13. Formulações Lipídicas dos Poliênicos

A droga de origem das formulações lipídicas é a anfotericina B, que na sua formulação clássica apresenta um estreito índice terapêutico. As formulações lipídicas de anfotericina B apresentam toxicidade bem menor (tabela 6).

Quando nos referimos genericamente ao grupo das formulações lipídicas de anfotericina B deveríamos empregar o termo "formulação lipídica de anfotericina B" ou LFAB e não apresentação liposomal. O uso do termo liposomal pode trazer confusão, pois apenas um dos produtos é um verdadeiro liposoma. Este composto tem o nome genérico de anfotericina B liposomal e o nome comercial é Ambisome. Os outros dois produtos, anfotericina B complexo lipídico (ABLC; nome comercial é Abelcet) e anfotericina B dispersão coloidal (ABCD; nome comercial é Amphotec, Amphocil), não são liposomas verdadeiros. O ABCD é associado com uma maior toxicidade à administração e não oferece vantagens quando comparado com os outros dois produtos. [32] Todos os três, porém, geralmente são menos nefrotóxicos que a anfotericina B. Todas as formulações lipídicas da anfotericina B ainda causam aumento dos níveis séricos de creatinina e distúrbios nos eletrólitos, podendo raramente nos casos mais graves, devido a hipocalemia ou hipomagnisemia, desestabilizar o sistema de condução cardíaco, provocando fibrilação ventricular e óbito durante a infusão. Por isso, é crítico monitorar os eletrólitos nos pacientes que recebem qualquer forma desta droga.

Um recente estudo randomizado, publicado no The New England Journal of Medicine, demonstrou eficácia comparável e a mesma taxa de sobrevivência entre pacientes neutropênicos que receberam anfotericina liposomal e anfotericina convencional na terapêutica antifúngica empírica. [33] Porém, os pacientes que receberam a droga liposomica tiveram significativamente menos reações relacionadas à infusão, como febre (17% vs 44%) e calafrios (18% vs 54%). A nefrotoxicidade também foi significativamente menor (19% vs 34%). Em um outro estudo, a anfotericina convencional demonstrou-se menos efetiva que a anfotericina liposomal no tratamento de aspergilose disseminada em pacientes imunossuprimidos. [34] Pacientes que receberam a formulação liposomal tiveram uma melhor resposta (50% vs 20%, nas infecções confirmadas; 52% vs 29%, nas suspeitas de infecção) e uma menor letalidade (22% vs 38%). O complexo lipídico de anfotericina B foi estudado em pacientes intolerantes à anfotericina convencional. Uma resposta completa ou parcial foi demonstrada em 42% de pacientes com aspergilose, 67% de pacientes com candidíase disseminada, 71% de pacientes com zigomicose e 82% de pacientes com fusariose. Apesar destes dados não serem comparativos, eles sugerem que as formulações lipídicas de anfotericina B podem ser efetivas contra várias micoses.

Comparado-se com a droga convencional, as formulações lipídicas podem ser administradas em dose mais alta para a eficácia terapêutica. [36,37] A droga convencional normalmente é empregada até 1 mg/kg/dia, já as doses dos LFABs podem variar de 3 a 6 mg/kg/dia. A atividade antifúngica melhora com doses crescentes do agente. [38] Mas, o LFABs oferecem um índice terapêutico muito mais amplo que a anfotericina B e sua toxocidade é menos provável até mesmo com as doses mais altas administradas por períodos de tempo mais longos. Estes agentes são indicados para tratar infecções fúngicas invasivas em pacientes que são refratários ou intolerantes à formulação convencional. A anfotericina B liposomal (Ambisome) apresenta também uma indicação específica para uso como terapia empírica para possíveis infecções fúngicas em pacientes neutropênicos.

Os LFABs são drogas de alto custo. Enquanto a dose de um dia de tratamento com a anfotericina convencional sai nos EUA por cerca de $20, uma formulação lipídica pode chegar a $1000 por dia. O diferencial de custo exige para o clínico um rigoroso balanço entre os benefícios do maior índice terapêutico contra o aumento do custo. Poderíamos prever quando um paciente recebendo anfotericina convencional vai desenvolver nefro toxicidade? O risco pode ser quantificado?

Quando tomar a decisão entre droga convencional e as formulações lipídicas de anfotericina? Geralmente as LFABs são indicadas para os pacientes refratários ou intolerantes à droga convencional, mas pode haver uma predição da nefrotoxicidade em alguns pacientes. Por exemplo, eu acredito que um paciente diabético com proteinuria e uma creatinina sérica pré existente de 2.5 mg/dL deve receber já inicialmente um formulação lipidica. Este conceito é apoiado por um estudo de 239 pacientes imunossuprimidos, com creatinina superior a 2,5 mg/dL, que receberam anfotericina B convencional e pioraram sua função renal, evoluindo para insuficiência renal e diálise, o que aumentou sua mortalidade.[39] Outra situação é a associação de drogas nefrotóxicas em um único paciente, como os aminoglicosídeos a ciclosporina, que apresentam sinergismo nesta ação tóxica. Nestes casos, Gubbins e col. recomendam em recente publicação, que seja introduzido uma formulação lipídica da anfotericina. [Gubbins PO et al: Antifungal agents. In: Piscitelli SC, Rodvold KA(ed): Drug Interations in the Infectious Diseases. Totowa, Humana Press, Pag 185-217, 2001].