  2. KOLLEF, M. H.; SHORR, A. F.; TABAK, Y. P.; GUPTA, V.; LIU, L. Z.; JOHANNES, R. S. Timing of antibiotic therapy in the ICU. Critical Care, [s. l.], v. 25, n. 1, p. 360, out. 2021. DOI: 10.1186/s13054-021-03787-z.
    • Resumo: Esta revisão foca na importância crítica do tempo para o início da antibioticoterapia adequada em pacientes na UTI, um dos determinantes mais importantes da sobrevivência em casos de sepse. O artigo reforça que atrasos na administração de um regime ativo contra o patógeno podem dobrar a mortalidade, sublinhando a urgência e a necessidade de acertar na terapia empírica inicial, o que depende de uma dosagem PK/PD adequada desde o primeiro momento.
  3. PAI, M. P.; COTTRELL, M. L.; BERTINO JR., J. S. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antiinfective Agents. In: MANDELL, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 9. ed. Philadelphia: Elsevier, 2020. cap. 19, p. 240-250.
    • Resumo: Este capítulo de livro-texto serviu como material base para a nossa publicação. Ele oferece uma revisão exaustiva e didática dos princípios fundamentais de farmacocinética (ADME) e farmacodinâmica (índices PK/PD) aplicados a agentes anti-infecciosos. Discute modelos in vitro e in vivo, estratégias de dosagem como infusão estendida e TDM, fornecendo a estrutura conceitual essencial para a compreensão do tema.
  4. FEDERICO, M. P. et al. Noções sobre parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos e sua utilização na prática médica. Revista da Sociedade Brasileira de Clínica Médica, São Paulo, v. 15, n. 3, p. 201-205, jul./set. 2017. Disponível em: https://docs.bvsalud.org/biblioref/2017/11/875537/sbcm_153_201-205.pdf.
    • Resumo: Este artigo de revisão publicado em um periódico brasileiro oferece uma visão concisa e prática dos principais conceitos de PK/PD para o clínico. Aborda a importância da ligação proteica, volume de distribuição e clearance, e explica a aplicação dos índices PK/PD (Cmax/CIM, AUC/CIM, T>CIM) para otimizar a terapia antimicrobiana, sendo uma referência relevante para o público-alvo no Brasil.
  5. CARRIÉ, C.; PETIT, L.; D’HOUDAIN, N.; SAUVAGE, N.; COTTENCEAU, V.; LAFITTE, M.; BREILH, D.; SZTARK, F. Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients. Journal of Translational Medicine, [s. l.], v. 22, n. 1, p. 11, jan. 2024. DOI: 10.1186/s12967-023-04803-x.
    • Resumo: Esta revisão recente descreve as principais alterações fisiopatológicas em pacientes críticos (sepse, ARC, hipoalbuminemia) e seu impacto na farmacocinética dos antimicrobianos. O artigo destaca a alta variabilidade PK e a necessidade de dosagem individualizada, defendendo o TDM como a abordagem recomendada para garantir a eficácia e evitar a toxicidade.
  6. LAUREANO, J. V. Farmacocinética, Farmacodinâmica e a prescrição e administração de antibióticos. CCIH Cursos, 2023. Disponível em: https://www.ccih.med.br/farmacinetica-farmacodiamica-e-a-prescricao-e-administracao-de-antibioticos/.
    • Resumo: Este material do próprio site CCIH.med.br, apresentado em formato de vídeo-aula, demonstra a relevância do tema PK/PD para o público-alvo. O conteúdo reforça a importância da integração desses conceitos para melhorar a eficácia do tratamento, retardar o desenvolvimento de resistência e otimizar a prescrição em populações especiais, validando a abordagem do nosso artigo.
  7. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Diretrizes Nacionais para Elaboração de um Programa de Gerenciamento do Uso de Antimicrobianos em Serviços de Saúde. Brasília, DF: ANVISA, 2023. Disponível em:(https://www.ccih.med.br/wp-content/uploads/2023/06/DiretrizGerenciamentoAntimicrobianosANVISA2023FINAL.pdf ).
    • Resumo: Esta diretriz oficial da ANVISA estabelece as bases para os Programas de Gerenciamento de Antimicrobianos (PGA) no Brasil. O documento recomenda explicitamente intervenções guiadas pela farmácia que se baseiam em princípios de PK/PD, como o ajuste de dose em disfunção orgânica, a otimização da dose com infusão prolongada de beta-lactâmicos e a adequação da posologia conforme características do paciente e do fármaco.
  8. GU, J.; ZHANG, J.; ZHAI, Y.; DAI, Y.; LI, H. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Adequacy of Novel β-Lactam/β-Lactamase Inhibitors against Gram-Negative Bacterial in Critically Ill Patients. Antibiotics, [s. l.], v. 10, n. 8, p. 998, ago. 2021. DOI: 10.3390/antibiotics10080998.
    • Resumo: Este estudo utiliza simulações de Monte Carlo para avaliar se os regimes de dosagem padrão de novos inibidores de beta-lactamase são adequados para pacientes críticos. Os autores destacam que as alterações fisiológicas nesses pacientes podem levar a subexposição ou superexposição, tornando imperativa a otimização do regime com base nos princípios de PK/PD para combater infecções por bactérias multirresistentes.
  9. INSTITUTO CCIH+. Bases para uma farmacoterapia eficaz. CCIH Cursos, [s.d.]. Disponível em: https://www.ccih.med.br/bases-para-uma-farmacoterapia-eficaz/.
    • Resumo: Outro artigo do site CCIH.med.br que discute a importância do Monitoramento Terapêutico de Fármacos (TDM) para medicamentos com margens terapêuticas estreitas ou variabilidade interindividual significativa em sua PK/PD. Isso reforça a relevância do tópico de TDM para o público do site.
  10. DRUSANO, G. L. Antimicrobial pharmacodynamics: critical interactions of ‘bug and drug’. Nature Reviews Microbiology, [s. l.], v. 2, n. 4, p. 289-300, abr. 2004. DOI: 10.1038/nrmicro862.
    • Resumo: Um artigo clássico que descreve as interações críticas entre o antimicrobiano e o patógeno. Drusano detalha os índices PK/PD e como eles podem ser usados para projetar regimes de dosagem que maximizem a morte bacteriana e minimizem a seleção de resistência. É uma referência clássica e fundamental na área.
  11. HAMMOND, N. E. et al. Prolonged vs Intermittent Infusions of β-Lactam Antibiotics in Adults With Sepsis or Septic Shock: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA, [s. l.], v. 332, n. 8, p. 638-648, ago. 2024. DOI: 10.1001/jama.2024.9803.
    • Resumo: Esta é uma das meta-análises mais recentes e robustas sobre o tema. Os autores concluíram que, em adultos na UTI com sepse ou choque séptico, o uso de infusões prolongadas de antibióticos beta-lactâmicos foi associado a uma redução no risco de mortalidade em 90 dias e a um aumento na cura clínica em comparação com infusões intermitentes, fornecendo evidência de alta certeza para esta prática.
  12. RHODES, N. J. et al. Prolonged infusion piperacillin-tazobactam decreases mortality and improves outcomes in severely ill patients: results of a systematic review and meta-analysis. Critical Care Medicine, [s. l.], v. 46, n. 2, p. 236-243, fev. 2018. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002841.
    • Resumo: Focando especificamente em piperacilina-tazobactam, esta meta-análise também encontrou que a infusão prolongada foi associada à redução da mortalidade e à melhora das taxas de cura clínica em coortes diversas de pacientes gravemente enfermos. Este estudo fornece evidências específicas para um dos beta-lactâmicos mais utilizados em hospitais.
  13. HARRIS, P. N. A. et al. Effect of Piperacillin-Tazobactam vs Meropenem on 30-Day Mortality for Patients With E coli or Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infection and Ceftriaxone Resistance: A Randomized Clinical Trial. JAMA, [s. l.], v. 320, n. 10, p. 984-994, set. 2018. DOI: 10.1001/jama.2018.12163.
    • Resumo: Conhecido como MERINO Trial, este ensaio clínico randomizado comparou piperacilina-tazobactam com meropenem para infecções da corrente sanguínea por enterobactérias resistentes a cefalosporinas de 3ª geração. O estudo concluiu que a piperacilina-tazobactam foi inferior, resultando em maior mortalidade. É uma referência crucial que adiciona nuance à discussão, mostrando que a otimização da infusão não compensa a escolha de um agente potencialmente menos eficaz para certos mecanismos de resistência.
  14. CARRIÉ, C. et al. Association between augmented renal clearance, antibiotic exposure and clinical outcome in critically ill septic patients receiving high doses of beta-lactams administered by continuous infusion: a prospective observational study. Critical Care, [s. l.], v. 22, n. 1, p. 135, mai. 2018. DOI: 10.1186/s13054-018-2056-8.
    • Resumo: Este estudo prospectivo demonstra a alta prevalência de depuração renal aumentada (ARC) em pacientes sépticos e sua forte associação com a subexposição a beta-lactâmicos, mesmo quando administrados em altas doses e por infusão contínua. O estudo reforça a imprevisibilidade da PK em pacientes críticos e a necessidade de TDM para garantir a adequação terapêutica.
  15. ABDUL-AZIZ, M. H. et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: A Position Paper. Intensive Care Medicine, [s. l.], v. 46, n. 6, p. 1127-1153, jun. 2020. DOI: 10.1007/s00134-020-06050-1.
    • Resumo: Este “Position Paper” de especialistas internacionais fornece recomendações baseadas em evidências para o TDM de antimicrobianos em pacientes críticos. Os autores defendem fortemente o TDM para beta-lactâmicos e outros antibióticos para otimizar a exposição, melhorar os resultados e minimizar a toxicidade e a resistência, servindo como um guia prático para a implementação.
  16. WICHA, S. G.; GÓMEZ-JUNG, A.; KÖBERER, A.; MEYER, B.; FUCHS, T.; KLOFT, C. Update on Therapeutic Drug Monitoring of Beta-Lactam Antibiotics in Critically Ill Patients—A Narrative Review. Antibiotics, [s. l.], v. 12, n. 3, p. 553, mar. 2023. DOI: 10.3390/antibiotics12030553.
    • Resumo: Esta revisão narrativa discute vários aspectos do uso de beta-lactâmicos em cuidados intensivos, incluindo PK/PD, modos de aplicação e evidências atuais para TDM. Um dos pontos importantes destacados são as barreiras para o uso generalizado do TDM, como os longos tempos de resposta dos ensaios, um desafio prático crucial para a implementação clínica.
  17. RYBAK, M. J. et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. American Journal of Health-System Pharmacy, [s. l.], v. 77, n. 11, p. 835-864, mai. 2020. DOI: 10.1093/ajhp/zxaa036.
    • Resumo: Esta é a diretriz de consenso de 2020 que mudou o paradigma do monitoramento da vancomicina. O documento recomenda a transição do monitoramento baseado em concentrações de vale para uma abordagem baseada na Área Sob a Curva (ASC), com um alvo de ASC/CIM de 400-600, para melhorar a eficácia e, principalmente, reduzir o risco de nefrotoxicidade.
  18. RYBAK, M. et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. American Journal of Health-System Pharmacy, [s. l.], v. 66, n. 1, p. 82-98, jan. 2009. DOI: 10.2146/ajhp080434.
    • Resumo: A diretriz de consenso de 2009, agora superada, que estabeleceu a prática de monitoramento por vales de 15-20 mg/L. Citá-la é importante para contextualizar a evolução do conhecimento e a magnitude da mudança promovida pelas diretrizes de 2020.
  19. PRECISEPK. Vancomycin Dosing Guidelines 2020 Update: Key Elements. PrecisePK Blog, 2020. Disponível em: https://www.precisepk.com/blogs/vancomycin-dosing-guidelines-2020-update-key-elements.
    • Resumo: Este artigo de blog de uma plataforma de dosagem Bayesiana resume de forma clara e visual os pontos-chave da atualização das diretrizes de vancomicina de 2020. Explica por que a dosagem baseada em vale não é mais recomendada e como o monitoramento por ASC/CIM reduz a nefrotoxicidade, destacando o papel essencial do software Bayesiano para facilitar essa implementação.
  20. STEWART, J. J. et al. A Canadian perspective on the revised 2020 ASHP–IDSA–PIDS–SIDP guidelines for vancomycin AUC-based therapeutic drug monitoring for serious MRSA infections. Journal of the Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada, [s. l.], v. 6, n. 1, p. e20200028, mar. 2021. DOI: 10.3138/jammi-2020-0028.
    • Resumo: Este comentário oferece uma perspectiva crítica sobre a adoção das novas diretrizes de vancomicina, argumentando que a evidência para a superioridade do TDM por ASC é de baixa qualidade e que existem sérias barreiras para sua implementação no Canadá. Os autores sugerem que o monitoramento por vale com alvos mais baixos continua sendo uma prática baseada em evidências. É importante para apresentar uma visão equilibrada do tema.
  21. STEWART, J. J. et al. A Canadian perspective on the revised 2020 ASHP–IDSA–PIDS–SIDP guidelines for vancomycin AUC-based therapeutic drug monitoring for serious MRSA infections. PMC, 2021. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9612435/.
    • Resumo: Versão do artigo anterior disponível no PubMed Central (PMC), garantindo acesso aberto ao conteúdo para os leitores.
  22. BASSETTI, M.; WELTE, T.; WUNDERINK, R. G. Treatment of Gram-negative pneumonia in the critical care setting: is the beta-lactam antibiotic backbone broken beyond repair? Critical Care, [s. l.], v. 20, n. 1, p. 19, jan. 2016. DOI: 10.1186/s13054-016-1197-5.
    • Resumo: Esta revisão explora os desafios no tratamento de pneumonia por Gram-negativos na UTI, destacando a pressão da resistência sobre os beta-lactâmicos. Os autores discutem a importância de otimizar a exposição PK/PD desses fármacos, incluindo o uso de doses de ataque e infusões prolongadas, para fortalecer a eficácia da terapia em face da resistência crescente.
  23. DE WINTER, S. et al. Barriers and facilitators for implementation of therapeutic drug monitoring of beta-lactams and ciprofloxacin in critically ill patients: a multicenter qualitative study. Critical Care, [s. l.], v. 26, n. 1, p. 209, jul. 2022. DOI: 10.1186/s13054-022-04082-w.
    • Resumo: Este estudo qualitativo identificou as barreiras e facilitadores percebidos para a implementação do TDM de beta-lactâmicos e ciprofloxacina em UTIs holandesas. As principais barreiras foram a falta de evidências conclusivas, de suporte organizacional e de disponibilidade de ensaios. O estudo fornece insights valiosos sobre os desafios práticos da implementação.
  24. HAGEL, S. et al. The Effect of Therapeutic Drug Monitoring-Guided Dosing of Beta-Lactam Antibiotics and/or Vancomycin on Clinical and Microbiological Outcomes in Critically Ill and/or Immunocompromised Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clinical Infectious Diseases, [s. l.], v. 75, n. 10, p. 1848-1859, nov. 2022. DOI: 10.1093/cid/ciac445.
    • Resumo: Esta meta-análise avaliou o impacto do TDM de beta-lactâmicos nos desfechos clínicos. Os resultados sugerem que a dosagem guiada por TDM foi associada a uma melhora na cura clínica e microbiológica, fornecendo evidências de que a otimização da exposição através do TDM se traduz em melhores resultados para os pacientes.
  25. SINNOLLARE, B. A. et al. Identifying barriers to compliance with vancomycin dosing and therapeutic drug monitoring guidelines (TDM) and possible ways to enhance compliance based on the healthcare providers’ (HCPs) perspective. PLoS ONE, [s. l.], v. 18, n. 5, p. e0285717, mai. 2023. DOI: 10.1371/journal.pone.0285717.
    • Resumo: Este estudo explorou as barreiras percebidas para a adesão às diretrizes de dosagem e TDM de vancomicina. Fatores como falta de conhecimento, pressão de trabalho e comunicação ineficaz foram identificados. O estudo destaca a necessidade de treinamento, ferramentas de suporte à decisão e o papel ativo do farmacêutico clínico para otimizar a prática.
  26. HMP GLOBAL. Challenges to Achieving Optimal Therapeutic Drug Monitoring in the LTC Setting. Annals of Long-Term Care, 2010. Disponível em: https://www.hmpgloballearningnetwork.com/site/altc/content/challenges-achieving-optimal-therapeutic-drug-monitoring-ltc-setting.
    • Resumo: Embora focado no cenário de cuidados de longa duração, este artigo descreve barreiras universais ao TDM, como a dificuldade de realizar o monitoramento e interpretar os resultados. A falta de TDM ideal está associada a eventos adversos a medicamentos e falha terapêutica, consequências que são igualmente, se não mais, relevantes no ambiente hospitalar agudo.
  27. MDPI. Challenges for Therapeutic Drug Monitoring of Antimicrobials. Antibiotics, [s.d.]. Disponível em: https://www.mdpi.com/journal/antibiotics/special_issues/8MFC46M8VP.
    • Resumo: A chamada para este “Special Issue” da revista Antibiotics destaca que o TDM pode otimizar a eficácia dos fármacos, reduzindo o aparecimento de resistência. Enfatiza a importância do TDM em condições patológicas que alteram a PK/PD e a necessidade de abordagens de vida real, mesmo em hospitais com poucos recursos, alinhando-se com o propósito prático do nosso artigo.
  28. RAWSON, T. M. et al. Optimizing antimicrobial use: challenges, advances and opportunities. Nature Reviews Microbiology, [s. l.], v. 19, n. 12, p. 797-810, dez. 2021. DOI: 10.1038/s41579-021-00578-9.
    • Resumo: Esta revisão abrangente discute os desafios atuais e as soluções inovadoras para a otimização do uso de antimicrobianos. Os autores destacam a variabilidade PK como um grande desafio e apontam para soluções futuras, como biossensores para TDM em tempo real e sistemas de controle em malha fechada controlados por computador, oferecendo uma visão do futuro da dosagem de precisão.
  29. RAWSON, T. M. et al. Optimizing antimicrobial use: challenges, advances and opportunities. ResearchGate, jun. 2021. Disponível em: https://www.researchgate.net/publication/352666740_Optimizing_antimicrobial_use_challenges_advances_and_opportunities.
    • Resumo: Versão do artigo anterior disponível no ResearchGate, garantindo acesso aberto ao conteúdo para os leitores.
  30. VENUGOPALAN, V. The Practice of Prolonging Meropenem Infusion: A Narrative Review of Literatures Over the Last Decade. Jurnal Sains dan Medis, [s. l.], v. 5, n. 2, p. 110-116, jul. 2023. Disponível em: https://journal.umpr.ac.id/index.php/jsm/article/download/7162/4137/26908.
    • Resumo: Esta revisão narrativa foca na prática de prolongar a infusão de meropenem, uma estratégia apoiada pela farmacodinâmica dos beta-lactâmicos. O artigo destaca que esta abordagem é um pilar da otimização do uso de antibióticos dentro das políticas de Antimicrobial Stewardship, reforçando a ligação entre PK/PD e a luta contra a resistência.

 

Autor:

Antonio Tadeu Fernandes:

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